浙江省原料藥GMP檢查要點(diǎn)終稿 7[1].10

1、第一章 非無(wú)菌原料藥 序號(hào)條款檢查關(guān)注點(diǎn)1）機(jī) 構(gòu)與人員第十六條（正文）企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立與藥品生產(chǎn)相適應(yīng)的管理機(jī)構(gòu)，并有組織機(jī)構(gòu)圖。第十八條（正文）企業(yè)應(yīng)當(dāng)配備足夠數(shù)量并具有適當(dāng)資質(zhì)（含學(xué)歷、培訓(xùn)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)）的管理和操作人員，應(yīng)當(dāng)明確規(guī)定每個(gè)部門和每個(gè)崗位的職責(zé)。崗位職責(zé)不得遺漏，交叉的職責(zé)應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定。每個(gè)人所承擔(dān)的職責(zé)不應(yīng)當(dāng)過(guò)多。所有人員應(yīng)當(dāng)明確并理解自己的職責(zé)，熟悉與其職責(zé)相關(guān)的要求，并接受必要的培訓(xùn)，包括上崗前培訓(xùn)和繼續(xù)培訓(xùn)。1. 是否有企業(yè)組織結(jié)構(gòu)圖和是否相應(yīng)關(guān)鍵人員的崗位職責(zé)，包括任職能力：如教育背景、工作經(jīng)歷等？是否質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人存在兼任情況？查看有無(wú)質(zhì)量受權(quán)人的獨(dú)立履

2、行的職責(zé)文件，可查看公司任命文件。2. 關(guān)鍵人員變更是否進(jìn)行備案？3. 有無(wú)年度培訓(xùn)計(jì)劃？抽查1-2位人員的培訓(xùn)檔案和相應(yīng)的培訓(xùn)材料等。特殊崗位：如取樣崗位、qc崗位等有無(wú)資格認(rèn)定文件和實(shí)際操作能力證明材料。2）廠房與設(shè)施第三條（附錄2：原料藥）非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作的暴露環(huán)境應(yīng)當(dāng)按照d級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。第四條（附錄2：原料藥）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等檢驗(yàn)項(xiàng)目的，廠房的設(shè)計(jì)應(yīng)當(dāng)特別注意防止微生物污染，根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)定用途、工藝要求采取相應(yīng)的控制措施。第五條（附錄2：原料藥）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。當(dāng)生產(chǎn)操作不影響檢驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，且檢驗(yàn)操作對(duì)生產(chǎn)也無(wú)不利

3、影響時(shí)，中間控制實(shí)驗(yàn)室可設(shè)在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)。第四十六條（正文）為降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備應(yīng)當(dāng)根據(jù)所生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級(jí)別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用，并符合下列要求：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告；（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口； （三）

4、生產(chǎn)-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)；（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)凈化處理；（六）藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。第五十三條（正文）產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污

5、染并便于清潔。第六十二條（正文）通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。 取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。第六十五條（正文）必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)設(shè)置專門的儀器室，使靈敏度高的儀器免受靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素的干擾。1. 廠房設(shè)施圖是否與生產(chǎn)工藝相匹配？2. 根據(jù)生產(chǎn)工藝的特點(diǎn)和相關(guān)注冊(cè)的要求，非無(wú)菌原料藥精制、干燥、粉碎、包裝等生產(chǎn)操作是否設(shè)置合理的潔凈級(jí)別？3. 凈化系統(tǒng)過(guò)濾器配置級(jí)別要求；是否有檢漏測(cè)試原始記錄；溫濕度、壓差、塵埃粒子、微生物控制是否與生產(chǎn)產(chǎn)品特點(diǎn)及房間級(jí)別相適應(yīng)？高效過(guò)濾器級(jí)別要求；是否有dop測(cè)試原始記錄；溫濕度、

6、壓差、塵埃粒子、微生物是否與生產(chǎn)產(chǎn)品及房間級(jí)別相適應(yīng)？4. 潔凈區(qū)壓差分布圖和風(fēng)管布置圖是否合理？重點(diǎn)產(chǎn)塵操作間回風(fēng)口、排風(fēng)口如何控制？5. hvac系統(tǒng)，水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等輔助系統(tǒng)是否與相應(yīng)產(chǎn)品生產(chǎn)要求相適應(yīng)？ 6. 氣鎖間設(shè)計(jì)是否符合條款要求？潔凈區(qū)壓差控制情況、潔凈區(qū)與非潔區(qū)之間設(shè)置的氣鎖間是否有連鎖裝置控制，連鎖裝置是否進(jìn)行了確認(rèn)？7. 查看企業(yè)提供的產(chǎn)品毒理性質(zhì)分類或研究的文獻(xiàn)，判斷所審計(jì)的產(chǎn)品是否屬于特殊性質(zhì)的藥品范圍？8. 檢查這些特殊品種是否有專用的設(shè)施設(shè)備和適當(dāng)?shù)母綦x，有沒(méi)有跨類別交叉使用？檢查這些特殊品種設(shè)施設(shè)備空氣排放是否安裝了凈化裝置防止污染周界。特殊產(chǎn)品的產(chǎn)塵操作

7、間是否保持相對(duì)負(fù)壓或者采取專門的捕塵設(shè)施？是否對(duì)負(fù)壓進(jìn)行有效監(jiān)控，是否有壓差監(jiān)控裝置和監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)？9. 當(dāng)生產(chǎn)某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細(xì)菌的物料與產(chǎn)品時(shí)，是否在生產(chǎn)區(qū)和周圍低級(jí)別區(qū)域間設(shè)置負(fù)壓緩沖間，以防止污染周界？10. 在生產(chǎn)上述特殊產(chǎn)品時(shí)，排風(fēng)、廢水、物料進(jìn)出等的去污染處理采用何種方式？是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)？是否在采取去污染措施后，檢測(cè)排風(fēng)系統(tǒng)周圍進(jìn)行監(jiān)測(cè)？檢測(cè)范圍是否包括下風(fēng)向和排風(fēng)口？11. 倉(cāng)庫(kù)是否有單獨(dú)的物料取樣區(qū)，有一定的捕塵設(shè)施？12. 合成車間的暫存間是否有足夠的空間用于存放中間產(chǎn)品、物料等并按批堆放管理？ 13. 多功能合成區(qū)布局，加料、離心等敞開(kāi)操作過(guò)程中粉塵和異物等

8、如何有效控制交叉污染風(fēng)險(xiǎn)？14. 實(shí)驗(yàn)室關(guān)鍵房間（分析天平室、lc、ir等）溫濕度控制情況，能否避免影響分析準(zhǔn)確性；留樣和穩(wěn)定性、標(biāo)準(zhǔn)品儲(chǔ)存區(qū)等是否具有報(bào)警裝置？3）設(shè)備第六條（附錄2：原料藥）設(shè)備所需的潤(rùn)滑劑、加熱或冷卻介質(zhì)等，應(yīng)當(dāng)避免與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，以免影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。第九條（附錄2：原料藥）難以清潔的設(shè)備或部件應(yīng)當(dāng)專用。第十一條（附錄2：原料藥）非無(wú)菌原料藥精制工藝用水至少應(yīng)當(dāng)符合純化水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第八十六條（正文）用于藥品生產(chǎn)或檢驗(yàn)的設(shè)備和儀器，應(yīng)當(dāng)有使用日志，記錄內(nèi)容包括使用、清潔、維護(hù)和維修情況以及日期、時(shí)間、所生產(chǎn)及檢驗(yàn)的藥品名稱、規(guī)格和批號(hào)等。第九十條（

9、正文）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程和校準(zhǔn)計(jì)劃定期對(duì)生產(chǎn)和檢驗(yàn)用衡器、量具、儀表、記錄和控制設(shè)備以及儀器進(jìn)行校準(zhǔn)和檢查，并保存相關(guān)記錄。校準(zhǔn)的量程范圍應(yīng)當(dāng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)和檢驗(yàn)的使用范圍。第九十八條（正文）純化水、注射用水儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)當(dāng)無(wú)毒、耐腐蝕；儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)當(dāng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)當(dāng)避免死角、盲管。1. 設(shè)備維護(hù)計(jì)劃和儀器年度校驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)施情況是否關(guān)注儀器校驗(yàn)范圍和有效期？生產(chǎn)使用的計(jì)量?jī)x表校驗(yàn)精度、范圍應(yīng)與日常生產(chǎn)工藝控制要求的精度、范圍是否相匹配？2. 一些較復(fù)雜生產(chǎn)設(shè)備如三合一設(shè)備如何清洗驗(yàn)證？設(shè)備上使用的冷卻系統(tǒng)的冷卻劑等是否存在對(duì)產(chǎn)品造成污染的可能？檢查設(shè)

10、備是否使用食品級(jí)潤(rùn)滑油進(jìn)行確認(rèn)？3. 生產(chǎn)工藝參數(shù)的設(shè)備是否在確認(rèn)的參數(shù)范圍內(nèi)使用（對(duì)照批記錄和確認(rèn)文件），設(shè)備與生產(chǎn)工藝是否匹配？現(xiàn)場(chǎng)標(biāo)識(shí)應(yīng)與生產(chǎn)一致，填寫內(nèi)容齊全。4. 是否有設(shè)備日志來(lái)記錄該設(shè)備的使用情況？生產(chǎn)時(shí)間和設(shè)備日志記錄是否一致。5. 純化水系統(tǒng)、潔凈區(qū)的生產(chǎn)設(shè)備和相應(yīng)輸送管道設(shè)計(jì)、閥門等是否存在死角和盲管？清洗、消毒、過(guò)濾器、紫外燈等管理是否合理？6. 是否有設(shè)備的清潔維護(hù)程序（重點(diǎn)如反應(yīng)釜視孔鏡、離心機(jī)轉(zhuǎn)股底部、烘筒內(nèi)真空管道、濾袋是否有破損等）？ 7. 對(duì)外連通的設(shè)備是否安裝單向閥或止回閥，或采用其他放倒吸方法？如精烘包離心機(jī)的排水管。4）物料與產(chǎn)品第一百零三條（正文）應(yīng)當(dāng)

11、建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。物料和產(chǎn)品的處理應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程或工藝規(guī)程執(zhí)行，并有記錄。第一百零四條（正文）物料供應(yīng)商的確定及變更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，并經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)后方可采購(gòu)。第一百零八條（正文）物料和產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)根據(jù)其性質(zhì)有序分批貯存和周轉(zhuǎn)，發(fā)放及發(fā)運(yùn)應(yīng)當(dāng)符合先進(jìn)先出和近效期先出的原則。第十二條（附錄2：原料藥）進(jìn)廠物料應(yīng)當(dāng)有正確標(biāo)識(shí)，經(jīng)取樣（或檢驗(yàn)合格）后，可與現(xiàn)有的庫(kù)存（如儲(chǔ)槽中的溶劑或物料）混合，經(jīng)放行后混合物料方可使用。應(yīng)當(dāng)有防止將物料錯(cuò)放到現(xiàn)有庫(kù)存中的操作規(guī)程。第十三條（附錄2：原料藥）采用非專用槽車運(yùn)送

12、的大宗物料，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)措施避免來(lái)自槽車所致的交叉污染。第十四條（附錄2：原料藥）大的貯存容器及其所附配件、進(jìn)料管路和出料管路都應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)。第十五條（附錄2：原料藥）應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。第十六條（附錄2：原料藥） 工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄。第十七條（附錄2：原料藥）應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢

13、合格后，方可對(duì)后續(xù)批次進(jìn)行部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性。第十八條（附錄2：原料藥） 可在室外存放的物料，應(yīng)當(dāng)存放在適當(dāng)容器中，有清晰的標(biāo)識(shí)，并在開(kāi)啟和使用前應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適當(dāng)清潔。第十九條（附錄2：原料藥）必要時(shí)（如長(zhǎng)期存放或貯存在熱或潮濕的環(huán)境中），應(yīng)當(dāng)根據(jù)情況重新評(píng)估物料的質(zhì)量，確定其適用性。1. 是否有合格供應(yīng)商名錄、供應(yīng)商現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)和分類管理情況及評(píng)估體系（可結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)管理）？是否有抽查審計(jì)相關(guān)產(chǎn)品的關(guān)鍵原輔料審計(jì)報(bào)告？2. 對(duì)原料免檢項(xiàng)目是否有相應(yīng)規(guī)定和評(píng)估依據(jù)（如供應(yīng)商審計(jì)報(bào)告、歷史使用情況等）以及是否定期確認(rèn)評(píng)估規(guī)

14、定？3. 是否有相應(yīng)程序與藥品直接接觸的包裝材料的存放、取樣、檢查？ 4. 對(duì)中間產(chǎn)品儲(chǔ)存條件是否有依據(jù)？效期和評(píng)估合理性。5. 是否有物料、產(chǎn)品標(biāo)示標(biāo)簽管理控制規(guī)定？如何領(lǐng)用和發(fā)放。6. 倉(cāng)庫(kù)布局和空間是否與生產(chǎn)能力相匹配性？不同性質(zhì)的物料分庫(kù)管理；不合格區(qū)、退貨品庫(kù)管理（物理隔離情況）。7. 倉(cāng)庫(kù)現(xiàn)場(chǎng)如何接受物料？合格供應(yīng)商清單，物料接收記錄內(nèi)容確認(rèn)：物料名稱、企業(yè)內(nèi)部代碼和批號(hào)、接收日期、供應(yīng)商或生產(chǎn)商名稱和批號(hào)、接收總數(shù)量和包裝容器數(shù)量、外觀等。8. 倉(cāng)庫(kù)物料發(fā)貨到車間如何管理？發(fā)貨原則（先進(jìn)先出還是近效期先出？）料單、標(biāo)簽車間如何接收管理？車間生產(chǎn)剩余物料退庫(kù)管理，如何防范交叉污染和

15、混淆？9. 倉(cāng)庫(kù)及中間站的溫濕度規(guī)定需與物料儲(chǔ)存條件相匹配；車間現(xiàn)場(chǎng)物料定值管理情況，是否每個(gè)包裝袋都有合格標(biāo)識(shí)？?jī)?chǔ)罐和物料管理是否都有標(biāo)識(shí)？10. 槽車溶劑接收如何規(guī)定（如清洗證明、專用情況）? 存放溶劑的儲(chǔ)罐是否定期取樣檢查？11. 物料在整個(gè)生產(chǎn)、倉(cāng)儲(chǔ)及運(yùn)輸?shù)冗^(guò)程是否可追溯？ 溶劑回收第三十八條（附錄2：原料藥） 物料和溶劑的回收：（一）回收反應(yīng)物、中間產(chǎn)品或原料藥（如從母液或?yàn)V液中回收），應(yīng)當(dāng)有經(jīng)批準(zhǔn)的回收操作規(guī)程，且回收的物料或產(chǎn)品符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（二）溶劑可以回收。回收的溶劑在同品種相同或不同的工藝步驟中重新使用的，應(yīng)當(dāng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，確?；厥盏娜軇┓线m

16、當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)?；厥盏娜軇┯糜谄渌贩N的，應(yīng)當(dāng)證明不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有不利影響。（三）未使用過(guò)和回收的溶劑混合時(shí)，應(yīng)當(dāng)有足夠的數(shù)據(jù)表明其對(duì)生產(chǎn)工藝的適用性。（四）回收的母液和溶劑以及其它回收物料的回收與使用，應(yīng)當(dāng)有完整、可追溯的記錄，并定期檢測(cè)雜質(zhì)。重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)累積和交叉污染情況。1. 回收溶劑的操作過(guò)程是否在注冊(cè)資料中獲得批準(zhǔn)？是否有相應(yīng)的操作程序來(lái)支持，回收溶劑來(lái)源的可追溯性如何？2. 回收溶劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)能否和生產(chǎn)工藝要求相匹配？重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)控制，雜質(zhì)是否有富集，分析方法（尤對(duì)雜質(zhì)方法）是否有效？3. 是否制定回收方法的操作規(guī)程？回收過(guò)程應(yīng)避免交叉污染。4. 回收溶劑使用情況是否合理？一般使用于相

17、同產(chǎn)品的同一工藝步驟和前工序如精制崗位回收溶劑用于粗品工序。5. 精制步驟回收溶劑是否有相應(yīng)的驗(yàn)證，必要時(shí)做穩(wěn)定性試驗(yàn)？5）確認(rèn)與驗(yàn)證第二十條（附錄2：原料藥）應(yīng)當(dāng)在工藝驗(yàn)證前確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的關(guān)鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，通過(guò)驗(yàn)證證明工藝操作的重現(xiàn)性。第二十一條（附錄2：原料藥）驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括對(duì)原料藥質(zhì)量（尤其是純度和雜質(zhì)等）有重要影響的關(guān)鍵操作。第二十二條（附錄2：原料藥） 驗(yàn)證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn)證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證

18、。（二）如沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證方法適用于下列情況：1.關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)；3.除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問(wèn)題；4.已明確原料藥的雜質(zhì)情況。（三）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng)當(dāng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時(shí)，可用留樣檢驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗(yàn)證的補(bǔ)充。第二十三條（附錄2：原料藥） 驗(yàn)證計(jì)劃：（一）應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性和工藝變更的類別決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和

19、同步驗(yàn)證通常采用連續(xù)的三個(gè)合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)（如與節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)），無(wú)需列入工藝驗(yàn)證中。（三）工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)證明每種原料藥中的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)相當(dāng)。第一百三十九條（正文）企業(yè)的廠房、設(shè)施、設(shè)備和檢驗(yàn)儀器應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)確認(rèn)，應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗(yàn)方法進(jìn)行生產(chǎn)、操作和檢驗(yàn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)。第一百四十一條（正文）采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工

20、藝前，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)當(dāng)能夠始終生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的產(chǎn)品。1. 企業(yè)是否有年度驗(yàn)證總計(jì)劃，包括產(chǎn)品驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證，再驗(yàn)證等要求？2. 是否有設(shè)備設(shè)施確認(rèn)和驗(yàn)證的程序，主要包括相關(guān)模板和驗(yàn)證文件（方案和報(bào)告）？是否有確認(rèn)和驗(yàn)證基本文件：如dq、iq、oq、pq ？3. 原料藥驗(yàn)證是否包括了對(duì)原料藥質(zhì)量有重要影響的所有關(guān)鍵操作？驗(yàn)證方式的選擇是否按照第二十二條（附錄2：原料藥）的要求？驗(yàn)證計(jì)劃是否按照第二十三條（附錄2：原料藥）的要求制定？4. 驗(yàn)證實(shí)施前儀表是否已校驗(yàn)，相關(guān)人員已培訓(xùn)？5. 驗(yàn)證參數(shù)范圍是否與日常使用范圍相匹配？計(jì)量

21、儀表校驗(yàn)精度、范圍是否與生產(chǎn)工藝要求的精度、范圍相匹配？確認(rèn)和驗(yàn)證中偏差是否有效得到處理？6. 水系統(tǒng)、壓縮空氣、hvac系統(tǒng)等公共系統(tǒng)驗(yàn)證和再驗(yàn)證周期如何規(guī)定？7. 純化水、純蒸汽系統(tǒng)等設(shè)備、管道材質(zhì)、焊接、鈍化、試壓是否進(jìn)行確認(rèn)。8. 工藝規(guī)程和操作規(guī)程的主要參數(shù)設(shè)定是否與驗(yàn)證報(bào)告結(jié)果的一致？產(chǎn)品的注冊(cè)批件、驗(yàn)證文件、工藝規(guī)程、操作規(guī)程的是否一致？關(guān)鍵參數(shù)確定是否有合理解釋以及是否與實(shí)際生產(chǎn)控制能力相匹配？9. 驗(yàn)證后日常如何有效監(jiān)控（包括趨勢(shì)分析）以確保工藝穩(wěn)定？清潔驗(yàn)證第一百四十三條（正文）清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情

22、況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。第八條（附錄2：原料藥）使用同一設(shè)備生產(chǎn)多種中間體或原料藥品種的，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明設(shè)備可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。第十條（附錄2：原料藥）設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)符合以下要求：（一）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，宜間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間對(duì)設(shè)備進(jìn)行清潔，防止污染物（如降解產(chǎn)物、微生物）的累積。如有影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，必須對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。（二）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備（特別是從粗品精制開(kāi)始的非專用設(shè)備）進(jìn)行徹底的清潔，防止交叉污染。（三）對(duì)

23、殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)、清潔操作規(guī)程和清潔劑的選擇，應(yīng)當(dāng)有明確規(guī)定并說(shuō)明理由。第二十四條（附錄2：原料藥）清潔驗(yàn)證：（一）清潔操作規(guī)程通常應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證。（二）清潔操作規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)際的使用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一操作規(guī)程進(jìn)行清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)當(dāng)根據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。（三）清潔驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)詳細(xì)描述需清潔的對(duì)象、清潔操作規(guī)程、選用的清潔劑、可接受限度、需監(jiān)控的參數(shù)以及檢驗(yàn)方法。專用生產(chǎn)設(shè)備且產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的，可采用目檢法確定可接受

24、限度。（四）取樣方法包括擦拭法、淋冼法或其它方法（如直接萃取法），以對(duì)不溶性和可溶性殘留物進(jìn)行檢驗(yàn)。（五）應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)驗(yàn)證的靈敏度高的分析方法檢測(cè)殘留物或污染物。應(yīng)當(dāng)確定分析方法可達(dá)到的回收率。（七）清潔操作規(guī)程經(jīng)驗(yàn)證后應(yīng)當(dāng)按驗(yàn)證中設(shè)定的檢驗(yàn)方法定期進(jìn)行監(jiān)測(cè)，保證日常生產(chǎn)中操作規(guī)程的有效性。第一百四十四條（正文）確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。第一百四十七條（正文）應(yīng)當(dāng)根據(jù)確認(rèn)或驗(yàn)證的對(duì)象制定確認(rèn)或驗(yàn)證方案，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證方案應(yīng)當(dāng)明確職責(zé)。第一百四十八條（

25、正文）確認(rèn)或驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施，并有記錄。確認(rèn)或驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)當(dāng)寫出報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。確認(rèn)或驗(yàn)證的結(jié)果和結(jié)論（包括評(píng)價(jià)和建議）應(yīng)當(dāng)有記錄并存檔。1. 企業(yè)是否有清洗驗(yàn)證管理程序以確保達(dá)到有效防止污染和交叉污染的要求？如：驗(yàn)證方案和報(bào)告，再驗(yàn)證條件要求，驗(yàn)證或確認(rèn)過(guò)程的主要參數(shù)范圍，驗(yàn)證的偏差處理等。2. 多功能車間設(shè)備清洗驗(yàn)證如何實(shí)施？評(píng)估是否包括：多功能產(chǎn)品清單是否齊全；新增新產(chǎn)品是否經(jīng)過(guò)再評(píng)估等？3. 清洗驗(yàn)證是否包括以下要點(diǎn)？：1） 清洗程序操作具體化、可操作性、可重復(fù)性。2） 清潔驗(yàn)證方案是否經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。3） 使用的清潔劑和消毒劑殘留評(píng)估；取樣點(diǎn)方法和位

26、置選擇合理評(píng)估、最差情況清洗評(píng)估（worst case ，應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)分析的思路）。4） 接受標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)及合理性，分析方法對(duì)清洗檢測(cè)的有效性及驗(yàn)證，重點(diǎn)為回收率、lod、loq。5） 清洗驗(yàn)證結(jié)論和日常清洗管理，包括確認(rèn)和日常監(jiān)控。6） 清洗程序和分析方法變更和再驗(yàn)證管理。7） 清洗溶劑的殘留對(duì)下一批次的生產(chǎn)是否有負(fù)面影響。 6）文件管理第二條（附錄2：原料藥）原料藥生產(chǎn)的起點(diǎn)及工序應(yīng)當(dāng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的要求一致。第二十五條（附錄2：原料藥）企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)工藝要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商的質(zhì)量評(píng)估情況，確定合理的物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第二十六條（附錄2：原料藥）中間產(chǎn)品或原料藥生產(chǎn)中使用的

27、某些材料，如工藝助劑、墊圈或其它材料，可能對(duì)質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。第一百五十條（正文）文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。 企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件。第一百五十三條（正文）文件的起草、修訂、審核、批準(zhǔn)、替換或撤銷、復(fù)制、保管和銷毀等應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程管理，并有相應(yīng)的文件分發(fā)、撤銷、復(fù)制、銷毀記錄。第一百六十三條（正文）如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼

28、或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。用電子方法保存的批記錄，應(yīng)當(dāng)采用磁帶、縮微膠卷、紙質(zhì)副本或其他方法進(jìn)行備份，以確保記錄的安全，且數(shù)據(jù)資料在保存期內(nèi)便于查閱。1. 企業(yè)的文件體系如何有效控制？批生產(chǎn)記錄和批檢驗(yàn)記錄如何控制以及保存期限？2. 現(xiàn)場(chǎng)工藝規(guī)程、批記錄和批準(zhǔn)的工藝文件是否保持一致？應(yīng)規(guī)定批記錄的受控管理、保存期限至有效期后二年。3. 原料、成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否與注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相一致？質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作程序等關(guān)鍵文件的制訂如何有效控制？4. 文件控制的有效執(zhí)行情況，尤其是在工作現(xiàn)場(chǎng)使用的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程和操作規(guī)程等；生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)批記錄、分析檢驗(yàn)記

29、錄填寫是否正確、及時(shí)，包括復(fù)核的有效性？5. 電子文件及記錄如何管理？7）生產(chǎn)管理第七條（附錄2：原料藥）生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安置于室外。使用敞口設(shè)備或打開(kāi)設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)當(dāng)有避免污染的措施。第二十七條（附錄2：原料藥）原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)當(dāng)包括：（一）所生產(chǎn)的中間產(chǎn)品或原料藥名稱。（二）標(biāo)有名稱和代碼的原料和中間產(chǎn)品的完整清單。（三）準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)當(dāng)注明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由，可制定投料量合理變動(dòng)的范圍。（四）生產(chǎn)地點(diǎn)、主要設(shè)備（型號(hào)及材質(zhì)等）。（五）生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括：1.操作順序；2.

30、所用工藝參數(shù)的范圍；3.取樣方法說(shuō)明，所用原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；4.完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）；5.按生產(chǎn)階段或時(shí)限計(jì)算的預(yù)期收率范圍；6.必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)或有關(guān)參照內(nèi)容；7.可保證中間產(chǎn)品或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包裝材料和特殊貯存條件以及期限。第二十八條（附錄2：原料藥）生產(chǎn)操作：（一）原料應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下稱量，以免影響其適用性。稱量的裝置應(yīng)當(dāng)具有與使用目的相適應(yīng)的精度。（二）如將物料分裝后用于生產(chǎn)的，應(yīng)當(dāng)使用適當(dāng)?shù)姆盅b容器。分裝容器應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)并標(biāo)明以下內(nèi)容：1.物料的名稱或代碼；2.接收批號(hào)或流水號(hào)；3.分裝容器中物料的重量或數(shù)

31、量；4.必要時(shí)，標(biāo)明復(fù)驗(yàn)或重新評(píng)估日期。（三）關(guān)鍵的稱量或分裝操作應(yīng)當(dāng)有復(fù)核或有類似的控制手段。使用前，生產(chǎn)人員應(yīng)當(dāng)核實(shí)所用物料正確無(wú)誤。（四）應(yīng)當(dāng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)當(dāng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟收率的偏差進(jìn)行調(diào)查，確定偏差對(duì)相關(guān)批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。（五）應(yīng)當(dāng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定。發(fā)生偏差時(shí)，應(yīng)當(dāng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。反應(yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的，則不適用時(shí)限控制。（六）需進(jìn)一步加工的中間產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)在適宜的條件下存放，確保其適用性。第二十九條（附錄2：原料藥）生產(chǎn)的中間控制

32、和取樣：（一）應(yīng)當(dāng)綜合考慮所生產(chǎn)原料藥的特性、反應(yīng)類型、工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等因素來(lái)確定控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)類型和范圍。前期生產(chǎn)的中間控制嚴(yán)格程度可較低，越接近最終工序（如分離和純化）中間控制越嚴(yán)格。（二）有資質(zhì)的生產(chǎn)部門人員可進(jìn)行中間控制，并可在質(zhì)量管理部門事先批準(zhǔn)的范圍內(nèi)對(duì)生產(chǎn)操作進(jìn)行必要的調(diào)整。在調(diào)整過(guò)程中發(fā)生的中間控制檢驗(yàn)結(jié)果超標(biāo)通常不需要進(jìn)行調(diào)查。（三）應(yīng)當(dāng)制定操作規(guī)程，詳細(xì)規(guī)定中間產(chǎn)品和原料藥的取樣方法。（四）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程進(jìn)行取樣，取樣后樣品密封完好，防止所取的中間產(chǎn)品和原料藥樣品被污染。第三十條（附錄2：原料藥）病毒的去除或滅活：（一）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行病毒去除和

33、滅活。（二）應(yīng)當(dāng)采取必要的措施，防止病毒去除和滅活操作后可能的病毒污染。敞口操作區(qū)應(yīng)當(dāng)與其它操作區(qū)分開(kāi)，并設(shè)獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。（三）同一設(shè)備通常不得用于不同產(chǎn)品或同一產(chǎn)品不同階段的純化操作。如果使用同一設(shè)備，應(yīng)當(dāng)采取適當(dāng)?shù)那鍧嵑拖敬胧乐共《就ㄟ^(guò)設(shè)備或環(huán)境由前次純化操作帶入后續(xù)純化操作。第一百八十五條（正文）應(yīng)當(dāng)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應(yīng)當(dāng)能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。第三十二條（附錄2：原料藥）生產(chǎn)批次的劃分原則：（一）連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi)生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。（二）間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn)品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限

34、度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。第三十三條（附錄2：原料藥）污染的控制：（一）同一中間產(chǎn)品或原料藥的殘留物帶入后續(xù)數(shù)個(gè)批次中的，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染，也不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布產(chǎn)生不利影響。（二）生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)能夠防止中間產(chǎn)品或原料藥被其它物料污染。（三）原料藥精制后的操作，應(yīng)當(dāng)特別注意防止污染。第三十四條（附錄2：原料藥）原料藥或中間產(chǎn)品的包裝：（一）容器應(yīng)當(dāng)能夠保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥，使其在運(yùn)輸和規(guī)定的貯存條件下不變質(zhì)、不受污染。容器不得因與產(chǎn)品發(fā)生反應(yīng)、釋放物質(zhì)或吸附作用而影響中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量。（二）應(yīng)當(dāng)對(duì)容器進(jìn)行清潔，如中間產(chǎn)品或原料藥的性質(zhì)有要求時(shí)，還應(yīng)當(dāng)進(jìn)行消

35、毒，確保其適用性。（三）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)可以重復(fù)使用的容器進(jìn)行清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)需外運(yùn)的中間產(chǎn)品或原料藥的容器采取適當(dāng)?shù)姆庋b措施，便于發(fā)現(xiàn)封裝狀態(tài)的變化。1. 現(xiàn)場(chǎng)記錄和工藝規(guī)程規(guī)定是否一致？，關(guān)鍵控制點(diǎn)如何操作并有效控制？現(xiàn)場(chǎng)記錄填寫是否及時(shí)正確？2. 生產(chǎn)區(qū)是否對(duì)人流、物料、現(xiàn)場(chǎng)物料、標(biāo)識(shí)等進(jìn)行有效管理？3. 如何實(shí)施投料量管理？固定投料量或非固定投料量。4. 潔凈區(qū)清洗等現(xiàn)場(chǎng)管理情況，如回風(fēng)口、門窗等是否清潔到位？5. 如何實(shí)施更換產(chǎn)品的清洗管理？生產(chǎn)過(guò)程中的混合機(jī)、設(shè)備墊圈、濾袋、重復(fù)使用的包裝容器等如何控制和管理？6. 最后包裝工序管理如何有效避免異物

36、混入產(chǎn)品（如包裝材料和工器具清點(diǎn)等管理）？7. 原料藥生產(chǎn)的中間控制和取樣是否按照第二十九條（附錄2：原料藥）的要求進(jìn)行？8. 原料藥生產(chǎn)批次的劃分是否按照第三十二條（附錄2：原料藥）的原則進(jìn)行？9. 是否按照第三十條（附錄2：原料藥）的要求進(jìn)行病毒的去除或滅活，混合第三十一條（附錄2：原料藥）原料藥或中間產(chǎn)品的混合：（一）本條中的混合指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或中間產(chǎn)品合并，以得到均一產(chǎn)品的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間產(chǎn)品分?jǐn)?shù)次離心）在生產(chǎn)中進(jìn)行合并，或?qū)讉€(gè)批次的中間產(chǎn)品合并在一起作進(jìn)一步加工，可作為生產(chǎn)工藝的組成部分，不視為混合。（二）不得將不合格批次與其

37、它合格批次混合。（三）擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（四）混合操作可包括：1.將數(shù)個(gè)小批次混合以增加批量；2.將同一原料藥的多批零頭產(chǎn)品混合成為一個(gè)批次。（五）混合過(guò)程應(yīng)當(dāng)加以控制并有完整記錄，混合后的批次應(yīng)當(dāng)進(jìn)行檢驗(yàn)，確認(rèn)其符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（六）混合的批記錄應(yīng)當(dāng)能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次。（七）物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其混合工藝應(yīng)當(dāng)進(jìn)行驗(yàn)證，驗(yàn)證包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)。（八）混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響的，應(yīng)當(dāng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。（九）

38、混合批次的有效期應(yīng)當(dāng)根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定。1. 企業(yè)是否選合理的指標(biāo)進(jìn)行對(duì)混合操作進(jìn)行驗(yàn)證，如單批中水分等差異較大的指標(biāo)來(lái)評(píng)估混合是否均勻？物理性質(zhì)至關(guān)重要的原料藥（如用于口服固體制劑或混懸劑的原料藥），其驗(yàn)證是否包括證明混合批次的質(zhì)量均一性及對(duì)關(guān)鍵特性（如粒徑分布、松密度和堆密度）的檢測(cè)？2. 企業(yè)是否嚴(yán)格遵守“不將不合格批次與其它合格批次混合”？混合批的定義是否同規(guī)范的規(guī)定一致？3. 用于混合的每批產(chǎn)品是否均是按照相同規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)，并符合相應(yīng)的同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？4. 混合的批記錄是否能夠追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)批次？5. 檢查混合記錄，查看混合過(guò)程的記錄是否完整

39、？混合后的批次是否經(jīng)過(guò)檢測(cè)合格后才放行？6. 是否對(duì)最終混合的批次進(jìn)行了穩(wěn)定性考察？穩(wěn)定性考察的結(jié)果是否理想？7. 混合批次的有效期是否根據(jù)參與混合的最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定？返工與重新加工第三十五條（附錄2：原料藥） 不合格的中間產(chǎn)品和原料藥可按第三十六條、第三十七條的要求進(jìn)行返工或重新加工。不合格物料的最終處理情況應(yīng)當(dāng)有記錄。第三十六條（附錄2：原料藥）返工：（一）不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間產(chǎn)品或原料藥可重復(fù)既定生產(chǎn)工藝中的步驟，進(jìn)行重結(jié)晶等其它物理、化學(xué)處理，如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎方法。（二）多數(shù)批次都要進(jìn)行的返工，應(yīng)當(dāng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。（三）除已列入常規(guī)生產(chǎn)工藝的返工

40、外，應(yīng)當(dāng)對(duì)將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的返工進(jìn)行評(píng)估，確保中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量未受到生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物的不利影響。（四）經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，仍可按正常工藝?yán)^續(xù)操作，不屬于返工。第三十七條（附錄2：原料）重新加工：（一）應(yīng)當(dāng)對(duì)重新加工的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及必要的穩(wěn)定性考察，并有完整的文件和記錄，證明重新加工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同?？刹捎猛津?yàn)證的方式確定重新加工的操作規(guī)程和預(yù)期結(jié)果。（二）應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)驗(yàn)證的操作規(guī)程進(jìn)行重新加工，將重新加工的每個(gè)批次的雜質(zhì)分布與正常工藝生產(chǎn)的批次進(jìn)行比較。常規(guī)檢驗(yàn)方法不足以說(shuō)明重新加工批次特性的，還應(yīng)當(dāng)采用

41、其他的方法。1. 是否有返工和重新加工的管理規(guī)定？返工是否包括以下內(nèi)容？1） 返工批次是否可追溯？2） 返工產(chǎn)品是否得到合理的質(zhì)量評(píng)估，必要時(shí)可進(jìn)行穩(wěn)定性研究？2. 重新加工工藝是否得到批準(zhǔn)及驗(yàn)證？重新加工的產(chǎn)品是否進(jìn)行了更深入的比對(duì)研究，如晶形、新的雜質(zhì)、穩(wěn)定性？原分析方法是否適用？微粉化工序1. 是否有微粉工序操作規(guī)程？是否包括相應(yīng)的關(guān)鍵參數(shù)，如進(jìn)氣壓力、腔體壓力、進(jìn)料速度等？2. 微分工藝是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，是否包括開(kāi)始階段、中間階段、結(jié)束階段的均一性研究？標(biāo)準(zhǔn)控制是否合理（包括d10、d50和d90）？3. 用于微粉的壓縮空氣/氮?dú)庀到y(tǒng)是否進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證？應(yīng)包括：儀器的校準(zhǔn)、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)、

42、性能確認(rèn)。直接接觸原料藥的壓縮空氣應(yīng)該進(jìn)行水份、油殘留、塵埃顆粒和微生物的檢測(cè)。確保壓縮空氣不會(huì)影響到產(chǎn)品的質(zhì)量。4. 微粉設(shè)備的清洗方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證？8）質(zhì)量控制第二百一十七條（正文）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的人員、設(shè)施、設(shè)備應(yīng)當(dāng)與產(chǎn)品性質(zhì)和生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。企業(yè)通常不得進(jìn)行委托檢驗(yàn)，確需委托檢驗(yàn)的，應(yīng)當(dāng)按照第十一章中委托檢驗(yàn)部分的規(guī)定，委托外部實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)在檢驗(yàn)報(bào)告中予以說(shuō)明。第二百一十九條（正文）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)人員至少應(yīng)當(dāng)具有相關(guān)專業(yè)中?；蚋咧幸陨蠈W(xué)歷，并經(jīng)過(guò)與所從事的檢驗(yàn)操作相關(guān)的實(shí)踐培訓(xùn)且通過(guò)考核。第二百二十條（正文）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)配備藥典、標(biāo)準(zhǔn)圖譜等必要的工具書，以及標(biāo)準(zhǔn)品

43、或?qū)φ掌返认嚓P(guān)的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)第二百二十一條（正文）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求：（一）質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)當(dāng)至少有下列詳細(xì)文件：1. 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；2. 取樣操作規(guī)程和記錄；3. 檢驗(yàn)操作規(guī)程和記錄（包括檢驗(yàn)記錄或?qū)嶒?yàn)室工作記事簿）；4. 檢驗(yàn)報(bào)告或證書；5. 必要的環(huán)境監(jiān)測(cè)操作規(guī)程、記錄和報(bào)告；6. 必要的檢驗(yàn)方法驗(yàn)證報(bào)告和記錄；7. 儀器校準(zhǔn)和設(shè)備使用、清潔、維護(hù)的操作規(guī)程及記錄。（二）每批藥品的檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)包括中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品的質(zhì)量檢驗(yàn)記錄，可追溯該批藥品所有相關(guān)的質(zhì)量檢驗(yàn)情況；（三）宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生

44、物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）；（四）除與批記錄相關(guān)的資料信息外，還應(yīng)當(dāng)保存其他原始資料或記錄，以方便查閱。第二百二十三條（正文）物料和不同生產(chǎn)階段產(chǎn)品的檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）企業(yè)應(yīng)當(dāng)確保藥品按照注冊(cè)批準(zhǔn)的方法進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)；（二）符合下列情形之一的，應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證：1. 采用新的檢驗(yàn)方法；2. 檢驗(yàn)方法需變更的；3. 采用中華人民共和國(guó)藥典及其他法定標(biāo)準(zhǔn)未收載的檢驗(yàn)方法；4. 法規(guī)規(guī)定的其他需要驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法。（三）對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)檢驗(yàn)方法進(jìn)行確認(rèn)，以確保檢驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、可靠；（四）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有書面操作規(guī)程，規(guī)定所用方法、儀器和設(shè)備，檢驗(yàn)操作規(guī)程的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證的檢驗(yàn)

45、方法一致；（五）檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有可追溯的記錄并應(yīng)當(dāng)復(fù)核，確保結(jié)果與記錄一致。所有計(jì)算均應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格核對(duì)；（六）檢驗(yàn)記錄應(yīng)當(dāng)至少包括以下內(nèi)容：1. 產(chǎn)品或物料的名稱、劑型、規(guī)格、批號(hào)或供貨批號(hào)，必要時(shí)注明供應(yīng)商和生產(chǎn)商（如不同）的名稱或來(lái)源；2. 依據(jù)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程；3. 檢驗(yàn)所用的儀器或設(shè)備的型號(hào)和編號(hào)；4. 檢驗(yàn)所用的試液和培養(yǎng)基的配制批號(hào)、對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的來(lái)源和批號(hào)；5. 檢驗(yàn)所用動(dòng)物的相關(guān)信息；6. 檢驗(yàn)過(guò)程，包括對(duì)照品溶液的配制、各項(xiàng)具體的檢驗(yàn)操作、必要的環(huán)境溫濕度；7. 檢驗(yàn)結(jié)果，包括觀察情況、計(jì)算和圖譜或曲線圖，以及依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告編號(hào)；8. 檢驗(yàn)日期；9. 檢驗(yàn)人員的簽名和日期；1

46、0. 檢驗(yàn)、計(jì)算復(fù)核人員的簽名和日期。（七）所有中間控制（包括生產(chǎn)人員所進(jìn)行的中間控制），均應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)質(zhì)量管理部門批準(zhǔn)的方法進(jìn)行，檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)有記錄；（八）應(yīng)當(dāng)對(duì)實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基進(jìn)行質(zhì)量檢查；（九）必要時(shí)應(yīng)當(dāng)將檢驗(yàn)用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在使用前進(jìn)行檢驗(yàn)或隔離檢疫。飼養(yǎng)和管理應(yīng)當(dāng)符合相關(guān)的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。動(dòng)物應(yīng)當(dāng)有標(biāo)識(shí)，并應(yīng)當(dāng)保存使用的歷史記錄。第二百二十五條（正文）企業(yè)按規(guī)定保存的、用于藥品質(zhì)量追溯或調(diào)查的物料、產(chǎn)品樣品為留樣。用于產(chǎn)品穩(wěn)定性考察的樣品不屬于留樣。留樣應(yīng)當(dāng)至少符合以下要求：（一）應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)留樣進(jìn)行管理；（二）留樣應(yīng)當(dāng)能夠代表被取樣批次的物料或產(chǎn)品

47、；（三）成品的留樣：1. 每批藥品均應(yīng)當(dāng)有留樣；如果一批藥品分成數(shù)次進(jìn)行包裝，則每次包裝至少應(yīng)當(dāng)保留一件最小市售包裝的成品；2. 留樣的包裝形式應(yīng)當(dāng)與藥品市售包裝形式相同，原料藥的留樣如無(wú)法采用市售包裝形式的，可采用模擬包裝；3. 每批藥品的留樣數(shù)量一般至少應(yīng)當(dāng)能夠確保按照注冊(cè)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)完成兩次全檢（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）；4. 如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；5. 留樣觀察應(yīng)當(dāng)有記錄；6. 留樣應(yīng)當(dāng)按照注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件至少保存至藥品有效期后一年；7. 如企業(yè)終止藥品生產(chǎn)或關(guān)閉的，應(yīng)當(dāng)將留樣轉(zhuǎn)交

48、受權(quán)單位保存，并告知當(dāng)?shù)厮幤繁O(jiān)督管理部門，以便在必要時(shí)可隨時(shí)取得留樣。（四）物料的留樣：1. 制劑生產(chǎn)用每批原輔料和與藥品直接接觸的包裝材料均應(yīng)當(dāng)有留樣。與藥品直接接觸的包裝材料（如輸液瓶），如成品已有留樣，可不必單獨(dú)留樣；2. 物料的留樣量應(yīng)當(dāng)至少滿足鑒別的需要；3. 除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過(guò)程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；物料的留樣應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，必要時(shí)還應(yīng)當(dāng)適當(dāng)包裝密封。第二百二十六條（正文）試劑、試液、培養(yǎng)基和檢定菌的管理應(yīng)當(dāng)至少符合以下要

49、求：（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購(gòu)，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估；（二）應(yīng)當(dāng)有接收試劑、試液、培養(yǎng)基的記錄，必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)在試劑、試液、培養(yǎng)基的容器上標(biāo)注接收日期；（三）應(yīng)當(dāng)按照相關(guān)規(guī)定或使用說(shuō)明配制、貯存和使用試劑、試液和培養(yǎng)基。特殊情況下，在接收或使用前，還應(yīng)當(dāng)對(duì)試劑進(jìn)行鑒別或其他檢驗(yàn)；（四）試液和已配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注配制批號(hào)、配制日期和配制人員姓名，并有配制（包括滅菌）記錄。不穩(wěn)定的試劑、試液和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)標(biāo)注有效期及特殊貯存條件。標(biāo)準(zhǔn)液、滴定液還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注最后一次標(biāo)化的日期和校正因子，并有標(biāo)化記錄；（五）配制的培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)進(jìn)行適用性檢查，并有相關(guān)記錄。應(yīng)當(dāng)有培養(yǎng)基使用記錄；（六）應(yīng)

50、當(dāng)有檢驗(yàn)所需的各種檢定菌，并建立檢定菌保存、傳代、使用、銷毀的操作規(guī)程和相應(yīng)記錄；（七）檢定菌應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)臉?biāo)識(shí)，內(nèi)容至少包括菌種名稱、編號(hào)、代次、傳代日期、傳代操作人；（八）檢定菌應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定的條件貯存，貯存的方式和時(shí)間不應(yīng)當(dāng)對(duì)檢定菌的生長(zhǎng)特性有不利影響。1. 是否配備與其職能相適應(yīng)的人員與足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施？質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及檢驗(yàn)人員的實(shí)際能力，查培訓(xùn)、考核、記錄及實(shí)際開(kāi)展檢驗(yàn)的管理和操作的能力。2. 取樣、檢測(cè)、批準(zhǔn)或拒絕物料以及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的記錄與保存是否按sop執(zhí)行？3. 是否有委托檢驗(yàn)的質(zhì)量協(xié)議及備案？如查連續(xù)20批或全部（不足20批）得實(shí)際委托檢驗(yàn)情況。4. 是否有物料、中間體、成品的質(zhì)量標(biāo)

51、準(zhǔn)?制定的依據(jù)是否充分？5. 每批檢驗(yàn)是否有記錄？記錄內(nèi)容是否真實(shí)、完整、規(guī)范，符合本規(guī)范要求？所有記錄是否經(jīng)第二人的復(fù)核以保證計(jì)算公式及結(jié)果正確。6. 儀器設(shè)備如液相等生產(chǎn)的圖譜積分是否合理？7. 是否對(duì)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)等進(jìn)行趨勢(shì)分析? 制定適當(dāng)?shù)木渚€與糾偏限，并規(guī)定超過(guò)警戒線與糾偏限時(shí)采取的措施？查看水系統(tǒng)年度回顧，異常情況是否經(jīng)過(guò)分析和處置，有無(wú)capa？ 8. 每批物料、中間產(chǎn)品、成品是否按批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)？9. 檢驗(yàn)方法是否經(jīng)過(guò)驗(yàn)證和確認(rèn)？方法的驗(yàn)證：按現(xiàn)行版中華人民共和國(guó)藥典附錄的規(guī)定進(jìn)行，除了規(guī)范規(guī)定的驗(yàn)證外，關(guān)注建立新方法如內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)新增檢驗(yàn)項(xiàng)目

52、，工藝變更可能引入新雜質(zhì)、檢驗(yàn)方法申請(qǐng)變更、建立清潔驗(yàn)證方法等，這些新方法均應(yīng)驗(yàn)證。方法的確認(rèn)：對(duì)不需要進(jìn)行驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，必須經(jīng)確認(rèn)后才能使用，如首次在該實(shí)驗(yàn)室使用法定方法（如藥典收載的方法）、藥典等法定標(biāo)準(zhǔn)修改時(shí)的確認(rèn)。10. 檢驗(yàn)操作規(guī)程是否與批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)一致？11. 是否建立實(shí)驗(yàn)室容量分析用玻璃儀器、試劑、試液、對(duì)照品以及培養(yǎng)基的管理程序？12. 微生物檢驗(yàn)及培養(yǎng)基管理的關(guān)注點(diǎn)：1）與被檢查品種相關(guān)的物料和不同階段產(chǎn)品是否開(kāi)展相應(yīng)的微生物檢驗(yàn)；哪些物料與被檢查品種的生產(chǎn)相關(guān)？有幾個(gè)中間產(chǎn)品需要開(kāi)展檢驗(yàn)？2）微生物及內(nèi)毒素檢查是否按中國(guó)藥典的要求？這些檢查方法是否實(shí)施驗(yàn)證？3）經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的方

53、法是否以文件化的方式予以規(guī)定？產(chǎn)品檢驗(yàn)時(shí)所使用的方法是否與驗(yàn)證的方法一致？4）如開(kāi)展微生物限度檢查的，原始記錄中供試液制備方法、菌落計(jì)數(shù)的方法、薄膜過(guò)濾法中使用的沖洗劑種類和數(shù)量（如有）、控制菌檢查的前處理方法等實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)與方法驗(yàn)證資料是否一致？ 5）與微生物檢驗(yàn)有關(guān)的原始記錄信息是否至少包括但不限于以下內(nèi)容： 樣品信息，如品名、規(guī)格、數(shù)量、包裝、檢驗(yàn)日期等； 培養(yǎng)基信息，如與本次檢驗(yàn)有關(guān)的所有培養(yǎng)基名稱、生產(chǎn)商、批號(hào)、配制日期、配制批號(hào)、取用數(shù)量等； 儀器設(shè)備信息，如滅菌器、培養(yǎng)箱、天平、集菌儀等的型號(hào)、設(shè)備編號(hào)等； 樣品的前處理信息，如取樣量、稀釋濃度、稀釋劑名稱和數(shù)量、供試液制備方法等；

54、檢查結(jié)果信息，如菌落計(jì)數(shù)的結(jié)果、控制菌檢查的結(jié)果、無(wú)菌檢查的逐日培養(yǎng)觀察結(jié)果、陽(yáng)性對(duì)照的結(jié)果等； 環(huán)境監(jiān)控的信息，如開(kāi)展何種方式的監(jiān)控，監(jiān)控的數(shù)據(jù)等； 結(jié)論； 檢驗(yàn)人員、校對(duì)人員和審核人員的簽署？6）是否有實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基的管理控制的規(guī)程？ 培養(yǎng)基質(zhì)量控制規(guī)程是否至少包括但不限于以下內(nèi)容： 需開(kāi)展質(zhì)量控制的培養(yǎng)基清單； 與質(zhì)量控制有關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)菌種清單； 各種培養(yǎng)基的配制、使用方法以及相應(yīng)的滅菌程序； 計(jì)數(shù)檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)； 控制菌檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)； 環(huán)境監(jiān)控用培養(yǎng)基質(zhì)量控制的方法和評(píng)價(jià)指標(biāo)； 培養(yǎng)基的領(lǐng)用和釋放記錄 計(jì)數(shù)檢查和控制菌檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量控制方法和評(píng)

55、價(jià)指標(biāo)與中國(guó)藥典相關(guān)規(guī)定的符合性。7）培養(yǎng)基質(zhì)的釋放記錄是否至少包括但不限于以下內(nèi)容： 實(shí)驗(yàn)起止時(shí)間； 標(biāo)準(zhǔn)菌種的使用情況，如菌種名稱、稀釋的濃度等； 本次實(shí)驗(yàn)涉及的被檢查培養(yǎng)基的名稱； 對(duì)照培養(yǎng)基的名稱及批號(hào)； 計(jì)數(shù)培養(yǎng)基質(zhì)量檢查的結(jié)果，如回收率數(shù)據(jù)等； 控制菌檢查用培養(yǎng)基質(zhì)量檢查的結(jié)果，如標(biāo)準(zhǔn)菌種的生長(zhǎng)情況等； 環(huán)境監(jiān)控用培養(yǎng)基質(zhì)量檢查的結(jié)果，如菌落生長(zhǎng)數(shù)量等； 檢驗(yàn)人員、校對(duì)人員和審核人員的簽署？8）標(biāo)準(zhǔn)貯備菌種的管理情況如何？ 實(shí)驗(yàn)室采用何種方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)貯備菌種的保藏？通?？蛇x擇的方法有定期斜面移植保藏法、液體石蠟保藏法、甘油低溫冷凍保藏法等。判斷實(shí)際保藏方式是否符合管理規(guī)程的規(guī)定。

56、實(shí)際保藏的菌種是否能滿足被檢查品種開(kāi)展微生物檢驗(yàn)的需要？ 檢定菌所選用的包裝是否符合相應(yīng)保藏方法的要求，標(biāo)簽內(nèi)容是否符合gmp條款的規(guī)定？ 菌種管理記錄是否至少包括但不限于以下內(nèi)容：- 菌種采購(gòu)的信息，包括采購(gòu)菌種的機(jī)構(gòu)、采購(gòu)菌種的編號(hào)和代數(shù)、購(gòu)入的日期和數(shù)量等；-菌種確認(rèn)的信息，包括對(duì)購(gòu)入菌種開(kāi)展鏡檢和必要生化鑒定的內(nèi)容；-菌種傳代的信息，包括傳代的日期、數(shù)量和操作人員等；-菌種使用的信息，包括領(lǐng)用人員簽署、領(lǐng)用數(shù)量、用途、保管人簽署等；-菌種銷毀的信息，包括銷毀日期、銷毀數(shù)量、銷毀人簽署等。13. 是否有原料藥留樣的管理程序？?jī)?nèi)容至少包括：1）留樣代表性2）留樣是否模擬成品包裝？3）留樣的數(shù)量：足夠兩倍全檢量（無(wú)菌檢查和熱原檢查等除外）4）留樣的貯存條件：注冊(cè)批準(zhǔn)的貯存條件5）留樣時(shí)限：至藥品有效期后一年6）留樣的使用規(guī)定14. 留樣是否有標(biāo)簽信息？15. 是否有留樣記