老年人群阿司匹林心血管疾病一級預(yù)防作用的最新研究進(jìn)展

1、老年人群阿司匹林心血管疾病一級預(yù)防作用的最新研究進(jìn)展阿司匹林對老年人群心血管病一級預(yù)防的的目的是減少和避免急性 血管事件的發(fā)生。其機(jī)制是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的瞬間,血小板聚集形 成紅色血栓，而阿司匹林能夠阻止血小板黏結(jié)、預(yù)防血栓的形成阻1。年 齡是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心血管病(ASCVD )個(gè)非常重要的危險(xiǎn)因素,隨 著年齡的增大，各種心血管危險(xiǎn)因素對血管內(nèi)皮的受損逐漸加重，冠狀動(dòng) 脈斑塊形成也會(huì)越來越多的，斑塊破裂的機(jī)會(huì)也會(huì)增多2。理應(yīng)阿司匹林 對老年人群的心血管病一級預(yù)防效果要好于中年或年輕人群。但是，有關(guān) 老年人群使用阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的證據(jù)較少，早期阿司匹林一級預(yù)防 試驗(yàn)入選的參試者多為年

2、齡70歲的非老年患者3。近年陸續(xù)開展了老年 人群使用阿司匹林一級心血管病預(yù)防的臨床試驗(yàn),試驗(yàn)證據(jù)顯示老年患者 使用阿司匹林一級預(yù)防獲益小于出血的風(fēng)險(xiǎn)。本文對最新發(fā)表的有關(guān)老 年阿司匹林一級預(yù)防的臨床證據(jù)進(jìn)行回顧和解讀，對解答老年人群是否使 用阿司匹林進(jìn)行心血管病一級預(yù)防可能有一定的幫助。1 最新的臨床證據(jù)JPPP研究入選14 464例年齡60-80歲具有高血壓、血脂紊舌閑 糖尿病老年患者隨機(jī)分為接受非盲法的阿司匹林治療組或非阿司匹林治 療組。主要終點(diǎn)為復(fù)合終點(diǎn)(心血管死亡、非致命卒中和非致命心肌梗死)； 次要終點(diǎn)包括各終點(diǎn)事件，預(yù)計(jì)隨訪6.5年。心血管事件由多學(xué)科專家組 進(jìn)行盲法評估。結(jié)果顯示

3、,阿司匹林對致命和非致命卒中發(fā)生率沒有顯著 影響（HR二0.927 , P二0.509 ）,阿司匹林沒有顯著降低缺血性卒中和 暫時(shí)性腦缺血（TIA ）發(fā)生率（HR=0.783 , P=0.061 ）。與不服用阿司匹 林相比，阿司匹林一級預(yù)防策略顯著增加了顱外出血（需要輸血）或住院 治療的發(fā)生率達(dá)46% （ HR二1.46 z P二0.078 ）。該硏究提示,老年高危患 者使用阿司匹林一級預(yù)防無顯著獲益，但增加了出血風(fēng)險(xiǎn)。ASPREE試驗(yàn)5入選了包括19 114例來自澳大利亞和美國年齡巴70 歲的老年患者，隨機(jī)分配接受100 mg/d的阿司匹林（n=9 525 ）或安慰 劑（n=9 589 ）。

4、中位隨訪4.7年發(fā)現(xiàn),阿司匹林沒有顯著降低心血管病 發(fā)生率（HR二0.95 ）。但阿司匹林使大出血發(fā)生率増加了 38%（ HR二1.38 ）。 該硏究提示，與安慰劑相比，低劑量阿司匹林作為老年人一級預(yù)防策略獲 益小于大出血風(fēng)險(xiǎn)。阿司匹林組死亡率顯著高于安慰劑組，主要由阿司匹 林組較高的癌癥相關(guān)死亡率,以及大出血相關(guān)死亡率僅起很小的作用來解 釋。Sugawara等7對J PPP事后亞組進(jìn)行分析，探討年齡75老年人每 天使用低劑量阿司匹林是否可以降低心血管病危險(xiǎn)。結(jié)果顯示，年齡75 老年人每天使用低劑量阿司匹林不能降低主要終點(diǎn)事件（包括心臟死亡、 非致命卒中和非致命心肌梗死）危險(xiǎn)（HR=0.95

5、）和次要終點(diǎn)（HR二0.85 ）。 低劑量阿司匹林可降低血高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C ） v40 mg/ml老 年患者主要終點(diǎn)事件（HR=0.44 ）。亞組分析顯示，體質(zhì)指數(shù)（BMI）高、 糖尿病和吸煙可影響阿司匹林一級預(yù)防效果。與對照組相比，阿司匹林可 使出血的危險(xiǎn)增加96% （ HR二1.96 ）,使胃腸道出血危險(xiǎn)增加3.5倍（HR二3.50 ）、腦出血增加2倍（HR二2.01 ）。該研究提示低劑量阿司匹 林不能降低老年患者主要和次要終點(diǎn)發(fā)生，但可降低高危老年患者心血管 事件危險(xiǎn)，顯著増加出血風(fēng)險(xiǎn)。2.對最新的臨床證據(jù)解讀2.1老年患者出血風(fēng)險(xiǎn)Oxfo rd血管研究8基于牛津血管硏究的

6、數(shù)據(jù)庫，納入3 166例在第 1次缺血性卒中、TIA或心肌梗死后使用抗血小板治療的患者，其中50% 的患者年齡5歲。這些患者的主要用藥為阿司匹林，并且沒有接受常規(guī) 的質(zhì)子泵抑制劑（PPI）處方。研究結(jié)果顯示，患者的年均出血風(fēng)險(xiǎn)為 3.36% ,大出血風(fēng)險(xiǎn)為1.46% ;非大出血的風(fēng)險(xiǎn)與年齡無關(guān)，但70歲高 齡患者發(fā)生主要出血事件的風(fēng)險(xiǎn)急劇上升，年齡85歲的患者年度風(fēng)險(xiǎn)高 達(dá)4.1%;與年齡75歲者相比，75歲患者發(fā)生主要出血事件的風(fēng)險(xiǎn)比 （HR）為3.10 ,死亡的HR為5.53 ;與年齡75歲者相比，75歲患者 發(fā)生重大上消化道出血事件的HR為4.13，該年齡組的致殘或致命性消化 道出血風(fēng)險(xiǎn)

7、尤為明顯（HR二10.26 ）；隨訪期間共有489例非致死性和208 例致命性缺血性血管性事件,主要出血與缺血事件的比例隨舂年齡的增長 急劇增加：年齡75歲的患者中為0.20,75-84歲者為0.32 , 85歲者 為0.46o該研究提示，對于85歲的患者，預(yù)計(jì)可歸因于抗血小板治療的 主要出血風(fēng)險(xiǎn)與預(yù)計(jì)預(yù)防的缺血事件風(fēng)險(xiǎn)相似。在75歲的年齡組中，主 要上消化道出血大多是致殘或致命的，并且比復(fù)發(fā)性缺血性卒中更有可能 致殘和致命。2.2老年患者動(dòng)脈硬化斑塊趨于高血壓、高血脂、糖尿病、缺乏運(yùn)動(dòng)和吸煙等危險(xiǎn)因素，致使冠狀動(dòng) 脈內(nèi)皮受損，引起動(dòng)脈粥樣硬化病變、斑塊形成冠狀動(dòng)脈管腔的狹窄。 如果血管狹窄程

8、度二50%或者出現(xiàn)臨床癥狀，即可診斷為ASCVD。動(dòng)脈粥 樣硬化斑塊破裂的_瞬間，血小板聚集形成紅色血栓阻塞血流導(dǎo)致急性血 管事件發(fā)生，如急性冠狀動(dòng)脈綜合征（心肌梗死和不穩(wěn)定性心絞痛）、腦 梗死、TIA和急性下肢缺血，甚至導(dǎo)致死亡。一級預(yù)防是防止ASCVD （冠 心病、腦血管病和下肢動(dòng)脈疾?。┑陌l(fā)生、發(fā)展及其隨后發(fā)生的血管事件。 老年患者長期接受心血管危險(xiǎn)因素的管理,如：戒煙、嚴(yán)格控制血壓、調(diào) 脂和運(yùn)動(dòng)。加之年齡相關(guān)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊鈣化，斑塊發(fā)生破裂的機(jī) 會(huì)減少,阿司匹林抑制血小板聚集防止血栓形成機(jī)會(huì)減少。但是由于老年 患者胃粘膜易損，阿司匹林造成出血的危險(xiǎn)增加，最終出現(xiàn)阿司匹林獲益 被出

9、血風(fēng)險(xiǎn)抵消或超過。2.3他汀類藥治療阿司匹林對心血管病預(yù)防機(jī)制為動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂一瞬間阿司匹林抑制血小板聚集、預(yù)防紅色血栓形成，防止急性血管事件和血管性死 亡的發(fā)生。只要存在斑塊破裂（包括斑塊侵蝕）和形成血栓的風(fēng)險(xiǎn),阿司 匹林就有急性血管事件的預(yù)防作用。但是任何一種治療藥物能使斑塊穩(wěn)定 和斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)下降，就可以影響阿司匹林一級預(yù)防的效果。PREDICT硏究9結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物可使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定，使 斑塊破裂瞬間的發(fā)生減少，從而減少阿司匹林一級預(yù)防作用。既往他汀類臨床試驗(yàn)證據(jù)提示，他汀類藥物使低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C冰平每降低1 mmol/L ,主要心血管事件風(fēng)險(xiǎn)降低25%

10、（他汀vs 安慰劑：HR二0.75 ） 10。ASPREE試驗(yàn)中，服用他汀的參與者比例分別 為34%11O由于他汀類藥物使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脂池變小、纖維帽變 厚、斑塊內(nèi)炎癥被抑制，他汀類藥物使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊從不穩(wěn)定變成穩(wěn) 定，使斑塊破裂的一瞬間的發(fā)生減少。所以說，是他汀類藥物使阿司匹林 級預(yù)防的作用減弱或消失。因此再一次強(qiáng)調(diào)，老年人群在心血管病一級 預(yù)防方面,他汀類藥物的重要性要大于阿司匹林。2.4阿司匹林劑量阿司匹林抑制血栓素合成與其臨床效果并不匹配，其原因或部分原 因,可能是由于這些試驗(yàn)和臨床實(shí)踐中皆采用了通用劑量的阿司匹林，特 別是高體重者也使用了低劑量阿司匹林。肥胖和高BMI會(huì)降低小

11、劑量阿司 匹林對壞氧化酶-1（COX-1）的抑制作用，這可能是由于血小板活性増加或 血小板更新加快所致，但是非常的瘦體質(zhì)也會(huì)降低阿司匹林的全身生物學(xué) 利用度。在胃腸道壁、血漿、紅細(xì)胞和肝臟中，阿司匹林會(huì)被各種酶迅速 去乙酰化,因此固定劑量阿司匹林進(jìn)入體循環(huán)的比例依賴于這些組織的重 量，這與瘦體質(zhì)有關(guān)。鑒于阿司匹林能夠乙?；瘞追N蛋白,比如白蛋白、 血紅蛋白和纖維蛋白，因此這些蛋白的數(shù)量也會(huì)影響阿司匹林的生物利用 度。大約50%口服阿司匹林會(huì)到達(dá)門靜脈循環(huán)產(chǎn)生抑制血小板的作用，全 身生物利用度降低會(huì)限制巨核細(xì)胞和新生血小板(每天更新10-15% )中 阿司匹林對COX-1的抑制作用。因此每天一次低

12、劑量阿司匹林的全身生 物利用度下降,特別是瘦體質(zhì)患者，將會(huì)降低阿司匹林的臨床療效,特別 是忘記服藥。肥胖會(huì)提高血小板更新的速度,因此總體重將會(huì)影響阿司匹 林的療效。高劑量阿司匹林能夠克服這個(gè)問題,不過對瘦體質(zhì)患者這個(gè)劑量算超 量了，因?yàn)楦呷戆⑺酒チ炙綍?huì)降低內(nèi)皮合成前列環(huán)素,或可能因?yàn)樗?楊酸水平增加所致。如果低劑量阿司匹林的療效降低,高劑量阿司匹林的 療效增加，這種阿司匹林的體重-劑量交互能夠解釋：為什么低劑量阿司匹 林僅能預(yù)防女性的卒中，高劑量阿司匹林僅能預(yù)防男性的卒中，盡管二者 的BMI類似。所有阿司匹林預(yù)防血管事件的隨機(jī)試驗(yàn)都是驗(yàn)乞了通用劑量 阿司匹林(one-dose-fits-a

13、ll )的療效,只不過每個(gè)試驗(yàn)中阿司匹林劑量 有差異。2.5阿司匹林抵抗阿司匹林一級預(yù)防作用的減弱可能與阿司匹林抵抗相關(guān)。Yassin等12檢索100項(xiàng)與阿司匹林抵抗相關(guān)的硏究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)阿司匹林抵抗主要 的發(fā)生機(jī)制包括:患者對阿司匹林依從性差、冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后MRP-4 誘導(dǎo)的阿司匹林消耗、與PPI相互作用，COX-1多態(tài)性、血小板COX-1 調(diào)節(jié)相關(guān)血小板逆高反應(yīng)性、對血栓和纖維蛋白元反應(yīng)COX-1生成血小 板能力增加。Wang等罔入選了 97例急性缺血性腦卒中患者采用PCR 焦磷酸測序測序技術(shù)對807CT位點(diǎn)的GPIa基因多態(tài)性和-765GC位 點(diǎn)的COX-2基因多態(tài)性進(jìn)行了基因分型。硏究

14、表明，在中國漢族女性中, 807CT位點(diǎn)上的GPIa基因多態(tài)性與阿司匹林抵抗相關(guān)，等位基因T的 表達(dá)增加了阿司匹林抵抗的發(fā)生o -765GC位點(diǎn)上COX-2基因多態(tài)性與 阿司匹林抵抗的相關(guān)性不顯著。3.新證據(jù)對現(xiàn)實(shí)臨床的影響3.1如何選擇從阿司匹林一級預(yù)防中獲益的高危人群阿司匹林一級預(yù)防獲益來源于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂瞬間,阿司匹林 對血小板聚集的抑制作用。什么樣的人存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，斑 塊可能破裂?心肌梗死、腦?；颊咴诎l(fā)病前都有相應(yīng)的臨床癥狀，很多 ASCVD患者的首發(fā)表現(xiàn)就是心肌梗死、腦梗。很多存在多種危險(xiǎn)因素的 患者看似很健康，但是他們的心腦血管已經(jīng)發(fā)生了明顯的動(dòng)脈粥樣硬化病 變

15、,也許他們的動(dòng)脈狹窄已經(jīng)超過了 50%或70%、甚至幾近完全閉塞， 只是目前尚未出現(xiàn)明顯的臨床癥狀而已。除非對患者都進(jìn)行影像學(xué)檢查， 否則這些已經(jīng)發(fā)生ASCVD的患者很有可能會(huì)被你視為一級預(yù)防的對象。這樣的患者如果按最新阿司匹林一級預(yù)防證據(jù)不給予阿司匹林，這將置患 者于心肌梗死、腦梗死的高度風(fēng)險(xiǎn)之中。此外,即便對患者接受了影像學(xué)檢查,冠狀動(dòng)脈造影顯示冠狀動(dòng)脈狹 窄為51%、即可以診斷為冠心病，接受阿司匹林治療為二級預(yù)防，證據(jù)是 肯定的。但冠狀動(dòng)脈造影顯示，冠狀動(dòng)脈狹窄為49% ,這樣的患者不能診 斷為冠心病，接受阿司匹林治療為阿司匹林一級預(yù)防，目前證據(jù)不支持。 冠狀動(dòng)脈狹窄為49%和51 %有

16、本質(zhì)性區(qū)別嗎？既往研究顯示，在發(fā)生動(dòng) 脈粥樣硬化斑塊破裂的患者中有50%患者冠狀動(dòng)脈狹窄50%。此外，非 阻塞性冠狀動(dòng)脈相關(guān)心肌梗死是在沒有明顯狹窄的動(dòng)脈粥樣斑塊破裂或 侵蝕所導(dǎo)致。對于這些患者，如果不及時(shí)予以抗血小板藥物治療，如何降 低其心肌梗死和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)？3.2既往使用阿司匹林一級預(yù)防患者是否停用阿司匹林Sundstr?m等14調(diào)查了長期使用低劑量阿司匹林停藥或間斷是否 會(huì)増加心血管事件的危險(xiǎn)。該硏究入選2005年2009年年齡40歲接受 小劑量阿司匹林進(jìn)行一級預(yù)防的601 527例參試者。平均隨訪3年發(fā)現(xiàn), 停藥阿司匹林可使心血管事件發(fā)生危險(xiǎn)增加37% ( HR二1.37 )。停阿司

17、 匹林者每年每74例患者發(fā)生一例心血管事件，在停阿司匹林很短的時(shí)間 內(nèi)發(fā)生心血管事件。該硏究結(jié)果提示,長期使用阿司匹林患者，在無大手 術(shù)或出血的情況下停用阿司匹林可使心血管事件的危險(xiǎn)增加。該硏究提 示，雖有阿司匹林最新的一級預(yù)防證據(jù),目前正在使用阿司匹林進(jìn)行一級 預(yù)防的患者在沒有明確的出血風(fēng)險(xiǎn)和大的手術(shù)情況下不要貿(mào)然停用阿司 匹林。3.3調(diào)節(jié)阿司匹林劑量減少出血最新的阿司匹林一級預(yù)防試驗(yàn)證據(jù)提示，老年患者使用阿司匹林一級 預(yù)防沒有獲益是因?yàn)槌鲅娘L(fēng)險(xiǎn)抵消。因此,為了使阿司匹林一級預(yù)防獲 益，臨床可采用一些措施降低出血的風(fēng)險(xiǎn)，如合并使用PPI和降低阿司匹 林的劑量。劉梅林等15硏究顯示，對于n

18、60歲的老年人，服用阿司匹 林50 mg/d及100 mg/d均可明顯抑制花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集 率（AA-Ag ）,短期安全性較好，其中腸溶緩釋劑型不良反應(yīng)更低。硏究 顯示,阿司匹林腸溶緩釋片50 mg/d和100 mg/d ,以及阿司匹林腸溶 片100 mg/d ,均能有效抑制AA-Ag ,而且，平均治療14天后，效果相 似。3.4合并使用PPIRosenberg等16通過使用PPI與安慰劑隨機(jī)試驗(yàn)的薈萃分析數(shù)據(jù), 來評估常規(guī)PPI治療可能在接受抗血小板治療群體中的獲益，結(jié)果顯示, PPI的使用減少了 74%的上消化道出血事件。為了防止患者在5年隨訪時(shí) 出現(xiàn)1次主要上消化道出血事件，年

19、齡65歲患者的需治數(shù)（NNT ）為 80例，6574歲的NNT為75例,7584歲的NNT為23例，85歲 的NNT為21例。這項(xiàng)研究中大約一半的出血事件是消化道出血，并且一 半以上的致殘或致命出血是消化道出血，而目前的指南建議對于出血風(fēng)險(xiǎn) 高的長期抗血小板患者開具PPI ,幾乎所有二75歲的人都應(yīng)該被歸類為高 風(fēng)險(xiǎn)患者。目前在接受長期抗血小板治療的患者中，PPI并沒有沒有得到 充分利用，也許是因?yàn)樵诮邮馨⑺酒チ种委煹睦夏昊颊咧?上消化道出血 帶來的后果被低估了。3.5我國國情與西方國家不同最新的阿司匹林一級預(yù)防試驗(yàn)大多是在發(fā)達(dá)的西方國家進(jìn)行，試驗(yàn)入 選者危險(xiǎn)因素較少，接受血壓、血脂、血糖管理較好，特別是吸煙者少， 參加運(yùn)動(dòng)和接受他汀類藥物