骨質(zhì)疏松癥治療藥物研究概述

1、骨質(zhì)疏松癥治療藥物研究概述 當(dāng)骨崩解速率大于骨生成速率時便會形成骨質(zhì)疏松癥。有關(guān)統(tǒng)計表明，現(xiàn)在全球約有2億人處在低骨質(zhì)（骨礦物密度t得分在-1.0-2.5間）和骨質(zhì)疏松癥（得分 1 現(xiàn)有療法 1.1 維生素d和鈣 維生素d屬甾體激素，它在調(diào)控體內(nèi)鈣的動態(tài)平衡和骨的礦物化過程中扮演著重要角色。盡管能通過牛奶和其它飲食攝取一定量的維生素d，但是成人和老年人群的維生素d水平低下仍非常普遍。當(dāng)血清25-羥基維生素d(25(oh)d)濃度小于75 nmol/l（30 ng/ml）時定義為維生素d水平低下。20%57%的髖部骨折、高跌倒風(fēng)險、骨關(guān)節(jié)炎和住院患者有維生素d水平極其低下的現(xiàn)象。早先多項縱向研究

2、表明，補充維生素d和鈣對預(yù)防骨折有益。一項cochrane薈萃分析也證實，補充維生素d和鈣能夠降低老年人群(尤其是養(yǎng)老院中的這類人群)的髖部和非椎骨骨折發(fā)生率。 根據(jù)此類研究，有學(xué)者提出降低骨折風(fēng)險必需的最低25(oh)d濃度應(yīng)在7080 nmol/l（2832 ng/ml）間，但何為對骨骼健康有益的最佳25(oh)d水平則目前還沒有較為一致的觀點。 美國完成的“婦女健康倡議（womens health initiative,whi）”多中心研究對36 282例絕經(jīng)后婦女進行維生素d 400 iu加鈣1 000 mg降低髖部骨折發(fā)生率有效性的試驗。意向治療(intention-to-treat

3、)分析發(fā)現(xiàn)，受試者的髖部骨折發(fā)生率并未下降，且鈣攝取量最低為1 150 mg/d者的腎結(jié)石風(fēng)險還提高了17%。但是，在59%認真遵醫(yī)囑補充維生素d和鈣婦女中，她們的髖部骨折發(fā)生率減少了29%。 英國進行的“鈣或維生素d隨機評價（randomised evaluation of calcium or vitamin d,record）”研究（其依從性亦差）也發(fā)現(xiàn)，鈣和維生素d治療并未降低骨折發(fā)生率。 維生素d水平不足是可預(yù)防和治療的。老年婦女和男子每日補充8001 000 iu的維生素d3即可達到骨健康必需的維生素d水平(25(oh)d濃度75 nmol/l）。對25(oh)d水平低于60 nm

4、ol/l（24 ng/ml）的成人，每周補充28 000 iu或每2周補充25 000 iu的維生素d只需1月即能使維生素d水平恢復(fù)正常。至于25(oh)d水平更低（ 對接受高劑量治療方案的人群，應(yīng)監(jiān)測25(oh)d和鈣水平。對25(oh)d水平恢復(fù)且無進行性的吸收障礙者，每日補充8001 000 iu的維生素d3就可維持這一水平。一般推薦每日補充1 000 iu維生素d3有利于維持骨健康，而之所以優(yōu)先推薦維生素d3（膽鈣化醇，cholecalciferol）而非維生素d2（麥角骨化醇，ergociferol）是因為：第一，相對于維生素d2，維生素d3能有效提高25(oh)d水平；其二，缺乏有

5、效的維生素d2分析技術(shù)。不過，美國市場上的高劑量維生素d制劑只有維生素d2。另外在有些國家，活性維生素d代謝物也被用來治療骨質(zhì)疏松癥。但有數(shù)據(jù)表明，骨化三醇（calcitrol）在預(yù)防骨質(zhì)疏松癥患者骨折方面是無效的。 至于每日鈣攝取量，醫(yī)學(xué)界推薦1950歲間和50歲以上成人分別為1 000 mg/d和1 200 mg/d。但對65歲以上老年人，因無法通過飲食獲取足夠的鈣，故需補鈣以提供充足的鈣攝取量。一般情況下，每日鈣攝取量的安全性上限是2 500 mg/d。 1.2 激素療法 激素療法能經(jīng)與雌激素受體相互作用、激活組織特異性基因和蛋白及降低細胞因子介導(dǎo)的破骨細胞再吸收而減少骨丟失和提高骨質(zhì)。

6、whi試驗中也包括一項在美國27 347例絕經(jīng)后婦女中評價雌激素加或不加孕激素對骨折影響的隨機、安慰劑對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對于安慰劑組患者，接受軛合馬雌激素（conjugated equine estrogen）0.625 g/d加或不加醋酸甲羥孕酮（medroxyprogesterone acetate）2.5 mg/d治療婦女的髖部骨折風(fēng)險分別減少了34%和39%。不過，因雌激素加孕激素療法會提高乳腺癌、心肌梗死、血栓栓塞和中風(fēng)風(fēng)險，所以目前臨床已不主張用其來降低骨折風(fēng)險。 極低劑量的激素療法似也具骨骼益處，但目前尚不清楚它們對骨折的影響及其長期安全性。一項在絕經(jīng)后婦女中進行的安慰劑對照試

7、驗顯現(xiàn)，極低劑量經(jīng)皮雌二醇（estrodiol）0.014 mg/d治療能使椎骨骨礦物密度適度提高（2.6%）。在絕經(jīng)后早期使用23年激素療法對婦女骨折預(yù)防有益。激素療法控制中至重度絕經(jīng)綜合征有效，但需按風(fēng)險-利益比確定藥物最低劑量及療程。按美國fda要求，激素療法僅可用于有顯著骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險的人群，且不可作為首選藥。 1.3 雙膦酸鹽類藥物 雙膦酸鹽類藥物為目前最常使用的絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥防治用抗再吸收療法，它們具有與活動性骨重構(gòu)位置處骨中的羥磷灰石結(jié)合、由此抑制晶體溶解和抑制骨再吸收且對骨骼存留效應(yīng)較長等作用特點。雙膦酸鹽類如依替膦酸鈉（etidronate）、氯屈膦酸鈉（clodron

8、ate）和替魯膦酸鈉（tiludronate）經(jīng)破骨細胞代謝的代謝物，可與三磷酸腺苷（atp）的終末焦磷酸鹽部分交換，從而導(dǎo)致atp不能成為可用的能源，使破骨細胞發(fā)生凋亡。 氨基雙膦酸鹽類如帕米膦酸二鈉（pamidronate）、阿侖膦酸鈉（alendronate）、利塞膦酸鈉（risedronate）、伊班膦酸鈉（ibandronate）和唑來膦酸（zoledronic acid）等，它們較前述雙膦酸鹽類藥物作用更強。氨基雙膦酸鹽類通過阻止法尼二磷酸酯合成酶而抑制甲羥戊酸途徑，促使破骨細胞凋亡，由此減少骨的再吸收，所以抗再吸收效力與酶性途徑的抑制能力強弱成正比（表1）。 1.3.1 阿侖膦酸

9、鈉 數(shù)項隨機、對照研究顯示，口服阿侖膦酸鈉可提高絕經(jīng)后婦女的骨礦物密度并降低骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險。阿侖膦酸鈉治療男子骨質(zhì)疏松癥以及甾體藥物誘導(dǎo)的男、女骨質(zhì)疏松癥和預(yù)防婦女骨質(zhì)疏松癥也均有效。阿侖膦酸鈉原以每日口服方案用藥，然后因其每周1次口服70 mg亦被證實在骨密度和骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物方面療效相當(dāng)且副反應(yīng)事件亦相似，故此劑量程式隨之成為現(xiàn)今阿侖膦酸鈉的標(biāo)準(zhǔn)用藥方案。2005年起還上市了一種同時含有阿侖膦酸鈉和2 800iu維生素d3的每周1次用復(fù)合片劑。 但目前對臨床長期使用阿侖膦酸鈉治療存在如下?lián)鷳n，即是否會過度抑制骨重構(gòu)和抑制骨微損害的修復(fù)，由此引起骨的過度礦化并使骨裂隙增加。不過，一項研究顯示

10、，阿侖膦酸鈉治療10年內(nèi)能使腰椎骨礦物密度持續(xù)小幅提高，而股骨頸和轉(zhuǎn)子骨礦物密度在前3年內(nèi)會提高，而后維持穩(wěn)定。另外，阿侖膦酸鈉治療3年后對骼嵴活組織檢查的組織形態(tài)學(xué)測量結(jié)果顯示，至少此時礦化正常、骨周轉(zhuǎn)指數(shù)下降并沒有完全抑制的證據(jù)。 “骨折干預(yù)試驗（fracture intervention trial）”的長期擴展期（flex）研究考察了阿侖膦酸鈉療法中止后對骨礦物密度的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)完成5年阿侖膦酸鈉治療后轉(zhuǎn)而服用安慰劑的絕經(jīng)后婦女的全髖部骨礦物密度有一小幅下降（3.4%），雖然腰椎骨礦物密度提高1.5%，全機體骨礦物密度沒有變化。骨周轉(zhuǎn)標(biāo)志物在中止用藥后3年內(nèi)緩慢提高，但最終仍低于基線

11、值，由此證實阿侖膦酸鈉具有對骨的存留效應(yīng)。探索性分析也揭示，5年后兩組間形態(tài)學(xué)測量法觀察到的椎骨或非椎骨骨折發(fā)生率沒有差異。不過，繼續(xù)服用阿侖膦酸鈉組患者的臨床椎骨骨折風(fēng)險要較轉(zhuǎn)用安慰劑者低50%。 這表明有部分特定患者可在接受阿侖膦酸鈉治療5年后安全地暫停用藥且骨礦物密度不會迅速下降。但在臨床上是否暫停治療，最好還是依據(jù)患者的情況而定。 1.3.2 利塞膦酸鈉 利塞膦酸鈉能夠改善絕經(jīng)后婦女的骨礦物密度并預(yù)防髖部和椎骨骨折。利塞膦酸鈉每周1次用藥35 mg方案對預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥有效，同時耐受性良好。一項研究表明，用利塞膦酸鈉長期治療對骨骼健康有益。治療67年后，不僅患者的腰椎骨礦物密度持續(xù)

12、提高，且依然對骨骼健康有益。利塞膦酸鈉尚可有效地用于治療甾體藥物誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥。利塞膦酸鈉與500 mg碳酸鈣（calcium carbonate）片劑復(fù)合包裝的制劑也已上市。 1.3.3 伊班膦酸鈉 伊班膦酸鈉現(xiàn)有每月1次用150 mg和每日服用2.5 mg兩種規(guī)格制劑，在美已獲準(zhǔn)預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。一項在2 946例骨礦物密度t得分 1.3.4 帕米膦酸二鈉 帕米膦酸二鈉為靜脈注射制劑，它雖未獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥，但卻常在實踐中被用于不能耐受口服雙膦酸鹽類藥物療法的那些患者。帕米膦酸二鈉似能改善骨礦物密度，然而它對骨折預(yù)防的作用尚未得到臨床確認。帕米膦酸二鈉以每年34次、每次

13、靜脈內(nèi)注射3060 mg劑量方案使用，副反應(yīng)則有輕度流感樣癥狀(包括肌痛和輕度發(fā)熱等)。 1.3.5 唑來膦酸 唑來膦酸是現(xiàn)已上市雙膦酸鹽類藥物中抗再吸收作用最強的一個藥物。唑來膦酸的骨骼存留期較長，已批準(zhǔn)靜脈內(nèi)給藥治療惡性腫瘤相關(guān)高血鈣癥、多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移。 一項對351例低骨質(zhì)絕經(jīng)后婦女進行的1年期研究顯示，唑來膦酸能較安慰劑提高腰椎骨礦物密度4.35.1%和股骨頸骨礦物密度3.13.5%，且作用在各種劑量組間無顯著差異。所有劑量組的骨再吸收標(biāo)志物下降，并在第12個月時仍呈抑制狀態(tài)；血清鈣濃度第1個月時呈現(xiàn)下降，但第3個月時與安慰劑組相近。唑來膦酸治療的副反應(yīng)包括一過性流感樣癥狀

14、、肌和骨骼疼痛、惡心和發(fā)熱等。唑來膦酸目前正在進行一項名為“唑來膦酸每年1次用藥的健康結(jié)果和減少發(fā)生率（health outcomes and reducedincidence with zoledronic acid once yearly，horizon）”的大規(guī)模臨床研究，評定該劑量方案對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女及曾經(jīng)歷髖部骨折患者減少骨折發(fā)生的療效。 1.4 甲狀旁腺激素 甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，pth）為含84個氨基酸肽，它是調(diào)控體內(nèi)鈣動態(tài)平衡必需的物質(zhì)。鈣會與甲狀旁腺細胞上的鈣敏受體結(jié)合，其水平和pth分泌呈反比關(guān)系。pth能提高腎鈣的再吸收及經(jīng)由它對25

15、(oh)d的1-羥基化效應(yīng)而增強腸鈣吸收并提高骨重構(gòu)。有關(guān)臨床研究業(yè)已顯示，間歇性地皮下注射pth對改善骨礦物密度和降低骨折風(fēng)險有益。一項在1 637例曾有椎骨骨折史的絕經(jīng)后婦女中進行的大型、多中心、隨機試驗證實，每日皮下注射pth片斷即pth (1-34)20 g或40 g者的腰椎和股骨頸骨礦物密度分別較安慰劑組提高913個百分點和36個百分點，椎骨和非椎骨骨折相對風(fēng)險約分別降低65%和50%。周期性地給予pth也能改善骨礦物密度，盡管沒有證實該方案具有骨折預(yù)防效果。 與雙膦酸鹽類藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和雌激素等抗再吸收療法抑制破骨細胞活性和降低骨重構(gòu)不同，pth反而會提高骨重構(gòu)和改善

16、骨骼微體系結(jié)構(gòu)。接受抗再吸收療法時骨吸收和生成標(biāo)志物迅速下降，但在pth治療期間卻有提高。盡管骨周轉(zhuǎn)提高，pth仍能改善骨質(zhì)和降低骨折發(fā)生率。 特列旁肽（teriparatide）即為一種重組pth(1-34)，已在歐美獲準(zhǔn)每日皮下注射20 g用于治療不能耐受其它抗骨質(zhì)疏松癥療法且具高骨折風(fēng)險的絕經(jīng)后婦女和男子的骨質(zhì)疏松癥。特列旁肽通常耐受性良好，但價格卻較其它骨質(zhì)疏松癥治療藥物貴得多。 pth具血管擴張性質(zhì)，故患者最初用藥時應(yīng)以坐位姿勢接受藥物注射。pth的副反應(yīng)包括頭痛、惡心、頭暈及血清和尿鈣水平的暫時升高等，其中輕度高鈣血癥可以采用中止補鈣或通過降低給藥頻率予以治療。一般而言，pth治療

17、期間的日總鈣攝取量不應(yīng)超過1 500 mg。除特列旁肽外，pth(1-84)也已進入期臨床階段。pth相關(guān)肽亦具強力骨促同化性質(zhì)。 大鼠研究中發(fā)現(xiàn)特列旁肽能誘導(dǎo)骨原性肉瘤，盡管沒有劑量依賴性，但可能具持續(xù)效應(yīng)。出于安全考慮，目前限制特列旁肽的最長使用時間不可超過2年。有患骨原性肉瘤風(fēng)險患者(兒童、放療史者及佩吉特氏病或不明原因堿性磷酸酯酶水平升高患者等)也不可使用。 1.5 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑屬雌激素受體配基，它們會在不同組織中呈現(xiàn)雌激素受體激動劑或拮抗劑樣的活性。雷洛昔芬（raloxifene）就是這樣一種藥物，現(xiàn)已在世界大多數(shù)國家或地區(qū)獲準(zhǔn)預(yù)防和治療絕經(jīng)后婦女的

18、骨質(zhì)疏松癥?！袄茁逦舴叶嘈гu價（multiple outcomes of raloxifene evaluation，more）”試驗結(jié)果顯示，雷洛昔芬60或120 mg/d治療能使腰椎骨礦物密度分別提高2.6%和2.7%，同時使椎骨骨折發(fā)生率分別減少30%和50%。雷洛昔芬還能提高股骨頸骨礦物密度，但不能減少非椎骨骨折風(fēng)險。 對“雷洛昔芬相關(guān)連續(xù)結(jié)果（continuing outcomes relevant to evista，core）”試驗的隨訪研究還證實，雷洛昔芬對骨礦物密度作用的維持時間可達7年之久。雷洛昔芬會提高靜脈血栓栓塞、潮熱和腿部痙攣等風(fēng)險，但同時也能降低低密度脂蛋白膽固醇值

19、并減少乳腺癌發(fā)生率。目前已有多種新的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其中包括阿佐昔芬（arzoxifene）、拉索昔芬（lasofoxifene）、巴澤昔芬（bazedoxifeng）、屈洛昔芬（droloxifene）和沃司米芬（ospemifene）等業(yè)已進入或期臨床試驗階段。 1.6 降鈣素 降鈣素（calcitonin）是一含32個氨基酸的內(nèi)源性肽物質(zhì)，它能經(jīng)由高度親和性受體而結(jié)合至破骨細胞并由此抑制骨再吸收?！邦A(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折再發(fā)生（prevent recurrent of osteoporotic fractures，proof）”研究顯示，鼻噴霧合成鮭降鈣素（salmon calcit

20、onin）治療可使腰椎骨礦物密度輕度提高（1.0%1.5%），但卻僅有200 iu/d劑量給藥組的椎骨骨折發(fā)生率減少（約33%）。鼻噴霧降鈣素不能提高股骨頸骨礦物密度，也不能降低非椎骨骨折風(fēng)險。由于相對較弱的抗骨折效力，降鈣素一般不作為一線骨質(zhì)疏松癥治療藥。dna重組型鮭降鈣素鼻噴霧劑和一種鮭降鈣素的口服處方亦在研究之中。 2 新的在研療法 現(xiàn)有一些新且有望的骨質(zhì)疏松癥療法正處不同開發(fā)階段，其中雷奈酸鍶（strontium ranelate）已在歐盟獲準(zhǔn)上市。 2.1 雷奈酸鍶 雷奈酸鍶能優(yōu)先分布于骨并具有在多孔骨中的分布大于皮質(zhì)骨、在新骨中的分布大于老骨的特點。雷奈酸鍶的體外研究顯示可刺激骨

21、生成和抑制骨再吸收，動物實驗也證實它能在保存骨生成的同時通過抑制骨再吸收（減少破骨細胞表面及其數(shù)量）而提高卵巢切除大鼠的小梁骨體積。某些試驗亦評價了雷奈酸鍶對絕經(jīng)后婦女骨礦物密度和骨折的影響。雷奈酸鍶治療引起的骨礦物密度變化必須經(jīng)骨鍶含量的校正。 “脊柱骨質(zhì)疏松癥療法干預(yù)試驗（the spinal osteoporosis therapeutic intervention trial，soti）”顯示，雷奈酸鍶一日1次2 g治療能使腰椎骨礦物密度較基線提高6.8%，而安慰劑組的相應(yīng)值則是降低1.3%。在3年治療期內(nèi)，雷奈酸鍶組的新椎骨骨折風(fēng)險較安慰劑組減少41%。隨后進行的一項總計包括5 01

22、9例絕經(jīng)后婦女的稱為“外周骨質(zhì)疏松癥治療（treratment of peripheral osteoporosis，tropos）”的5年期研究還顯示，受試者的所有非椎骨骨折風(fēng)險均減少且高風(fēng)險亞組患者的髖部骨折風(fēng)險也降低。對骨活組織檢查，均未發(fā)現(xiàn)骨軟化證據(jù)和原發(fā)性礦物化缺陷體征。雷奈酸鍶的耐受性相對良好，它的副反應(yīng)主要為惡心、腹瀉、頭痛和一過性骨骼肌肌酸激酶濃度升高等，這些癥狀隨著治療的繼續(xù)會自行緩解。 2.2 單克隆抗體 核因子b受體激活劑配基（rankl）是破骨細胞激活的重要調(diào)控者，它表達于成骨細胞基質(zhì)細胞上，能經(jīng)與破骨細胞前體上的核因子b受體（rank）結(jié)合而致提高破骨細胞生成。骨保護素（osteoprotegerin）作為一種可溶性誘捕受體，可與rankl結(jié)合、阻止破骨細胞激活，而絕經(jīng)后婦女接受治療后可使骨再吸收標(biāo)志物迅速下降。但是患者體內(nèi)會出現(xiàn)中和抗體，限制了骨保護素的進一步研發(fā)。 一種rankl人單克隆抗體已被證實能夠阻止rankl與其受體結(jié)合。臨床試驗顯示，412例絕經(jīng)后婦女治療1年（每36個月皮下給藥1次不同劑量），結(jié)果患者的腰椎、全髖和遠