8妊娠糖尿病的管理胡玲教授

1、胡玲 教授 l 主任醫(yī)師 教授 碩士研究生導師 l 南昌大學第三附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科主任； l 國際血管聯(lián)盟（IUA）中國分會常委； l 中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝分會全國委員； l 中國老年保健醫(yī)學研究會老年骨質(zhì)疏松分會常委； l 中國中西醫(yī)結(jié)合學會內(nèi)分泌分會全國委員； l 江西省醫(yī)學會內(nèi)分泌暨糖尿病學分會副主任委員； l 江西省中西醫(yī)結(jié)合學會內(nèi)分泌暨糖尿病專業(yè)委員會副主任 委員； l 江西省醫(yī)學會骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會候任主任委員； l 江西省百千萬人才； l 南昌市代謝內(nèi)分泌研究所副所長； l 江西省衛(wèi)生廳第二屆有突出貢獻中青年專家； l 擔任國際內(nèi)分泌代謝雜志、江西醫(yī)藥編委 妊娠糖尿病的管理

2、 南昌大學第三附屬醫(yī)院 胡玲 教授 妊娠期血糖的藥物治療 妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害 妊娠期血糖管理的幾大要素 1 2 3 目錄 定義 妊娠合并糖尿病診治指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志。2014，17：537-545. Linnenkamp U, Guariguata L, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2014;103(2):186-196. 妊娠期間的糖尿病（DIP）包括以 下任一狀況： 既往未被診斷的糖尿病患者妊娠 FPG 7.0mmol/L 75gOGTT的2hPG11.1mmol/L 隨機血糖 11.1mmol/L和癥狀 妊娠期糖尿?。℅DM）包

3、括以下 任一狀況： FPG 5.1-6.9mmol/L 75gOGTT的1hPG 10.0mmol/L 75gOGTT的2hPG 8.5-11mmol/L 妊娠期間首次發(fā)現(xiàn)的高血糖（HFDP） TDP： 既往已被診斷糖尿病的患者妊 娠和以下狀況 HIP: Hyperglycaemia in pregnancy TDP: Total diabetes in pregnancy HFDP: Hyperglycaemia first-detected during pregnancy DIP: Diabetes in pregnancy GDM: Gestational diabetes 2013

4、WHO-妊娠期高血糖(HIP)的定義 TDP GDM 正常孕婦 分娩妊娠 時間 血糖水平 WHO非妊 娠DM標 準 妊娠期 GDM 標準 GDM篩查 血糖水平達WHO非妊娠DM標準 高血糖影響整個妊娠期，導致更多嚴 重的妊娠早、中、晚期不良并發(fā)癥 產(chǎn)后一般不會消失 血糖水平達GDM標準，未達WHO 非妊娠DM標準 高血糖影響妊娠中、晚期，導致妊 娠中、晚期不良并發(fā)癥 部分GDM在妊娠結(jié)束后消失，但 孕婦發(fā)生遠期代謝性疾病可能增加 楊慧霞. 中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志. 2014;17:505-507. DIP與GDM的血糖升高程度、病程、對不良并發(fā)癥的影響等 均存在顯著差別 DIP與GDM的區(qū)別 201

5、5 FIGO指南推薦的HIP篩查策略 Hod M, Kapur A, et al. Int J Gynaecol Obstet. 2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211. 2015 FIGO指南推薦的HIP篩查策略 Hod M, Kapur A, et al. Int J Gynaecol Obstet. 2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211. 第一次產(chǎn)檢 高風險種族 OGTT 高風險種族+ 風險因素 基于臨床決策，篩查明顯糖尿病 的FPG、HbA1c、RBG或OGTT 風險因素 24-28周全面篩查 （預防GDM或糖尿病未篩查或未診斷） 一步法 進行

6、75g OGTT，測定空腹、餐后1h與 2h血糖。到達或超過以下任何值診斷為 GDM： 空腹：92 mg/dL (5.1 mmol/L) 1h：180 mg/dL (10.0 mmol/L) 2h：153 mg/dL (8.5 mmol/L) 兩步法 50g OGTT：若餐后1h血糖水平140mg/dL (7.8mmol/L)，進行100g OGTT 100g OGTT：測定值達到或超過至少2種血 糖濃度值（Carpenter與Coustan標準）， 診斷為GDM 2015/2016ADA指南采用IADPSG標準 2015 IADPSG指南：GDM篩查 Int J Womens Health.

7、 2015 May 19;7:539-50. 診斷標準 楊慧霞等,妊娠合并糖尿病診治指南（2014）中華婦產(chǎn)科雜志.2014,49(8):561-569. 2014 中國妊娠合并糖尿病指南診斷標準 2015NICE指南診斷閾值：孕婦有下列任一情況，應診斷為GDM: 空腹血糖水平5.6 mmol /L 或餐后2 h血糖水平7.8 mmol /L 一項納入25543名孕婦的最新研究結(jié)果表明： 根據(jù)NICE指南標準，血糖處于界值的女性仍存在風險，如分娩大于 胎齡兒（LGA）風險增加3倍 若采用NICE標準而非IADPSG標準，無法診斷出部分高危孕產(chǎn)婦 2015 NICE妊娠糖尿病診斷閾值 Londo

8、n: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2015 Feb. Meek CL,et al.Diabetologia. 2015 Sep;58(9):2003-12. 2015 NICE妊娠糖尿病診斷閾值存在爭議 IDF最新數(shù)據(jù)顯示，全球1900萬婦女患妊娠糖尿?。℅DM）， 患病率為16.2%，且影響1/7的新生兒 中國GDM患病率為7.7% 2015年GDM患病率全球分布圖（%） 無數(shù)據(jù) 最新全球GDM流行情況 IDF. IDF Diabetes Atlas 7thedition http:/www.diabetes

9、/across-the-globe.html 育齡期女性糖尿病與糖尿病前期患病率1 患病率 （%） 20-30 歲30-40 歲40-50 歲 糖尿病 糖尿病前期 發(fā)生率（%） 數(shù)據(jù)來源于 國內(nèi)13家醫(yī)院2 （2010年-2012年） 16.1% 17.5% n=17,186 HAPO研究3 GDM發(fā)生率（IADPSG標準診斷） HAPO 高血糖與不良妊娠結(jié)局 IADPSG 國際妊娠期糖尿病研究協(xié)作組 我國妊娠期高血糖流行狀況不容樂觀 1. Yang WY, et al. NEJM 2010; 362: 1090-101. 2. Diabetes Care. 2013;36:

10、586-590. 3. HAPO Study Cooperative Research Group. N Engl J Med. 2008;358:19912000. Zhu WW, et al. 先兆子癇 流產(chǎn)、早產(chǎn) 羊水過多 宮內(nèi)感染 首次剖宮產(chǎn) 圍產(chǎn)期死亡 妊娠 HbA1c 血糖水平 胰島素抵抗 高胰島素血癥 蛋白尿 妊娠期高血壓 妊娠期高血糖嚴重影響孕婦正常妊娠及分娩過程 楊慧霞等. 妊娠合并糖尿病臨床實踐指南, 人民衛(wèi)生出版社, 2013年5月第二版, p76. /diseases/stages-of-pregnancy. 隨訪時間（年） T2DM累

11、積發(fā)病率（%） 綜述28個GDM的產(chǎn)后隨訪研究顯示， GDM產(chǎn)后T2DM的發(fā)生率高達70% 印第安納瓦霍人 拉丁美洲人 混合或其他 波士頓人群 祖尼人 80 70 60 50 40 30 20 10 0 030252015105 基于大規(guī)模人群（47,909例孕婦）的 隨訪研究顯示，GDM患者遠期發(fā)生心 血管事件的風險增加2倍以上 因心血管事件住院 HR（95%CI） GDM2.6（2.3-2.9）* 孕前肥胖2.5（1.9-3.2）* 先兆子癇2.4（2.1-2.8）* *Cox多元回歸模型統(tǒng)計，P=0.001 妊娠期高血糖嚴重威脅孕婦遠期健康 Kim C, et al. Diabetes

12、Care. 2002;25(10):1862-8. Kessous R, et al. Heart, 2013, 99: 1118-1121. 妊娠期高血糖對胚胎及胎兒的影響 妊娠期高血糖對新生 兒的影響 妊娠早期對胚胎的影響妊娠中、晚期對胎兒的影響 自然流產(chǎn) 胎兒畸形 胎兒發(fā)育異常 巨大胎兒 高胰島素血癥 胎兒肺發(fā)育成熟延遲 胎兒生長受限 胎死宮內(nèi) 產(chǎn)傷 早產(chǎn) 低血糖 呼吸窘迫綜合征 妊娠分娩 楊慧霞等. 妊娠合并糖尿病臨床實踐指南. 人民衛(wèi)生出版社 2013年5月第二版，p101-114. http:/ 妊娠期高血糖導致多種胎兒不良妊娠結(jié)局 妊娠期高血糖對胎兒的影響 死亡比率 年齡（年）

13、T1DM孕婦的后代 n=1，326 對照 n=131,884 T1DM孕婦的后代與對照組的全因死亡 比率的Kaplan-Meier圖 前瞻性隊列結(jié)果顯示，T1DM孕婦的后 代全因死亡的風險增加2倍，住院和用 藥的比例也顯著增加 HR 2.1(1.33-3.30) P=0.001 隨訪研究顯示，胎兒期暴露于GDM高 血糖宮內(nèi)環(huán)境的肥胖青少年，發(fā)生 DM或糖耐量異常的風險增加近6倍 暴露于GDM 肥胖青少年 n=45 對照組 n=210 發(fā)生IGT或T2DM的比率 （%） OR 5.75(2.19-15.07) P4000g3690.01 新生兒低血糖2130.05 大于胎齡兒42120.01 依

14、據(jù)餐后血糖水平調(diào)整胰島素治療： 改善血糖控制、 減少不良妊娠結(jié)局 除特殊說明外，數(shù)據(jù)均為患者比例 T1DM妊 娠患者 出生體重（g）350932700.17 出生體重4000g29%13.3%0.35 呼吸系統(tǒng)問題32%16%0.07 血糖控制成功率 妊娠中期11190.001 妊娠晚期11200.001 先兆子癇21%3%0.048 肱三頭肌皮膚褶皺厚度（mm）0.90.05 妊娠期高血糖：監(jiān)測、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改 善妊娠結(jié)局 de Veciana M, et al. N Engl J Med. 1995;333:1237-41 Manderson JG et

15、 al. Am J Obstet Gynecol. 2003;189:507-12 GDM患者酮體水平增加 P0.001 血酮體（mmol/L） 在孕25-37周進行血糖及酮體檢測 正常對照，n=56 GDM，n=49 妊娠合并DKA發(fā)病機制 孕期胰島素抵抗狀態(tài) 加速饑餓 嘔吐的影響 緩沖能力下降 妊娠合并DKA特點 孕期血糖輕度升高（11.1mmol/L 甚至更低）即可發(fā)生 發(fā)生速度快于非孕期 妊娠期高血糖孕婦更容易發(fā)生酮癥、DKA Gin H, et al. Diabetes Metab 2006;32:592-597 楊慧霞等. 妊娠合并糖尿病臨床實踐指南. 人民衛(wèi)生出版社 2013年5

16、月第二版，p229-230. 2015 FIGO指南推薦的血糖監(jiān)測 Hod M, Kapur A, et al. Int J Gynaecol Obstet. 2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211. 妊娠合并糖尿?。?監(jiān)測、控制餐后血糖比餐前血糖更有利于改善妊娠結(jié)局 小結(jié) 空腹血糖正?；蚱?餐后血糖升高 夜間無癥狀低血糖發(fā)生率高 血糖漂移幅度大 易發(fā)生酮癥酸中毒 內(nèi)容 妊娠期血糖譜的特點1 2 3 控制目標值設定 避免低血糖的發(fā)生 2015 FIGO指南推薦的GDM血糖控制目標 Hod M, Kapur A, et al. Int J Gynaecol Obstet.

17、2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211. 美國婦產(chǎn)科學會 如果患者不能達到上述目標，ADA 建議根據(jù)臨 床經(jīng)驗和個體化護理血糖控制不必過于嚴格 2016 ADA指南推薦 妊娠期血糖控制目標 孕前 1 型或 2 型糖尿病 空腹 5.0mmol/L(90mg/dl) 餐后1h7.2-7.8mmol/L(130- 140mg/dl) 餐后2h6.7mmol/L(120mg/dl) 糖化血紅蛋白 6.0% -6.5% 盡量避免低血糖 ADA. Diabetes Care 2016;39(Suppl. 1):S94S98. Committee on Practice Bulletin

18、sObstetrics. Obstet Gynecol 2013;122:406416. 血糖(mmol/L) 妊娠合并糖尿病臨床診 斷與治療推薦指南 （2007版） 中國2型糖尿病防治指南 （2013版） 妊娠合并糖尿病診治指南 （2014版） GDM PGDM 空腹3.3-5.63.3-5.6 餐前3.3-5.83.3-5.3-3.35.6 餐后1小時- 7.8 7.8 5.6 7.1（峰 值） 餐后2小時4.4-6.7 6.76.7 5.6 7.1（峰 值） 睡前-3.3-5.3- 夜間4.4-6.7-不低于 PGDM 孕前糖尿病 中國指南推薦的妊娠期

19、間血糖控制目標 妊娠合并糖尿病臨床診斷與治療推薦指南.中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志. 2007, 10: 283-285. 中國2型糖尿病防治指南.中華糖尿病雜志,2014,6:47-498. 妊娠合并糖尿病診治指南。中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志,2014,17:537-545. 不發(fā)生低血糖的前提下 血糖控制目標盡量接近正常孕 婦孕期的血糖水平 同時需保證孕婦的安全和舒適 仍缺乏明確的循證醫(yī)學依據(jù) AACE 美國內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會 ACOG 美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學院 IDF 國際糖尿病聯(lián)盟 Fasting 90 to 99mg/dl (5.0 to 5.5mmol/l) 1 h after starting a meal 1

20、40mg/dl (7.8 mmol/l) 2 h after starting a meal 120 to127 mg/dl (6.7 to 7.1 mmol/l) 2014 2011 2013 2009 國際醫(yī)療機構(gòu)均建議盡量將妊娠期血糖控制于 接近正常孕婦的血糖水平 ADA. Diabetes Care. 2014; 37 (suppl 1): s14. Handelsman Y, et al. Endocr Pract. 2011 Mar-Apr;17 Suppl 2:1-53. Committee on Practice Bulletins-Obstetrics. Obstet Gyn

21、ecol. 2013 Aug;122(2 Pt 1):406-16. /webdata/docs/Pregnancy_EN_RTP.pdf 內(nèi)容 妊娠期血糖譜的特點1 2 3 控制目標值設定 避免低血糖的發(fā)生 T1 vs T2 P=NS 夜間血糖水平2.8mmol/L 的時間百分比(%)2 孕早期孕中期孕晚期 7.3 5.1 6.3 4.43.8 5.4 T1DM，n40 T2DM，n17 5.7 3.0 4.6 2.5 3.7 2.0 孕早期孕中期孕晚期 全天血糖水平2.8mmol/L 的時間百分比(%)2 T1 vs T2 P=0.02 1型/2型糖尿病患者妊娠期間低

22、血糖高發(fā) Murphy HR, et al. Diabetes Care. 2007;30:2785-91. CGMS 動態(tài)血糖監(jiān)測 無癥狀性低血糖事件主要發(fā)生在 半夜與凌晨 降糖藥物增加GDM患者 無癥狀性低血糖 Yogev Y, Obstet Gynecol. 2004;104:88-93. 反復低血糖與血糖增高波動有關 ，影響孕期血糖控制達標 導致意識喪失、癲癇、甚至死亡 引發(fā)患者及家屬對低血糖擔憂 母體影響 胎兒影響 動物實驗顯示與畸形、發(fā)育延遲相關 缺乏大型臨床研究數(shù)據(jù) 未得到應有關注 孕婦低血糖嚴重影響母親與胎兒健康 EversIM, et al. Diabetes Care. 2

23、002:25,554-559. Ringholm L, et al. Diabet Med. 2012: 29, 558566. 妊娠期血糖的藥物治療 妊娠期高血糖的定義、流行狀況及嚴重危害 妊娠期血糖管理的幾大要素 1 2 3 目錄 (%) P=0.02 P=0.02 P=0.02 P=0.01 P0.001 P0.001 一項多中心，隨機對照研究旨在調(diào)查治療輕度妊娠糖尿病是否改善妊娠結(jié)果，研究納入了958例 納入妊娠期位于24周至31周之間符合輕度妊娠糖尿病診斷標準（即口服葡萄糖耐量試驗異常， 而空腹血糖水平低于5.3 mmol/L）的婦女，隨機分配至治療組（胰島素治療）和對照組（產(chǎn)前 護

24、理）；主要結(jié)果指標兩組無顯著差異而多項次要結(jié)果存在顯著降低 *主要結(jié)果指標為由死產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡和新生兒并發(fā)癥 （包括高膽紅素血癥、低血糖、超高胰島素血癥和產(chǎn)傷）組成的復合指標。 治療妊娠糖尿病可減少產(chǎn)婦并發(fā)癥 Landon MB et al. N Engl J Med 2009; 361(14):1339-1348. P=0.14 P0.001 P=0.003 P0.001 (%) P0.001 治療妊娠糖尿病可減少新生兒并發(fā)癥 一項多中心，隨機對照研究旨在調(diào)查治療輕度妊娠糖尿病是否改善妊娠結(jié)果，研究納入了958例 納入妊娠期位于24周至31周之間符合輕度妊娠糖尿病診斷標準（即口服葡萄糖耐量試

25、驗異常， 而空腹血糖水平低于5.3 mmol/L）的婦女，隨機分配至治療組（胰島素治療）和對照組（產(chǎn)前 護理）；主要結(jié)果指標兩組無顯著差異而多項次要結(jié)果存在顯著降低 *主要結(jié)果指標為由死產(chǎn)、圍產(chǎn)期死亡和新生兒并發(fā)癥 （包括高膽紅素血癥、低血糖、超高胰島素血癥和產(chǎn)傷）組成的復合指標。 Landon MB et al. N Engl J Med 2009; 361(14):1339-1348. 雙胍類 胰島素 磺脲類 妊娠期高血糖的藥物選擇 二甲雙胍的妊娠復合結(jié)局(巨大兒/過期兒)風險較低 格列本脲與二甲雙胍治療GDM的對比 Amin M,et al. Clin Drug Investing,20

26、15,35:343-351. 格列本脲在降低空腹血糖方面更具優(yōu)勢 格列苯脲與二甲雙胍在降低餐后血糖方面療效相當 格列本脲與二甲雙胍治療GDM的對比 Amin M,et al. Clin Drug Investing,2015,35:343-351. 格列本脲與二甲雙胍治療GDM，在新生兒低血糖、剖宮產(chǎn)、新生兒出生體 重與早產(chǎn)方面無顯著差異 格列本脲與二甲雙胍治療GDM的對比 Amin M,et al. Clin Drug Investing,2015,35:343-351. 對比格列本脲、二甲雙胍與胰島素治療GDM的系統(tǒng)綜述與 薈萃分析 Balsells M, Garca-Patterson

27、A, et al. BMJ 2015;350:h102. 對比胰島素治療GDM，格列本脲會導致更多的 巨大兒與新生兒低血糖 格列本脲與胰島素治療GDM的對比 Balsells M, Garca-Patterson A, et al. BMJ 2015;350:h102. 二甲雙胍與胰島素治療GDM的對比 對比胰島素治療GDM，二甲雙胍會導致更少的 母親體重增加與早產(chǎn)，并有降低新生兒低血糖傾向 Balsells M, Garca-Patterson A, et al. BMJ 2015;350:h102. 二甲雙胍與格列本脲治療GDM的對比 對比格列本脲治療GDM，二甲雙胍會導致更少的 母親體重

28、增加、巨大兒與過期兒 Balsells M, Garca-Patterson A, et al. BMJ 2015;350:h102. 總之，對于需要藥物治療的GDM患者的短期內(nèi)結(jié)局， 格列本脲明顯劣于胰島素與二甲雙胍；同時，二甲雙胍 略好于胰島素 故而，在能夠使用二甲雙胍或胰島素治療GDM的患者， 不推薦使用格列本脲 對比格列本脲、二甲雙胍與胰島素治療GDM的系統(tǒng)綜述與 薈萃分析 Balsells M, Garca-Patterson A, et al. BMJ 2015;350:h102. 格列本脲劑量的增加與GDM患者低血糖事件增加無明顯相關性 格列本脲治療的低血糖與劑量關系 Brust

29、man L, Langer O, et al. Obstet Gynecol. 2011 Feb;117(2 Pt 1):349-53. 對于生活方式改變未能達到血 糖控制目標的GDM患者，選用 胰島素、格列苯脲與二甲雙胍 治療是安全有效的； 選用二甲雙胍可能比格列苯脲 更優(yōu)； 對于口服藥物治療失效高風險 的GDM患者，胰島素可用作一 線治療。 有關GDM患者妊娠期間胰島素 的選擇上，指南認為普通胰島素、 NPH、賴脯胰島素、門冬胰島素、 地特胰島素都是安全有效的。 2015 FIGO指南推薦的GDM降糖藥物 Hod M, Kapur A, et al. Int J Gynaecol Obst

30、et. 2015 Oct;131 Suppl 3:S173-211. 一些國外研究證實，格列本脲和二甲雙胍用于治療妊娠期高血糖，可有效控制血糖、 且安全性良好 。如果口服格列本脲和二甲雙胍過程中發(fā)現(xiàn)懷孕，不建議終止妊娠 格列本脲的應用極易引發(fā)低血糖，二甲雙胍可以通過胎盤，但是對于它們用于妊娠期 間的遠期安全性并沒有追蹤觀察 CFDA目前沒有批準任何口服降糖藥用于治療妊娠期間的高血糖，而胰島素是目前證 實可以安全的用于妊娠期間血糖管理的藥物 胎兒高血糖 刺激胎兒胰臟 胎兒高胰島素血癥 胎兒母親 胎盤 胰島素 磺脲類 二甲雙胍類 血糖 胰島素是治療妊娠期高血糖的金標準，迄今CFDA沒有批準 任何口

31、服降糖藥治療妊娠期高血糖 妊娠合并糖尿病診治指南.中華圍產(chǎn)醫(yī)學雜志,2014,17: 537-545. Brustman L, et al. Obstet Gynecol, 2011, 117: 349-353. Rowan J, et aL. N Engl J Med, 2008, 358: 2003-2015. Nanovskaya TN, et al. Am J Obstet Gynecol, 2006,195: 1081-1085. 動物生殖研究未發(fā)現(xiàn)對胎兒有害，在妊娠婦女中尚缺乏充分而嚴格的對照研究 動物生殖研究證實對胎兒有不良作用，在人體中尚缺乏充分而嚴格的對照研究，但無論其潛在風

32、險如何，潛在獲益 可能保證該藥物在妊娠婦女中的應用 胰島素制劑藥代動力學性質(zhì) FDA 安全分級 短效人胰島素R短效胰島素B 門冬胰島素速效胰島素類似物B 賴脯胰島素速效胰島素類似物B 賴谷胰島素速效胰島素類似物C 地特胰島素長效胰島素類似物B 甘精胰島素長效胰島素類似物C 中性魚精蛋白鋅胰島素中效胰島素B 門冬胰島素30注射液預混胰島素類似物B 精蛋白鋅重組賴脯胰島素混和注射液(25R)預混胰島素類似物B 精蛋白生物合成人胰島素注射液預混胰島素B 美國FDA妊娠期胰島素制劑的安全分級 FDA, Food and Drug Administration. 妊娠前妊娠期間 篩查 妊娠生產(chǎn)6周隨訪 門冬胰島素+ 地特胰島素 組 (n=79) 門冬胰島素+ NPH組 (n=83) 孕812周孕14周孕24周孕36周產(chǎn)后6周 優(yōu)化血糖控制生產(chǎn) 6周隨訪 最長52周（12個月） 012周36周孕36周產(chǎn)后6周孕24周孕14周24周52周 門冬胰島素+ 地特胰島素 組 (n=73) 門冬胰島素+ NPH組 (n=75) 妊娠 篩查 妊娠早期隨機化分組 妊娠前隨機化分組 l T1DM妊娠患者，n=310 l 162例妊娠早期納入研究 l 14