聚類分析在中藥研究中的運用

1、聚類分析在聚類分析在中藥研究中的應(yīng)用中藥研究中的應(yīng)用 聚類分析 概述 相似性度度量 聚類分析方法 中藥分析 聚類分析的應(yīng)用 聚類分析的意義 概述概述 聚類分析概述 聚類分析 指將物理或抽象對象的集合分組成 為由類似的對象組成的多個類的分 析過程。 聚類的目的 根據(jù)已知數(shù)據(jù)，計算各觀察個體或 變量之間親疏關(guān)系的統(tǒng)計量（距離 或者相關(guān)系數(shù)）。根據(jù)某種準(zhǔn)則 （最短距離法、最長距離法、中間 距離法、重心法），使得同一類內(nèi) 的差別較小，而類與類之間差別較 大，最終將觀察個體或變量分為若 干類。 聚類分析概述 聚類分析的特點 聚類分析可以將一組數(shù)據(jù)按照本身的內(nèi)在規(guī)律較合理 地分為幾類，大大縮小了以往全憑主

2、觀判斷所造成的 誤差，使數(shù)據(jù)分析結(jié)果更具客觀性。更重要的是，聚 類分析的應(yīng)用可以完成以往人工所不能完成的工作。 聚類分析概述 聚類分析用于中藥研究 中藥復(fù)方中包括多味中藥，通過不同的組合實現(xiàn)對疾病的 治療； 每一種中藥中包含了大量的化合物成分，不同功能的中藥 中含有不同的化合物成分，也可能含有相同的成分，這些 化合物成分之間相互作用（協(xié)同或抑制）通過多靶點、多 途徑而實現(xiàn)了藥效； 因此，無論是復(fù)方還是單味中藥其組成都很復(fù)雜，分析困 難； 方劑 君 中藥h 多種化合物 中藥j 多種化合物 臣 中藥e 多種化合物 佐 中藥c 多種化合物 中藥d 多種化合物 使 中藥a 多種化合物 中藥b 多種化合

3、物 聚類分析概述 聚類分析用于中藥研究 中藥組成復(fù)雜這一特點使得對中 藥作用機(jī)理的研究比較困難，如 果可以對這些復(fù)雜的成分進(jìn)行分分 類類，在分類的基礎(chǔ)上去分析每個 類內(nèi)類內(nèi)的成分特性，和類別之間類別之間的 關(guān)聯(lián)，將有助于作用機(jī)理的研究。 復(fù)雜的 研究對 象 類1 類2 類3 類4 聚類分析相似度度量 聚類分析相似度度量 相似度度量方法 距離測度 關(guān)聯(lián)性測度 相關(guān)性測度 距離測度 假設(shè)每個對象有n個相關(guān)變量，每個變量對應(yīng)于一 個數(shù)值，則每個對象可以看成是n維空間的一個點， m個對象就是n維空間的m個點，通過計算兩個點之 間的聚類表示相關(guān)度； 距離定義方法： 歐式（Euclidian）距離 明氏（

4、Minkowski）距離 馬氏（Mahalanobls）距離 2 1 n ijijikjk k dxxxx 1 r n r ijijikjk r k dxxxx 1 ijijij dxxxx 距離測度 例子：不同種類但藥用類似的中藥中往往含有相同 的化合物或金屬元素，但它們含量不同，根據(jù)組成 成分的含量分析中藥相關(guān)度可以采用距離測度,進(jìn)而 運用聚類研究藥物金屬元素與藥物療效的相關(guān)性.如 下表（成分指成分的含量占整個中藥的比例） 中藥中藥成分成分1 1成分成分2 2成分成分n n 10.450.040.31 20.330.0980.12 30.030.030.24 m0.0220.040.6 關(guān)

5、聯(lián)性測度 當(dāng)個案不能由有意義的n維數(shù)值來表示時，常根據(jù) 某些特征的存在與否來比較個案之間的相似性。 相似個案比不相似有更多的共同特征。 關(guān)聯(lián)性度量時，研究對象有n個特征，可以用0/1 表示該對象是否符合某個特征，對兩個研究對象 各個特征進(jìn)行匹配計算其相似度。 關(guān)聯(lián)性測度方法： 簡單匹配系數(shù)：s=(a+d)/n;(a:1-1匹配的個數(shù)，d:0-0匹 配的個數(shù)，n:特征個數(shù)) 雅可比系數(shù)：s=a/n; 關(guān)聯(lián)性度量 例子1：方劑相似性 每個方劑對應(yīng)不同的中藥組成，分別用0/1表示某種方劑 是否含有某味中藥，通過關(guān)聯(lián)度量來計算方劑之間在組 成的相似性； 方劑方劑中藥中藥1 1中藥中藥2 2中藥中藥m-

6、1m-1中藥中藥m m 10110 21000 30110 1010 n0001 關(guān)聯(lián)性度量 例子1：方劑相似性 每個方劑對應(yīng)不同的功能，分別用0/1表示某種方劑是否 具有某種功能，通過關(guān)聯(lián)度量來計算方劑之間的功能相 似性； 方劑方劑功能功能1 1功能功能2 2功能功能k-1k-1功能功能k k 11101 21000 31010 0111 n0011 關(guān)聯(lián)性度量 例子2：中藥相似性 每一味中藥對應(yīng)多種功能，通過關(guān)聯(lián)度計 算中藥在功能方面的相似性； 單味藥單味藥功能功能1 1功能功能2 2功能功能k-1k-1功能功能k k 藥11101 藥21000 藥31010 0111 藥n0011 關(guān)聯(lián)

7、性度量 例子2：中藥相似性 每一味中藥都包含很多成分，通過關(guān)聯(lián)度計算中 藥成分組成方面的相似性； 單味藥單味藥成分成分1 1成分成分2 2成分成分m-1m-1成分成分m m 藥11101 藥21000 藥31010 0111 藥n0011 相關(guān)度 研究多個對象之間的相似性常用距離，研究指標(biāo)（變 量）之間的相似性常用的有：夾角余弦和相關(guān)系數(shù)。 相關(guān)度方法 夾角余弦 Pearson相關(guān)系數(shù) 12 1 12 22 12 11 n ii i nn ii ii X X r XX 1122 1 12 22 1122 11 ()() ()() n ii i nn ii ii XXXX r XXXX 相關(guān)度

8、例子：分析兩味中藥在某類功能的方劑中的相關(guān) 性（每個中藥根據(jù)其在方劑中起到的作用進(jìn)行排 序） 計算兩種中藥的相關(guān)性，輔助于分析兩種不同中 藥在實現(xiàn)某種藥效的方劑中的相關(guān)性，進(jìn)而在新 方研究中考慮對二者的處理。 方劑號方劑號中藥中藥1 1排名排名中藥中藥2 2排名排名 154 243 332 435 525 相似度度量 小結(jié) 除了以上三種度量相似性的方法之外，針對中藥研發(fā)中 遇到問題的實際情況，可以在這三種方法的基礎(chǔ)上定義 新的相似性度量，以更好地表示研究對象在某個方面的 相似性程度；例如很多來自于中醫(yī)藥相關(guān)文獻(xiàn)資料的關(guān) 于中醫(yī)藥的功效等文本的內(nèi)容，則可以利用語義相似性 來分析 注意事項 數(shù)據(jù)的

9、標(biāo)準(zhǔn)化問題： 以距離測度度量相似性時，聚類變量的量綱對度 量結(jié)果的影響較大，所以在計算相似測度之前， 通常需要進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理 在中藥研發(fā)方法，根據(jù)中藥資料等得到中藥相關(guān) 信息，為了進(jìn)行聚類分析，需要對這些信息進(jìn)行 標(biāo)準(zhǔn)化處理，轉(zhuǎn)變?yōu)榻y(tǒng)一的表示方式； 注意事項 相似性度量方法的選擇： 根據(jù)分析問題的和數(shù)據(jù)不同選擇不同的相似性度 量方法； 當(dāng)研究對象可以用多維的數(shù)據(jù)進(jìn)行量化表示可 以采用距離測度；當(dāng)研究對象適合于用0/1類 型數(shù)據(jù)表示其功能或特性時則采用關(guān)聯(lián)性測度； 當(dāng)研究對象本事是變量時，則采用相關(guān)系數(shù)。 聚類分析方法 聚類分析方法 聚類方法 傳統(tǒng)聚類方法： (1)劃分方法， (2)層次的方法，

10、 (3)基于密度的方法， (4)基于網(wǎng)格的方法， (5)基于模型的方法 其中（1）和（2）比較常用 常用聚類方法 劃分的方法-以K均值方法為例 開始 讀取數(shù)據(jù) 初始化K個聚類中心 將數(shù)據(jù)對象按照近鄰原則分 配至各類 重新計算類中心 類中心是否 變化 算法結(jié)束 是 否 利用K均值分類：K=5 1,2,3,4,5是最后得到的聚類中 心 常用聚類方法 層次聚類方法 層次聚類算法是將所有的樣本點自底向上合并組 成一棵樹或者自頂向下分裂成一棵樹的過程，這 兩種方式分別稱為凝聚和分裂。 凝聚層次算法 分裂層次算法 圖中，從上向下是凝聚方法； 從下到上是分裂方法 聚類分析方法 改進(jìn)的聚類方法 系統(tǒng)聚類方法結(jié)

11、合頻數(shù)分析 系統(tǒng)聚類方法結(jié)合主成分分析 模糊聚類分析 主成分聚類分析 基于模型的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)聚類分析 基于擴(kuò)展熵的無監(jiān)督聚類分析 應(yīng)用 聚類分析在中藥研發(fā)中的應(yīng)用 中藥分析 聚類分析的方法運用到中藥的分析當(dāng)中，可以將功能相似 的對象（化合物/單味藥/方劑/藥物靶標(biāo)等）聚集在一起， 將功能不同的對象區(qū)分開來，從而將中藥的復(fù)雜的成分分 為幾個不同的功能類別，這就從一定程度上降低了對中藥 處理分析的復(fù)雜度。 在聚類的過程中，通過不同的特征的選擇（比如：化合物 結(jié)構(gòu)，化合物靶標(biāo)，化合物ADME特性，中藥的性、味、歸、 經(jīng)等）和相似度的定義方法，則可以從不同的角度對化合 物進(jìn)行分類，從不同側(cè)面來發(fā)現(xiàn)中藥或復(fù)

12、方的功能特點及 其組成規(guī)律。 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 化合物聚類 例： 針對步長腦心通方劑中每種化合物在靶標(biāo)方面的相似性對化合 物進(jìn)行聚類，結(jié)果有大量化合物聚為一類，這一類化合物靶標(biāo) 都和脂蛋白，脂質(zhì)的代謝、消化、運輸相關(guān)，進(jìn)而說明了該方 劑的主要成分，及其主要功能； 數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：化合物的特 性（化合物結(jié)構(gòu)， 化合物靶標(biāo)，化合 物ADMET特性，質(zhì) 譜分析結(jié)果等） 方法：方法：根據(jù)化合物 的特性計算化合物 相似度，進(jìn)行聚類 分析 結(jié)果：結(jié)果：從分子層面 說明中藥實現(xiàn)功能 的物質(zhì)基礎(chǔ)，確定 中藥中的主要有效 成分 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 化合物聚類 除了根據(jù)化合物性質(zhì)對其聚類，另外， 每

13、一種化合物出現(xiàn)在不同的中藥中，針 對不同功能類型的中藥，根據(jù)化合物對 應(yīng)的中藥對所有的化合物成分進(jìn)行聚類， 從而分析化合物的劃分是否符合中藥的 功能類別的劃分； 問題 中藥的組成成分復(fù)雜，很多中藥成分并 沒有被識別出來或者可能是未知的化合 物，通過聚類分析有利于預(yù)測新化合物 的功能； 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 中藥聚類 例： 對已知傳統(tǒng)分類的解表、瀉下、化濕藥共5l味根據(jù)性味歸經(jīng)及 功效等相關(guān)因素建立一個中藥數(shù)據(jù)集規(guī)范量化，作為自變量， 將中藥藥味作為因變量； 層次聚類：結(jié)果將聚類分析所得出的結(jié)果和傳統(tǒng)的中藥分類方法 大體相同，但也存在差別。 結(jié)論聚類分析方法用于中藥分類有一定的可行性，從一

14、定程度上 符合傳統(tǒng)中藥分類。歸納，整理量化賦值是客觀分類的關(guān)鍵，傳統(tǒng)主觀 分類與現(xiàn)代客觀分類之間結(jié)果的不同正是我們要思考和探索的問題。 數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)：中藥的 特性或者功效 等特點 方法：方法：根據(jù)不同 中藥的特性計算 中藥間的相似性， 進(jìn)而進(jìn)行聚類 結(jié)果：結(jié)果：不同類別 中藥進(jìn)行劃分， 對比劃分結(jié)果與 傳統(tǒng)的中藥分類 方法的異同； 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 中藥聚類 例： 原子吸收分光光度法檢測了丹參、枸杞子等共11種中藥中鉀、鈣、 鎂、鐵、錳、銅、鋅和鉻元素的含量； 運用模糊分類方法研究藥物金屬元素與藥物療效的相關(guān)性。 發(fā)現(xiàn)藥物中金屬元素含量豐富，相關(guān)系數(shù)較大的藥物，其藥物療效 相似性較大，

15、揭示中藥中微量元素與藥物療效密切相關(guān)。 該研究為中藥的質(zhì)量評價，聚類分析為研制新型的藥物提供了有用 的科學(xué)數(shù)據(jù) 數(shù)據(jù)：數(shù)據(jù)： 中藥的組成成分 方法：方法： 根據(jù)組成成分分 析中藥間的相似 度，進(jìn)行聚類 結(jié)果：結(jié)果：分析聚類結(jié)果是否 符合中藥的性、味、歸、 經(jīng)及功效，找出不同性、 味、歸、經(jīng)及功效下的主 要成分，分析中藥的傳統(tǒng) 分類是否有著分子基礎(chǔ) 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 方劑聚類 例： 收集清代醫(yī)籍中治療噎膈的內(nèi)服方劑,對其進(jìn)行采 集、整理和編排,運用聚類分析總結(jié)用藥規(guī)律，總 結(jié)常用有效藥物,探索高頻藥物之間的配伍關(guān)系. 數(shù)據(jù)：方劑的 組成、功效或 者主治 方法：計算方 劑（組成、功 效等

16、方面）之 間的相似度， 對方劑進(jìn)行聚 類 結(jié)果結(jié)果：根據(jù)聚類結(jié) 果分析揭示方劑中 單藥之間、方劑之 間的關(guān)系，進(jìn)而揭 示方劑的配伍規(guī)律 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 中醫(yī)證候研究 目前，有很多種聚類分析的方法用于中醫(yī)證候聚類分 型的研究當(dāng)中。 由于對聚類分析方法優(yōu)劣的評價至今尚無系統(tǒng)的檢驗 理論，因此在樣品聚類分析中，常常是根據(jù)病人四診 指標(biāo)的變量類型，進(jìn)行多種聚類方法下的探索性分析， 并且對每次聚類的結(jié)果結(jié)合專業(yè)知識進(jìn)行判斷，最后 選取較為符合專業(yè)特征的分類結(jié)果并給予臨床較為合 理的證候名稱。 聚類分析在中藥研發(fā)中的用例 中醫(yī)證候研究 目前已經(jīng)有很多聚類方法應(yīng)用于中醫(yī)證候分析中， 隨著中醫(yī)辨證

17、的客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化的不斷深入，將會 有更多的聚類分析方法運用于中醫(yī)證候的聚類分析 中，而且隨著更多的聚類分析方法的應(yīng)用，中醫(yī)證 候的聚類研究將更為客觀化。 意義 聚類分析對于中藥研發(fā)的意義 聚類分析的結(jié)果 對中藥相關(guān)的研究對象進(jìn)行聚類分析，根據(jù)不同的問題 從不同角度將研究對象劃分為不同的類別，類別內(nèi)的研 究對象有著相似的特點，類間的對象則有所不同；但是 類別之間也可能包含著某種意義的關(guān)聯(lián)； 在聚類分析以后，需要對分類的結(jié)果進(jìn)行進(jìn)一步的研究， 從分類結(jié)果中發(fā)現(xiàn)新的內(nèi)涵 聚類分析對于中藥研發(fā)的意義 類內(nèi)分析 聚類分析的結(jié)果中，可以針對不同的類， 根據(jù)類別的大小和類內(nèi)對象的共性來對 問題進(jìn)行解釋，同時

18、分別分析每個類中 對象之間的相互作用進(jìn)一步進(jìn)行分析； 例： 對某個方劑中的化合物成分進(jìn)行功能 上的聚類 類別的大小從一定程度上說明了該方劑中這 個功能的強(qiáng)弱； 類別內(nèi)的化合物則存在著潛在的增效作用， 可以進(jìn)一步研究，這些同一類別的化合物之 間如何相互作用而提高藥效； 1 4 2 3 聚類得到4個大小 不同的類別 聚類分析對于中藥研發(fā)的意義 類間關(guān)系 聚類分析結(jié)果中得到不同的類別，雖然這 些類別存在某種意義上的相異性，但是類 別之間也存在著關(guān)聯(lián)；尤其對于中藥研究， 中藥強(qiáng)調(diào)整體觀，辨證論治，因此對于中 藥相關(guān)聚類得到的不同類別，需要進(jìn)一步 研究類別之間的聯(lián)系和區(qū)別； 例： 根據(jù)中藥的功效將多種中藥分為幾個類 別 同一類別的中藥對應(yīng)了相似的功效，不同類別 則對于不同功效； 然而，大部分方劑是通過多種功效達(dá)到治療目 的的，因此需要分析這些類別之間的關(guān)聯(lián)，從 而發(fā)現(xiàn)通過哪些功效的聯(lián)合能更好地實現(xiàn)藥效； 類別 1 類別2 類別3 類別4 類別5 聚類分析對于中藥研發(fā)的意義 在聚類分析的基礎(chǔ)之上，