2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(八)：快速進(jìn)展性癡呆的診斷(全文)

1、2018中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南(八):快速迸展性癡呆的診斷(全文)快速進(jìn)展性癡呆(rapidly progressive dementia, RPD)是一類進(jìn)展快 速的癡呆綜合征,是指癡呆癥狀出現(xiàn)后在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)快速進(jìn)展。病因主 要為非神經(jīng)變性類疾病,包括感染、自身免疫性、血管性、中毒、代謝性、 腫瘤等。神經(jīng)變性疾病通常表現(xiàn)為慢性進(jìn)展病程，極少數(shù)也可表現(xiàn)為急性、 進(jìn)展性或波動(dòng)性病程，常在感染、內(nèi)環(huán)境紊亂等誘因下發(fā)生。RPD病因眾 多，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，不同的病因可對(duì)應(yīng)截然不同的療效和預(yù)后。少數(shù)病因 可治且預(yù)后良好,多數(shù)病因?yàn)椴糠挚芍?，某些罕?jiàn)病因?yàn)楦叨戎滤佬?。?某些感染/自身免疫所致快速進(jìn)展

2、性癡呆為可逆的、可治的，而克雅病患者 旦發(fā)病則快速進(jìn)展，病程通常半年左右。因此，認(rèn)識(shí)這種癡呆綜合征， 可以幫助我們明確病因、扌旨導(dǎo)治療和預(yù)后。2017年2月，賈建平教授主持的專家組在Alzheimer& Dementia 上發(fā)表的關(guān)于管理阿爾茨海默病(Alzheimersdementia, AD)患者快速認(rèn) 知功能下降(rapid cognitive decline z RCD)的專家共識(shí)提出以往硏究對(duì) AD相關(guān)RCD的定義并不一致：若將6個(gè)月內(nèi)MMSE得分下降n3分 定義為RCD的標(biāo)準(zhǔn)，則AD患者中RCD占近1/3 ;若將每年MMSE得 分下降分定義為RCD的標(biāo)準(zhǔn)，則有33.9%的AD患者為

3、RCD。一、克雅病克雅病(Creutzfeldt - Jakob disease, CJD)是由月元病毒引起的人類中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的感染性、可傳播性、退行性疾病，為RPD常見(jiàn)和重要的病 因之一。散發(fā)型約85% ,家族型15% ,變異型1%o CJD常見(jiàn)發(fā)病年齡 在5575歲之間，平均病程約5個(gè)月，85%的患者1年內(nèi)死亡。CJD在 我國(guó)現(xiàn)階段多為臨床診斷，確診需病理。臨床上散發(fā)性克雅病（sporadic Creutzfeldt - Jakob disease , sCJD）可根據(jù)國(guó)家疾控中心推薦的診斷標(biāo) 準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷：具有進(jìn)行性癡呆，臨床病程短于2年；常規(guī)檢查未提示 其他診斷；具備以下4種臨床表

4、現(xiàn)中的至少2種：（1）肌陣攣；（2）視覺(jué)或 小腦障礙；（3）錐體/錐體外系功能障礙;（4）無(wú)運(yùn)動(dòng)型緘默癥。并且以下輔 助檢查至少一項(xiàng)陽(yáng)性:（1）在病程中的任何時(shí)期出現(xiàn)的典型的周期性尖慢復(fù) 合波腦電圖改變；（2）腦脊液檢查14-3-3蛋白陽(yáng)性；（3）MRI - DWI像 或FLAIR像上存在兩個(gè)以上皮質(zhì)異常高信號(hào)緞帶征”和（或）尾狀核/殼核異 常高信號(hào)。硏究發(fā)現(xiàn)MRI - DWI/FLAIR序列上所見(jiàn)異常高信號(hào)對(duì)sCJD診斷的敏 感性、特異性、準(zhǔn)確度均高2,3（均為口級(jí)證據(jù)）。皮質(zhì)3個(gè)非連續(xù)線樣高 信號(hào)或紋狀體受累高度提示sCJD。變異型CJD可見(jiàn)對(duì)稱性丘腦枕高信號(hào)。 這些異常信號(hào)在DWI序列更

5、為明顯,般無(wú)強(qiáng)化，表觀彌散系數(shù) （apparent diffusion coefficient z ADC）序列可為低信號(hào),晚期廣泛皮質(zhì) 萎縮。不同研究發(fā)現(xiàn)腦脊液14-3-3蛋白對(duì)于診斷sCJD的敏感性大致 相同，而特異性差別較大。最近一項(xiàng)研究對(duì)19952011年間包含1 849 例sCJD患者的9項(xiàng)Class II硏究進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14-3-3蛋 白診斷sCJD敏感性為92% ,特異性80%，陽(yáng)性似然比4.7，陰性似然比 0.14（n級(jí)證據(jù)）。其他神經(jīng)變性?。ㄈ绨柎暮Ｄ　⒙芬左w癡呆、額潁 葉癡呆、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹）通常表現(xiàn)為慢性病程，但有 時(shí)可出現(xiàn)亞急性或快速進(jìn)展

6、，容易被誤診為CJD，結(jié)合影像特點(diǎn)可予鑒別。二、自身免疫相關(guān)的快速進(jìn)展性癡呆自身免疫介導(dǎo)的癡呆種類較多，多數(shù)為副腫瘤性，少數(shù)為非副腫瘤性。 自身免疫介導(dǎo)腦病發(fā)病主要針對(duì)兩大類抗原：神經(jīng)元抗原（Hu、Y。、Ri、 Ma2、CV2、CRMP5、amphiphysin. GAD 等）和細(xì)胞表面抗原（NMDA 受體、電壓門控鉀離子通道、VGKC、GABA受體、LGI蛋白等）。血清和（或 腦脊液中檢測(cè)到上述相關(guān)抗體有助于診斷自身免疫性腦炎。副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndromes , PNS）是抗神經(jīng)元抗體引 起的自身免疫性綜合征。引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制很多，但通常認(rèn)為是由 腫瘤細(xì)

7、胞與神經(jīng)元細(xì)胞共同抗原介導(dǎo)5。常見(jiàn)抗體有抗Hu、抗CV2、抗 Ri、抗Ma2、抗Yo、抗NMDAR及抗AMPAR扌亢體。不同的抗體可提示 相應(yīng)的潛在腫瘤，如抗Hu、抗CV2抗體與小細(xì)胞肺癌相關(guān)，抗Ma2與 睪丸癌相關(guān)，抗NMDA抗體與畸胎瘤相關(guān)6,7。如果患者表現(xiàn)為癡呆、 錐體外系、小腦癥狀或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,亞急性起病或快速進(jìn)展,腦脊 液炎性指標(biāo)陽(yáng)性,存在腫瘤危險(xiǎn)因素或腫瘤家族史，應(yīng)考慮副腫瘤綜合征 8（HI級(jí)證據(jù)）。如果血清或腦脊液中發(fā)現(xiàn)副腫瘤抗體則可證實(shí)這個(gè)綜合征。 與副腫瘤綜合征相關(guān)的疾病最常見(jiàn)的是邊緣葉腦（limbic encephalitis , LE）9,又稱為副腫瘤性邊緣葉腦炎

8、。病變主要累及內(nèi)側(cè)潁葉、海馬、杏 仁核,也可累及下丘腦和島葉皮質(zhì)。表現(xiàn)為記憶力下降及行為改變，抑郁、 人格改變、焦慮、沖動(dòng)等癥狀常出現(xiàn)在認(rèn)知障礙和癲癇前10。與邊緣葉 腦炎相關(guān)的抗體有抗Hu、抗CV2、抗Ma2、抗Ri、抗Yo抗體，但有報(bào) 道40%的邊緣葉腦炎患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相關(guān)抗體11（口級(jí)證據(jù)）。橋本腦病(Hashimotos encephalopathy z HE)是與橋本甲狀腺炎相 關(guān)的自身免疫性疾病，是常見(jiàn)的非副腫瘤自身免疫性病。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 包括認(rèn)知障礙、一過(guò)性失語(yǔ)、震顫、肌陣攣、共濟(jì)失調(diào)、癲癇、睡眠障礙 和頭痛等，大約95%的患者都會(huì)出現(xiàn)癥狀波動(dòng)。精神癥狀常見(jiàn)，一般先出 現(xiàn)抑郁、人格

9、改變后發(fā)展成認(rèn)知下降。診斷的一個(gè)重要指標(biāo)為血清抗甲狀 腺過(guò)氧化物酶抗體(TPO - Ab)升高。影像學(xué)檢測(cè)無(wú)特異性,可伴腦脊液蛋 白輕度升高，腦電圖表現(xiàn)為彌漫慢波。鉀離子電壓門控通道相關(guān)性腦病(VGKC - E)12是另一種非副腫瘤自 身免疫性腦病,由抗細(xì)胞膜表面鉀離子通道抗體介導(dǎo),可導(dǎo)致神經(jīng)性肌強(qiáng) 貳莫旺綜合征、癲癇和邊緣葉腦炎。中年人群多發(fā)，急性亞急性病程( 6 個(gè)月)，也可更長(zhǎng)病程。最常見(jiàn)癥狀有認(rèn)知損害、癲癇、低鈉血癥、肌陣攣 和睡眠障礙，其中認(rèn)知損害快速進(jìn)展，容易被誤診為CJD ,大部分患者與 腫瘤無(wú)相關(guān)性13(H級(jí)證據(jù))。三、非骯蛋白變性病常見(jiàn)的神經(jīng)變性病通常表現(xiàn)為慢性病程，但有時(shí)可

10、出現(xiàn)亞急性或快速 進(jìn)展，容易被誤診為克雅病14。腦淀粉樣血管病15相關(guān)的阿爾茨海默 病可亞急性發(fā)展。其他的神經(jīng)變性病,如路易體癡呆、額顫葉癡呆、皮質(zhì) 基底節(jié)變性、進(jìn)行性核上性麻痹更容易表現(xiàn)為波動(dòng)性癥狀。皮質(zhì)基底節(jié)變 性是最容易被誤診為克雅病的變性病，其典型表現(xiàn)為皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、 癡呆、帕全森綜合征、肌痙攣、異己肢,如果病程進(jìn)展過(guò)快，就應(yīng)該考慮 克雅病的診斷16。額顛葉癡呆患者常表現(xiàn)為額葉綜合征，包括行為、人 格和認(rèn)知改變，晚期發(fā)展為癡呆。路易體癡呆患者具有明顯的波動(dòng)性認(rèn)知 障礙、生動(dòng)的視幻覺(jué)和帕全森綜合征，偶爾會(huì)有腦電圖周期性尖波，容易 與克雅病混淆17。進(jìn)行性核上性麻痹可表現(xiàn)為癡呆、帕全森

11、肌強(qiáng)直、姿 勢(shì)異常、吞咽困難和言語(yǔ)障礙，也可出現(xiàn)動(dòng)眼異常，尤其是掃視速度下降, 可進(jìn)展為核上性凝視麻痹。四、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導(dǎo)致快速進(jìn)展性癡呆的感染疾病包括病毒、細(xì)菌、真菌、寄生蟲等, 中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染常合并其他感染。表現(xiàn)為發(fā)熱、白細(xì)胞升高、腦脊液細(xì) 胞或蛋白增高，有上述癥狀的快速進(jìn)展性癡呆患者應(yīng)該考慮感染病因。病 毒性腦炎有時(shí)起病隱匿，單純皰疹病毒1和2型、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、 腸道病毒通常表現(xiàn)為急性腦炎，表現(xiàn)為行為和精神狀態(tài)的改變1&19。細(xì) 菌感染常導(dǎo)致化膿性腦膜炎，真菌感染容易出現(xiàn)在免疫力低下的人群中， 其中隱球菌感染常表現(xiàn)為進(jìn)展性腦膜炎，導(dǎo)致快速進(jìn)展的神經(jīng)癥狀和精神 狀態(tài)改變。其他

12、如梅毒螺旋體感染的患者在病程晩期出現(xiàn)以認(rèn)知障礙為主 的神經(jīng)系統(tǒng)損害，但一些免疫力差的患者可快速進(jìn)展20。五、其他病因血管性疾病如大面積梗死、關(guān)鍵部位梗死或多發(fā)梗死等可導(dǎo)致RPD。 中毒、代謝性腦病的種類很多，輔助檢查一般包括電解質(zhì)、血糖、血鈣、 血鎂、血磷、維生素B12、同型半胱氨酸、血氨、肝腎功能。碑、汞、鋁、 鋰等重全屬中毒可導(dǎo)致急性認(rèn)知障礙。Wernicke腦病為維生素B1缺乏所 致，典型患者可出現(xiàn)臨床三聯(lián)征及特異性MRI改變。原發(fā)和繼發(fā)性腫瘤可 導(dǎo)致RPD。常見(jiàn)原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、血管內(nèi)淋巴瘤、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì) 胞瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病等。這些可通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查進(jìn)行鑒 別。綜上所述，快速進(jìn)展性癡呆病因多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，臨床上要從病 史、查體出發(fā),得出初步診斷印象，結(jié)合影像學(xué)、體液