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1、 第 十 六 章 肝肝 功功 能能 不不 全全 Hepatic Hepatic I Insufficiencynsufficiency 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 1、代謝:物質(zhì)代謝、代謝:物質(zhì)代謝 2、物質(zhì)合成:白蛋白、凝血因子、物質(zhì)合成:白蛋白、凝血因子 3、分泌與排泄:膽汁、分泌與排泄:膽汁 4、解毒:藥物、毒物及代謝廢物、解毒:藥物、毒物及代謝廢物 5、免疫功能:抗原遞、免疫功能:抗原遞 呈呈 肝功能不全: 各種因素使肝細(xì)胞 發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害 物質(zhì)與能量代謝障礙物質(zhì)與能量代謝障礙 膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙 凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)障礙凝血與纖維蛋白溶解系統(tǒng)障礙 免疫功能障礙免疫功能障
2、礙 解毒功能障礙等解毒功能障礙等 機(jī)體往往出現(xiàn)黃疸、出 血、繼發(fā)性感染、腎功 能障礙、肝性腦病等一 系列臨床綜合征。 肝功能衰竭肝功能衰竭(hepatic failure) 是指肝功能不全的晚期階段,是指肝功能不全的晚期階段, 臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功臨床主要表現(xiàn)為肝性腦病與腎功 能衰竭能衰竭(肝腎綜合征肝腎綜合征)。 環(huán)境因素(環(huán)境因素(85%),遺傳因素(),遺傳因素(15%) 1、生物性因素、生物性因素 2、理化性因素如藥物、酒精、理化性因素如藥物、酒精 3、遺傳性因素、遺傳性因素 4、免疫性因素、免疫性因素 5、營養(yǎng)性因素、營養(yǎng)性因素 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)是病毒性肝細(xì)胞損傷細(xì)胞
3、介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)是病毒性肝細(xì)胞損傷 的主要因素。的主要因素。 CCl4 藥物藥物:過敏性肝損害、中毒性肝損害過敏性肝損害、中毒性肝損害* 酒精:肝臟的第二號(hào)殺手。酒精:肝臟的第二號(hào)殺手。 攝入的酒量攝入的酒量酒精度攝入的酒精量酒精度攝入的酒精量 肝臟分解酒精的速度是每小時(shí)約肝臟分解酒精的速度是每小時(shí)約10毫升毫升 ! l 鎮(zhèn)靜藥和抗精神病藥:水合氯醛、氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪。鎮(zhèn)靜藥和抗精神病藥:水合氯醛、氯丙嗪、奮乃靜、丙咪嗪。 l 解熱鎮(zhèn)痛藥及抗關(guān)節(jié)炎藥:保泰松、撲熱息痛、辛可芬、丙磺舒。解熱鎮(zhèn)痛藥及抗關(guān)節(jié)炎藥:保泰松、撲熱息痛、辛可芬、丙磺舒。 l 作用于心血管系統(tǒng)藥:甲基多巴、優(yōu)降寧、
4、安妥明、煙酸、普魯卡因酰胺。作用于心血管系統(tǒng)藥:甲基多巴、優(yōu)降寧、安妥明、煙酸、普魯卡因酰胺。 l 利尿藥:雙氫克尿噻、環(huán)戊甲噻嗪、利尿酸。利尿藥:雙氫克尿噻、環(huán)戊甲噻嗪、利尿酸。 l 磺胺、抗生素類:磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、四環(huán)素、金霉素、土霉素、氯霉磺胺、抗生素類:磺胺嘧啶、磺胺甲氧嗪、四環(huán)素、金霉素、土霉素、氯霉 素、紅霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素、青霉素、乙氧蒙青霉素、新生霉素、素、紅霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素、青霉素、乙氧蒙青霉素、新生霉素、 林可霉素、先鋒霉素、利福平、灰黃霉素、二性霉素林可霉素、先鋒霉素、利福平、灰黃霉素、二性霉素 B。 l 抗結(jié)核藥:異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰
5、胺、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸??菇Y(jié)核藥:異煙肼、對(duì)氨基水楊酸、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、環(huán)絲氨酸。 l 抗寄生蟲藥:氯喹、酒石酸銻鉀、砷凡納明、四氯乙烯、四氯化碳、抗寄生蟲藥:氯喹、酒石酸銻鉀、砷凡納明、四氯乙烯、四氯化碳、 DDT、 六六六。六六六。 l 抗癌藥:環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、農(nóng)吉利堿、甲基芐抗癌藥:環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、農(nóng)吉利堿、甲基芐 肼肼。 常見對(duì)肝有損傷的藥物常見對(duì)肝有損傷的藥物 3、遺傳性因素、遺傳性因素 肝豆?fàn)詈俗冃浴⒃l(fā)性血色病肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病 4、免疫性因素、免疫性因素 激活激活T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞(CTL) 5、營養(yǎng)性因素、營
6、養(yǎng)性因素 饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽 肝細(xì)胞壞死肝細(xì)胞壞死 肝糖原生成,儲(chǔ)備肝糖原生成,儲(chǔ)備 G-6-PG-6-P酶活性酶活性 肝糖原分解肝糖原分解 胰島素滅活胰島素滅活 高胰島素血癥高胰島素血癥 低血糖低血糖 Necrosis and metabolic disorders of hepatocytes may lead to Conversion of ammonia to ureaencephalopathy Synthesis of albumin plasma oncotic pressure edema and ascites Synthesis of
7、 clotting factors bleeding 2.水水 電解質(zhì)及酸堿平衡障礙電解質(zhì)及酸堿平衡障礙 (1)(1)肝性腹水(肝性腹水(hepatic ascites)hepatic ascites) 1)門脈高壓門脈高壓 2)血漿膠體滲透壓血漿膠體滲透壓 3)淋巴回流障礙淋巴回流障礙 4)鈉水潴留鈉水潴留(GFRALD ANP ) 肝性腹水(肝性腹水(hepatic ascites) 肝病肝病 ALDALD滅活滅活 ALDALD分泌分泌 ALD ALD 尿鉀尿鉀 低鉀低鉀 (2)水、電解質(zhì)代謝紊亂水、電解質(zhì)代謝紊亂 低鉀血癥低鉀血癥 ADH ADH滅活滅活 ADHADH分泌分泌 ADHAD
8、H 水潴留水潴留 稀釋性低鈉血癥稀釋性低鈉血癥 低鈉血癥低鈉血癥 3.膽汁分泌和排泄障礙膽汁分泌和排泄障礙 (1)高膽紅素血癥()高膽紅素血癥(hyperbilirubinemia) 原因原因: 肝細(xì)胞受損肝細(xì)胞受損 表現(xiàn):表現(xiàn): 黃疸黃疸 (2 2)肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積)肝細(xì)胞內(nèi)膽汁淤積 原因原因:膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄 功能障礙功能障礙 表現(xiàn)表現(xiàn):黃疸、瘙癢等黃疸、瘙癢等 4. 4.凝血功能障礙凝血功能障礙 (1) 合成全部凝血因子(除合成全部凝血因子(除因子外)因子外) (2)清除活化的凝血因子清除活化的凝血因子 (3)制造纖溶酶原制造纖溶酶原 (4)制造抗纖溶酶制
9、造抗纖溶酶 (5)清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物清除循環(huán)中的纖溶酶原激活物 有生物學(xué)效應(yīng)或毒性 無毒或毒性小的 溶解度高的水溶性物質(zhì) (1)藥物代謝障礙 (2)解毒功能障礙 (3)激素滅活功能減弱 5.生物轉(zhuǎn)化功能障礙生物轉(zhuǎn)化功能障礙 (二)(二)肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞與肝功能障礙肝非實(shí)質(zhì)細(xì)胞與肝功能障礙 Kupffer細(xì)胞細(xì)胞 腸源性內(nèi)毒素血癥腸源性內(nèi)毒素血癥 肝星形細(xì)胞肝星形細(xì)胞 肝纖維化肝纖維化 肝竇內(nèi)皮細(xì)胞肝竇內(nèi)皮細(xì)胞 肝相關(guān)淋巴細(xì)胞肝相關(guān)淋巴細(xì)胞 活性氧活性氧 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 組織因子組織因子 第二節(jié)第二節(jié) 肝性腦病肝性腦病 (Hepatic encephalopathy) Hepatic en
10、cephalopathy (HE) is a serial of neuropsychical symptoms that occur as a consequence of severe liver diseases in absence of any other diseases of central nervous system 肝性腦病肝性腦病(Hepatic encephalopathy) 是是在排除其他已知腦疾病前提下,在排除其他已知腦疾病前提下, 繼發(fā)于嚴(yán)重肝功能紊亂的一系列嚴(yán)繼發(fā)于嚴(yán)重肝功能紊亂的一系列嚴(yán) 重的重的神經(jīng)精神綜合征。神經(jīng)精神綜合征。 肝性腦病肝性腦病 一、病因、分
11、類與分期一、病因、分類與分期 (Etiology , classification and stages) (一一)病因病因 (Etiology) 嚴(yán)重肝臟疾患嚴(yán)重肝臟疾患 肝臟不能處理肝臟不能處理 毒性代謝產(chǎn)物毒性代謝產(chǎn)物 門門- -體分流體分流 毒性產(chǎn)物毒性產(chǎn)物 繞過肝臟繞過肝臟 肝性腦病肝性腦病 內(nèi)源性內(nèi)源性 肝性腦病肝性腦病 外源性外源性 肝性腦病肝性腦病 (二二)分類分類 (Classification) 內(nèi)外源性內(nèi)外源性HE的區(qū)別的區(qū)別 內(nèi)源性內(nèi)源性HE外源性外源性HE 重癥肝炎、中毒、重癥肝炎、中毒、 藥物性肝炎等藥物性肝炎等 肝硬化肝硬化 病因病因 誘因誘因 沒有沒有 大多數(shù)病
12、例有大多數(shù)病例有 病程病程急性發(fā)作急性發(fā)作 慢性、反復(fù)發(fā)作慢性、反復(fù)發(fā)作 血氨血氨常不升高常不升高 常升高常升高 預(yù)后預(yù)后 不良,死亡率達(dá)不良,死亡率達(dá)80%較好較好 (三三)分期分期 (stages) It is generally divided into four It is generally divided into four stages,Manifesting from slightly altered stages,Manifesting from slightly altered MoodMood or behaviour,through to somnipathy or b
13、ehaviour,through to somnipathy and inappropriate behaviors,to drowsyand inappropriate behaviors,to drowsy and psychopathy,and even finally toand psychopathy,and even finally to deep coma. deep coma. 一期(前驅(qū)期):一期(前驅(qū)期): 二期(昏迷前期):二期(昏迷前期): 三期(昏睡期):三期(昏睡期): 肝性昏迷肝性昏迷 (hepatic coma)四期(昏迷期):四期(昏迷期): 肝腦的分期及特點(diǎn)
14、 各期名稱各期名稱 精神癥狀精神癥狀 神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀 腦電圖腦電圖 一期一期 性格改變:抑郁或欣快性格改變:抑郁或欣快 撲翼樣震顫()撲翼樣震顫() 對(duì)稱性對(duì)稱性慢波慢波 (前驅(qū)期)(前驅(qū)期) 行為改變:無意識(shí)動(dòng)作行為改變:無意識(shí)動(dòng)作 病理反射()病理反射() (每秒次)(每秒次) 睡眠時(shí)間:晝夜顛倒睡眠時(shí)間:晝夜顛倒 生理反射()生理反射() 二期二期 一期癥狀加重,對(duì)時(shí)、一期癥狀加重,對(duì)時(shí)、 撲翼樣震顫()撲翼樣震顫() 波波 (昏迷前期)(昏迷前期) 地、人的概念混亂,地、人的概念混亂, 病理反射()生理反射()病理反射()生理反射() (每秒次)(每秒次) 語言、書寫障礙語言、書寫障
15、礙 肌張力增強(qiáng)肌張力增強(qiáng) 三期三期 終日昏睡但可喚醒終日昏睡但可喚醒 撲翼樣震顫()撲翼樣震顫() 波波 (昏睡期)(昏睡期) 語無倫次病理反射()生理反射()語無倫次病理反射()生理反射() (每秒次)(每秒次) 明顯精神錯(cuò)亂明顯精神錯(cuò)亂 肌張力明顯增強(qiáng)肌張力明顯增強(qiáng) 四期四期 完全昏迷完全昏迷 撲翼樣震顫()撲翼樣震顫() 極慢極慢波波 (昏迷期)(昏迷期) 一切反應(yīng)消失一切反應(yīng)消失 生理反射(生理反射() (每秒(每秒1.5-3次)次) 可有陣發(fā)性抽搐可有陣發(fā)性抽搐 病理反射()病理反射() 二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制 無明顯的特異性結(jié)構(gòu)變化,而由無明顯的特異性結(jié)構(gòu)變化,而由 腦組織的腦組織
16、的功能和代謝障礙功能和代謝障礙引起引起 (一)(一) 氨中毒學(xué)說氨中毒學(xué)說 (二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (三)血漿氨基酸失衡學(xué)說(三)血漿氨基酸失衡學(xué)說 (四)(四)GABA學(xué)說學(xué)說 (五)其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用(五)其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病中的作用 (一)(一)氨中毒氨中毒(Ammonia intoxication)學(xué)說學(xué)說 內(nèi)容:在嚴(yán)重肝病時(shí),機(jī)體內(nèi)氨生成過在嚴(yán)重肝病時(shí),機(jī)體內(nèi)氨生成過 多而肝臟對(duì)氨的清除能力下降,致使血氨水多而肝臟對(duì)氨的清除能力下降,致使血氨水 平顯著升高,高濃度的氨通過血腦屏障進(jìn)入平顯著升高,高濃度的氨通過血腦屏障進(jìn)入 腦組織,引起腦功能障礙。腦
17、組織,引起腦功能障礙。 肌肉產(chǎn)氨肌肉產(chǎn)氨 合成尿素合成尿素 通過側(cè)支通過側(cè)支 循環(huán)入血循環(huán)入血 腎臟泌氨腎臟泌氨 來源來源 去路去路 合成谷氨酰胺等合成谷氨酰胺等 liverliver 腸道產(chǎn)氨腸道產(chǎn)氨 血氨血氨 1.鳥氨酸循環(huán)障礙 2.門-體分流 氨氨繞過肝臟 1.血氨水平增高的原因 氨清除不足氨清除不足(主要原因)(主要原因) 鳥氨酸鳥氨酸 瓜氨酸瓜氨酸 精氨酸精氨酸 尿素尿素 +NH+NH3 3+CO+CO2 2 +NH+NH3 3 精氨酸酶精氨酸酶 2ATP2ATP ATPATP NH3 肝嚴(yán)重受損,底物肝嚴(yán)重受損,底物 , ATP , 酶活性酶活性 底物底物 proteinNH3 N
18、H3urea proteinNH3 NH3urea Blood NH3 proteinNH3 NH3urea proteinNH3 NH3urea Blood NH3 NH3 氨產(chǎn)生過多氨產(chǎn)生過多 腸腔產(chǎn)氨腸腔產(chǎn)氨 腸蛋白腸蛋白 NH3 門靜脈門靜脈 肝肝 尿素尿素 氨基酸氨基酸 消化消化 尿素酶尿素酶 血血 中中 尿尿 素素 彌彌 散散 入入 腸腸 腎臟排出腎臟排出 肝硬化肝硬化 門脈高壓門脈高壓 腸淤血、腸淤血、 出血出血 氨基酸酶氨基酸酶 上消化道出血上消化道出血 腎功能障礙腎功能障礙 H+ NH3 NH4+ OH- 酸透析:腸道PH5.0時(shí),不再從腸道吸收NH3, 反而可向腸道排泄NH
19、3 (NH3 +H+ NH4+) 腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中腸腔中氨的吸收情況取決于腸腔中PH 腎臟生成的氨向血中彌散增多腎臟生成的氨向血中彌散增多 腎小管上皮細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞管腔管腔 管周管周 谷氨酰胺谷氨酰胺 NH3+谷氨酸谷氨酸+ NH3H+ NH4+ 排出排出 谷氨酰胺酶谷氨酰胺酶 腎臟生成的氨向血中彌散增多腎臟生成的氨向血中彌散增多 腎小管上皮細(xì)胞腎小管上皮細(xì)胞管腔管腔 管周管周 Na+Na+ H+ H+HCO3- + H2CO3 H2O + CO2 CO2 + H2O 碳酸酐酶碳酸酐酶 H2CO3 + HCO3- HCO3- Na+ 碳酸酐酶抑制劑致肝性腦病機(jī)制 速尿,利尿酸
20、,速尿,利尿酸, 噻嗪類利尿劑噻嗪類利尿劑 肌肉產(chǎn)氨增多肌肉產(chǎn)氨增多 腺苷酸腺苷酸 NH3 脫氨酶脫氨酶 depletion of ATP -Glutatrate NADH NAD Glutamine ATP transaminase NH3 Glutamate ADP Pyruvate Acetyl coenzyme A (Acetyl CoA) pyruvate decarboxylase 1) Disturbing energy metabolism - Glutatrate output of ATP (tricarboxylic acid cycle) depletion of NA
21、DH output of ATP (oxidative phosphorylation) NH3 pyruvate decarboxylase is inhibited AcetylCoA output of ATP Krebs citric acid cycle glutamine g g-aminobutyric acid acetyl COA NH3 Glutamic acid GlycoseGlucose-6-phosphate Pyruvic acid Lactic acid Oxaloacetic acid Citric acid Succinic acid a-Ketoglu-
22、taric acid ATP Choline Acetylcholine PD a- ketoglutaric acid Inhibiting activity of pyruvic acid decarboxylase generation of acetyl coenzyme A impairing TA cycle Krebs citric acid cycle Excessive consumption of ATP by synthesis of glutamine Excessive consumption reduced coenzyme I hindering delivery
23、 of H+ in respiratory chain ATP generation Interfering cerebral energy metabolism ATP ATP transaminase a-KGDH PD excitative neurotransmitterinhibitive neurotransmitter PD glutamine g g-aminobutyric acid acetyl COA NH3 (-) Glutamic acid GlycoseGlucose-6-phosphate Pyruvic acid Lactic acid Oxaloacetic
24、acid Citric acid Succinic acid a-Ketoglu- taric acid ATP Choline Acetylcholine transaminase PD a-KGDH Early stage Late stage NH3 Inhibition of pyruvic acid decarboxylase by NH3 2) 改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì) 肝性腦病時(shí)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變:肝性腦病時(shí)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變: 興奮性遞質(zhì)興奮性遞質(zhì) (谷氨酸、乙酰膽堿)(谷氨酸、乙酰膽堿) 抑制性遞質(zhì)抑制性遞質(zhì) (g g- -氨基丁酸、谷氨酰胺)氨基丁酸、谷氨酰胺) 小鼠門
25、 腔分流 NH3CI 10min 昏睡 谷氨酸 天門冬氨酸 腦能量正常 30min 昏迷 60min 腦ATP 細(xì)胞細(xì)胞 Na+-K+- ATP酶 Na+ Na+ K+ K+ 氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上的氨可與鉀離子競(jìng)爭(zhēng)通過細(xì)胞膜上的鈉泵鈉泵進(jìn)入細(xì)進(jìn)入細(xì) 胞胞, ,造成細(xì)胞缺鉀造成細(xì)胞缺鉀 NH3 干擾神經(jīng)細(xì)胞膜干擾神經(jīng)細(xì)胞膜NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶的活性,影響酶的活性,影響NaNa+ +、 K K+ + 在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布,進(jìn)而影響膜電進(jìn)而影響膜電 位和興奮傳導(dǎo)位和興奮傳導(dǎo) 3 3)氨)氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用
26、肝功能衰竭清除腸源性NH3能力, 同時(shí) NH3產(chǎn)生血NH3 血腦屏障干擾腦 能量代謝, 使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變, 抑制神經(jīng) 細(xì)胞膜作用中樞神經(jīng)功能障礙 氨中毒學(xué)說小結(jié) 1 1、肝性腦病發(fā)作時(shí),血、腦脊液中、肝性腦病發(fā)作時(shí),血、腦脊液中NHNH3 3 2 2、慢性肝病或門體分流病人,高蛋白飲食或口服較慢性肝病或門體分流病人,高蛋白飲食或口服較 多的含氮物后病情加重,而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。多的含氮物后病情加重,而限制蛋白飲食后好轉(zhuǎn)。 3 3、動(dòng)物實(shí)驗(yàn):給予大量銨鹽,可誘發(fā)肝腦、動(dòng)物實(shí)驗(yàn):給予大量銨鹽,可誘發(fā)肝腦 氨中毒學(xué)說的證據(jù)氨中毒學(xué)說的證據(jù) 1. 部分肝昏迷的病人,血氨正常部分肝昏迷的病人,血氨正
27、常 2. 血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷血氨很高的病人不一定出現(xiàn)昏迷 3. 有些血氨有些血氨并昏迷的病人,降低血氨后,昏迷并昏迷的病人,降低血氨后,昏迷 并不好轉(zhuǎn)并不好轉(zhuǎn) 氨中毒學(xué)說的不足氨中毒學(xué)說的不足 (二)二)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說 (False neurotransmitters hypothesis) 內(nèi)容:內(nèi)容:肝性腦病的發(fā)生是由于正常神經(jīng)遞肝性腦病的發(fā)生是由于正常神經(jīng)遞 質(zhì)合成減少質(zhì)合成減少和假性神經(jīng)遞質(zhì)在突觸部位堆積和假性神經(jīng)遞質(zhì)在突觸部位堆積, 使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙,從而不使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙,從而不 能維持大腦皮層的興奮性,最后導(dǎo)致昏迷。能維
28、持大腦皮層的興奮性,最后導(dǎo)致昏迷。 Consciousness neurotransmitter noradrenalin dopamine Nonspecific ascending project system Various impulses Consciousness neurotransmitter noradrenalin dopamine Nonspecific ascending project system Various impulses 苯丙氨酸苯丙氨酸 酪氨酸酪氨酸 苯丙氨酸羥化酶苯丙氨酸羥化酶 多巴多巴 多巴胺多巴胺 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶
29、 多巴脫羧酶多巴脫羧酶 -羥化酶羥化酶 正常神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑正常神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑 HO HO CHOHCH2NH2 CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2HO HO CHCH2NH2 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 noradrenaline 多巴胺多巴胺 dopamine HO HO 假性神經(jīng)遞質(zhì)假性神經(jīng)遞質(zhì)(false neurotransmitter , FNT) 苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性苯乙醇胺和羥苯乙醇胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與真性 神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺的化學(xué)結(jié)構(gòu) 相似,但其傳遞信息的生理功能卻遠(yuǎn)低于去相似,但其傳遞信息的生理功能卻遠(yuǎn)
30、低于去 甲腎上腺素和多巴胺,故稱之為假性神經(jīng)遞甲腎上腺素和多巴胺,故稱之為假性神經(jīng)遞 質(zhì)。質(zhì)。 False neurotransmitters: octopamine and phenylethanolamine have similar structure but much weaker activity than true neurotransmitters dopamine and norepinephrine, so they were termed as false neurotransimitters. concept Normal metabolism 酪胺 苯乙胺 Tyrami
31、ne phenylethylamine Tyrosine phenylalanine 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 MAO(monoamine oxidase) Tyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamine Tyramine phenylethylanine monoamine oxidase Tyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine Tyramine phenylethylamine 酪胺 苯乙胺 Tyrasine tyramine phenylalamine phenylethyl
32、amine Octopamine phenylethanolamine 羥苯乙醇胺 苯乙醇胺 酪氨酸 苯丙氨酸 酪胺 苯乙胺 -羥化酶 FNT引起腦病的機(jī)制引起腦病的機(jī)制 (possible mechanism leading to encephalopathy) FNTFNT取代取代NNTNNT的部位的部位 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng) 昏迷昏迷 紋狀體紋狀體 撲翼樣震顫撲翼樣震顫 1 1. .門體分流術(shù)大鼠,腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺門體分流術(shù)大鼠,腦內(nèi)苯乙醇胺、羥苯乙醇胺, NE NE 2 2. .肝性腦病病人,血中和尿中苯乙胺、酪胺肝性腦病病人,血中和尿中苯乙胺、酪胺,且且其
33、其 升高的程度與腦功能紊亂相平行升高的程度與腦功能紊亂相平行。 3 3. .L-L-多巴可有效地改善腦病的病情,這是該學(xué)說的最多巴可有效地改善腦病的病情,這是該學(xué)說的最 具說服力的證例具說服力的證例 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的證據(jù) 1 1、肝硬化死亡病人,腦多巴胺和、肝硬化死亡病人,腦多巴胺和NENE并不減少并不減少 2 2、大鼠腦室注入羥苯乙醇胺,雖腦內(nèi)、大鼠腦室注入羥苯乙醇胺,雖腦內(nèi)NENE和多巴胺和多巴胺, 但動(dòng)物活動(dòng)無明顯變化但動(dòng)物活動(dòng)無明顯變化 假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的不足 ( (三三) )血漿氨基酸失衡學(xué)說血漿氨基酸失衡學(xué)說 (amino acid i
34、mbalance hypothesis) 11 以上兩圖中哪一個(gè)才是正常時(shí)氨基酸平衡圖? 分解代謝合成代謝分解代謝合成代謝 肌肉攝取利用肌肉攝取利用 支鏈氨基酸支鏈氨基酸 AAA BCAA 胰島素胰島素 1.氨基酸異常:氨基酸異常: AAA,BCAA; 2.原因機(jī)制:原因機(jī)制: 苯乙胺苯乙胺 苯乙醇胺苯乙醇胺 脫羧脫羧 -羥羥 化化 酪胺酪胺 羥苯乙醇胺羥苯乙醇胺 脫羧脫羧 -羥羥 化化 血腦屏障血腦屏障 5-羥色氨酸羥色氨酸 5-羥色胺羥色胺 羥化羥化 脫羧脫羧 多巴多巴 多巴胺多巴胺 去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯丙苯丙aa酪酪aa色色aa 酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶 羥化羥化 血漿氨基酸失衡
35、學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展血漿氨基酸失衡學(xué)說是假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說的補(bǔ)充和發(fā)展 白蛋白減少白蛋白減少 5-HT既是抑制性介質(zhì),既是抑制性介質(zhì),又又是假性神經(jīng)是假性神經(jīng)遞遞質(zhì)!質(zhì)! HO CHCH2NH2 多巴胺多巴胺 5-羥色胺羥色胺 1. 1.BCAA/AAABCAA/AAA與腦病病情不平行與腦病病情不平行 2. 2.增加增加BCAABCAA不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病不一定逆轉(zhuǎn)肝性腦病 3. 3.食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。 盡管如此,該學(xué)說仍是用盡管如此,該學(xué)說仍是用BCAABCAA治療肝性腦治療肝性腦 病的理論基礎(chǔ)病的理論基礎(chǔ) 氨基酸失衡學(xué)說的不足氨基酸失
36、衡學(xué)說的不足 1.1.GABAGABA是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)是主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì) 2.2.正常時(shí)血中正常時(shí)血中GABAGABA由腸道菌合成,被肝清除。由腸道菌合成,被肝清除。 3.3.肝衰時(shí),肝衰時(shí),GABAGABA血腦屏障通透性血腦屏障通透性,入腦,入腦 不足:以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),臨床報(bào)道少,不足:以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ),臨床報(bào)道少, 有待驗(yàn)證。有待驗(yàn)證。 ( (四)四)GABAGABA學(xué)說學(xué)說 (The gamma-aminobutyric acid hypothesis) R 囊泡囊泡 GABA GABA作用示意圖作用示意圖 Cl- Cl- Cl-Cl- 突觸前抑制 通過改變突觸前膜的活動(dòng),最
37、終使突觸后 神經(jīng)元興奮性降低,從而引起抑制的現(xiàn)象 GABABZ復(fù)合受體學(xué)說復(fù)合受體學(xué)說 NH3增強(qiáng)GABA能神經(jīng)活動(dòng)機(jī)制 NH3可促使GABA-A受體復(fù)合物與其配體結(jié)合能 力增強(qiáng); NH3可降低星形膠質(zhì)細(xì)胞GABA的攝入并增強(qiáng) GABA的釋放; NH3可上調(diào)線粒體外膜的外周型苯二氮卓受體水 平(PTBR),PTBR活化可增加類固醇類物質(zhì)合 成,進(jìn)而增強(qiáng)GABA受體活性。 (五)(五)其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用 各種蛋白質(zhì)、脂肪的代謝產(chǎn)物如各種蛋白質(zhì)、脂肪的代謝產(chǎn)物如 硫醇、脂肪酸、酚、色氨酸等經(jīng)腸硫醇、脂肪酸、酚、色氨酸等經(jīng)腸 道細(xì)菌的作用可產(chǎn)生毒性較
38、強(qiáng)的一道細(xì)菌的作用可產(chǎn)生毒性較強(qiáng)的一 些含硫化合物,肝功能障礙時(shí)產(chǎn)生些含硫化合物,肝功能障礙時(shí)產(chǎn)生 毒性作用。毒性作用。 硫醇的毒性作用硫醇的毒性作用 含硫氨基酸含硫氨基酸 腸道細(xì)菌腸道細(xì)菌 硫醇硫醇 硫醇對(duì)機(jī)體的毒性作用在于硫醇對(duì)機(jī)體的毒性作用在于 抑制尿素合成抑制尿素合成 抑制線粒體的呼吸過程抑制線粒體的呼吸過程 抑制腦內(nèi)抑制腦內(nèi)NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性 肝臭肝臭 短鏈脂肪酸的毒性作用短鏈脂肪酸的毒性作用 嚴(yán)重肝病嚴(yán)重肝病 脂肪酸分解脂肪酸分解 血漿血漿PrPr減少同短減少同短 鏈脂肪酸結(jié)合鏈脂肪酸結(jié)合 血中血中 短鏈短鏈 脂肪脂肪 酸酸 短鏈脂肪酸的毒性機(jī)
39、制短鏈脂肪酸的毒性機(jī)制 抑制腦細(xì)胞抑制腦細(xì)胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶活性酶活性 在突觸部位與在突觸部位與5-5-羥色胺、多巴胺結(jié)羥色胺、多巴胺結(jié) 合合妨礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)妨礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo) 補(bǔ)充介紹: “神經(jīng)毒質(zhì)的協(xié)同作用學(xué)說” 肝功能障礙時(shí),四種重要的毒性物質(zhì): NH3 硫醇、酚、和脂肪酸在肝功能障礙時(shí)生成, 通 過抑制腦細(xì)胞呼吸、抑制Na+-K+-ATP酶活性、 干擾NH3解毒等協(xié)同提高毒性,使患者出現(xiàn)中 樞功能紊亂, 其中以NH3最為重要. 當(dāng)前觀點(diǎn)當(dāng)前觀點(diǎn) 肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,研究尚不明確;肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜,研究尚不明確; 基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制;基本
40、傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制; 各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦各個(gè)致病學(xué)說相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦 病,特別是高血氨的致病性非常重要。病,特別是高血氨的致病性非常重要。 綜合學(xué)說 +谷氨酸 由此看出,以上幾種學(xué)說是通過氨的代謝、轉(zhuǎn)化由此看出,以上幾種學(xué)說是通過氨的代謝、轉(zhuǎn)化 而聯(lián)系在一起的,而聯(lián)系在一起的,相互依賴,互為因果相互依賴,互為因果,共同促進(jìn)肝,共同促進(jìn)肝 昏迷的發(fā)生。另外,對(duì)于不同類型的肝性腦病應(yīng)作動(dòng)昏迷的發(fā)生。另外,對(duì)于不同類型的肝性腦病應(yīng)作動(dòng) 態(tài)的觀察與分析,研究其發(fā)生發(fā)展規(guī)律,制定出相應(yīng)態(tài)的觀察與分析,研究其發(fā)生發(fā)展規(guī)律,制定出相應(yīng) 的治療措施,這是治療肝性腦病的關(guān)鍵所在
41、。的治療措施,這是治療肝性腦病的關(guān)鍵所在。 一般認(rèn)為: 慢性肝腦:高血氨是主要因素 急性肝腦:與肝細(xì)胞壞死,代謝障礙造成的 氨基酸失衡有更直接的關(guān)系 三三.肝性腦病的影響因素肝性腦病的影響因素 1. 1.氮的負(fù)荷增加氮的負(fù)荷增加 肝硬化患者伴有上消化道出血肝硬化患者伴有上消化道出血 過量蛋白飲食過量蛋白飲食 輸血輸血 外源性氮負(fù)荷過度外源性氮負(fù)荷過度 內(nèi)源性氮負(fù)荷過度內(nèi)源性氮負(fù)荷過度 肝腎綜合癥肝腎綜合癥 堿中毒堿中毒 便秘便秘 感染感染 2.2.血血- -腦脊液屏障通透性腦脊液屏障通透性 現(xiàn)已證明,銨鹽、硫醇、游離脂肪酸,高現(xiàn)已證明,銨鹽、硫醇、游離脂肪酸,高 碳酸血癥、缺血、缺氧、堿中毒、
42、感染、內(nèi)毒碳酸血癥、缺血、缺氧、堿中毒、感染、內(nèi)毒 素、高滲液、飲酒、精神過度緊張等都可使血素、高滲液、飲酒、精神過度緊張等都可使血- 腦屏障的通透性增加。腦屏障的通透性增加。 血血- -腦脊液屏障通透性腦脊液屏障通透性機(jī)制:機(jī)制: 可能與可能與TNF-、IL-6水平升高有關(guān)。水平升高有關(guān)。 3.3.腦對(duì)各種毒性物質(zhì)的敏感性腦對(duì)各種毒性物質(zhì)的敏感性 嚴(yán)重肝病時(shí)體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多,使嚴(yán)重肝病時(shí)體內(nèi)各種神經(jīng)毒質(zhì)增多,使 腦對(duì)藥物或氨等毒性物質(zhì)的敏感性增高,感腦對(duì)藥物或氨等毒性物質(zhì)的敏感性增高,感 染、缺氧、電解質(zhì)紊亂也可增強(qiáng)腦對(duì)毒性物染、缺氧、電解質(zhì)紊亂也可增強(qiáng)腦對(duì)毒性物 質(zhì)的敏感性。質(zhì)的敏感性
43、。 因而要慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉因而要慎用止痛、鎮(zhèn)靜、麻醉 以及氯化銨等藥物以防肝性腦病的發(fā)生。以及氯化銨等藥物以防肝性腦病的發(fā)生。 1.謹(jǐn)防誘因謹(jǐn)防誘因 四四.肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ) 如嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量以減少氨如嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量以減少氨 負(fù)荷,防止食管曲張靜脈的破裂出血,負(fù)荷,防止食管曲張靜脈的破裂出血, 防止便秘,慎用麻醉、鎮(zhèn)靜藥,防止感防止便秘,慎用麻醉、鎮(zhèn)靜藥,防止感 染,糾正水、電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂,染,糾正水、電解質(zhì)與酸堿平衡紊亂, 預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀誘發(fā)肝性預(yù)防因利尿、放腹水、低血鉀誘發(fā)肝性 腦病。腦病。 2.2.糾正高血氨、防治血漿氨
44、基酸失衡糾正高血氨、防治血漿氨基酸失衡 糾正高血氨糾正高血氨 口服乳果糖口服乳果糖 “酸透析酸透析” 應(yīng)用谷氨酸、精氨酸降低血氨應(yīng)用谷氨酸、精氨酸降低血氨 糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,特別是堿中毒糾正水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂,特別是堿中毒 口服新霉素,抑制腸道細(xì)菌以減少產(chǎn)氨口服新霉素,抑制腸道細(xì)菌以減少產(chǎn)氨 氨基酸失衡的治療氨基酸失衡的治療 FO80:除含有全部必需氨基酸外,其中除含有全部必需氨基酸外,其中BCAA的的 含量較高(占氨基酸總量的含量較高(占氨基酸總量的25%),),AAA含量較低含量較低 (2%),含硫氨基酸僅占),含硫氨基酸僅占1.5%。作用:競(jìng)爭(zhēng)血。作用:競(jìng)爭(zhēng)血-腦屏腦屏
45、 障的中性氨基酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),抑制障的中性氨基酸載體轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),抑制AAA進(jìn)入腦組織。進(jìn)入腦組織。 應(yīng)用左旋多巴應(yīng)用左旋多巴 3.3.肝移植肝移植 第三節(jié)第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征 (Hepatorenal syndrome) 是指肝硬化患者在失代償期是指肝硬化患者在失代償期 或急性重癥肝炎時(shí),繼發(fā)于肝功能或急性重癥肝炎時(shí),繼發(fā)于肝功能 衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭。衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭。 急性重癥肝炎有時(shí)也可引起急性腎急性重癥肝炎有時(shí)也可引起急性腎 小管壞死,也屬肝腎綜合征。小管壞死,也屬肝腎綜合征。 肝腎綜合征肝腎綜合征 (hepatorenal syndrome) Hepator
46、enal syndrome: HRS is referred to the development of a reversible and functional renal failure in patients with sever liver disease in absence of any other identified causes of renal pathology. concept 一、肝腎綜合征的類型一、肝腎綜合征的類型 (Classification of hepatorenal syndrome) (一一) 肝性功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭 (Hepatic funct
47、ional renal failure) 肝硬化失代償期發(fā)生功能性腎肝硬化失代償期發(fā)生功能性腎 功能衰竭功能衰竭時(shí),腎臟無器質(zhì)性病時(shí),腎臟無器質(zhì)性病 變,但腎血流量明顯減少,腎變,但腎血流量明顯減少,腎 小球?yàn)V過率降低,而腎小管功小球?yàn)V過率降低,而腎小管功 能正常。能正常。 (二二)肝性器質(zhì)性腎衰竭肝性器質(zhì)性腎衰竭 (Hepatic parenchymal renal failure) 急性肝衰竭患者可直接導(dǎo)致急性肝衰竭患者可直接導(dǎo)致 急性腎小管壞死急性腎小管壞死。其機(jī)制可能和。其機(jī)制可能和 腸源性內(nèi)毒素血癥有關(guān)腸源性內(nèi)毒素血癥有關(guān)。 二、二、 肝腎綜合征(肝腎綜合征(HRSHRS)的的 發(fā)生
48、機(jī)制發(fā)生機(jī)制 腎血管痙攣、收縮是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因。腎血管痙攣、收縮是導(dǎo)致腎功能衰竭的主要原因。 1 1. .交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng) 低血容量和低血容量和內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)改變內(nèi)臟血流動(dòng)力學(xué)改變 有效循環(huán)血量有效循環(huán)血量 2. 2.腎素腎素- -血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng)血管緊張素系統(tǒng)活性增強(qiáng) 有效循環(huán)血量有效循環(huán)血量 腎灌注壓腎灌注壓 刺激近球細(xì)胞分泌腎素刺激近球細(xì)胞分泌腎素 RAAS(+) AT 腎入球小動(dòng)脈痙攣、收縮腎入球小動(dòng)脈痙攣、收縮 3 3. . 激肽系統(tǒng)活性激肽系統(tǒng)活性 4 4. . 前列腺素合成前列腺素合成 5 5. . 內(nèi)皮素內(nèi)皮素-1-1 6 6. . 內(nèi)毒素血
49、癥內(nèi)毒素血癥 7. 假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多假性神經(jīng)遞質(zhì)生成增多 肝功能衰竭肝功能衰竭 腸道細(xì)菌生成腸道細(xì)菌生成FNT FNT 外周神經(jīng)末梢外周神經(jīng)末梢 的正常神經(jīng)遞質(zhì)(的正常神經(jīng)遞質(zhì)(NANA)不足或被不足或被FNTFNT取代取代 外周小動(dòng)脈外周小動(dòng)脈 擴(kuò)張擴(kuò)張 血流重新分配血流重新分配 皮膚、肌肉血流量皮膚、肌肉血流量,腎血,腎血 流量流量 腎皮質(zhì)血流進(jìn)一步腎皮質(zhì)血流進(jìn)一步 腎功能衰竭腎功能衰竭 擴(kuò)張血管力量削弱擴(kuò)張血管力量削弱 上述肝功能性腎衰竭時(shí)所發(fā)生的腎血管收上述肝功能性腎衰竭時(shí)所發(fā)生的腎血管收 縮因素可概括為:低血容量和門脈高壓引起縮因素可概括為:低血容量和門脈高壓引起 的有效循環(huán)血量
50、減少,再通過交感的有效循環(huán)血量減少,再通過交感腎上腺腎上腺 髓質(zhì)系統(tǒng)和腎素髓質(zhì)系統(tǒng)和腎素血管緊張素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的醛固酮系統(tǒng)的 興奮性增強(qiáng)以及其他血管活性物質(zhì)綜合作用興奮性增強(qiáng)以及其他血管活性物質(zhì)綜合作用 而導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮,進(jìn)而引起功能性腎而導(dǎo)致腎血管持續(xù)收縮,進(jìn)而引起功能性腎 衰。衰。 實(shí)驗(yàn)性肝性腦病: 肝大部切除 +NH4Cl灌腸 單純NH4Cl灌腸 NH4Cl用量 15-25ml 40-60ml 表現(xiàn): 易激惹 肌肉緊張度 撲翼樣振顫 (大抽搐) 昏睡 昏迷 The liver is one of the most versatile organs in the body.
51、It produces bile, metabolizes hormones and drugs, synthesizes proteins, glucose, and clotting factors, stores vitamins and minerals. Hepatic failure represents the endstage of a number of liver diseases. The manifestation of hepatic failure reflects the various dysfunctions of the liver, including h
52、ematologic disorders, intestinal endotoxemia, portal hypertension, ascites, jaundice, hepatic encephalopathy, and hepatorenal syndrome. Hepatic encephalopthy is severe neuropsychiatric complications of both acute and chronic hepatic failure. Several hypotheses of the pathogenesis of hepatic encephalopathy have been proposed. Ammonia is believed to play a role in the pathogenesis of hepatic encephalopathy.
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