醫(yī)學(xué)交流課件：不典型哮喘的發(fā)現(xiàn)和診治現(xiàn)狀

1、不典型哮喘的發(fā)現(xiàn)和 診治現(xiàn)狀 20162016年中國(guó)哮喘指南診斷標(biāo)準(zhǔn)年中國(guó)哮喘指南診斷標(biāo)準(zhǔn) （一）可變的癥狀和體征（一）可變的癥狀和體征 1. 反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與 接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道 感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。 2. 發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，發(fā)作時(shí)雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音， 呼氣相延長(zhǎng)。呼氣相延長(zhǎng)。 3. 上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。上述癥狀和體征可經(jīng)治

2、療緩解或自行緩解。 （二）氣流可變的客觀檢查（二）氣流可變的客觀檢查 1支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性FEV1增加增加12%，且，且FEV1增加絕對(duì)值增加絕對(duì)值200 ml； 2支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性支氣管激發(fā)試驗(yàn)或運(yùn)動(dòng)激發(fā)試驗(yàn)陽性*； 3呼氣流量峰值（呼氣流量峰值（PEF）平均每日晝夜變異率）平均每日晝夜變異率10%#； 有上述可變的癥狀和有上述可變的癥狀和(或或)體征體征, 加客觀檢查中任一條，可以加客觀檢查中任一條，可以 診斷為哮喘。診斷為哮喘。 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組。支氣管哮喘防治指南（2016年版） 中華結(jié)核和呼吸雜志,（9）, 2016） 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病

3、學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組。支氣管哮喘防治指南（2016年版） 。中華結(jié)核和呼吸雜志，（9），2016） 典型哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn) 喘息癥狀，發(fā)作時(shí)聞及哮鳴音，同時(shí)具備可變 氣流受限客觀檢查中的任一條，除外其他疾病 引起的喘息 不典型哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn) 咳嗽變異性哮喘 咳嗽作為惟一癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘 的癥狀，同時(shí)具備可變氣流受限客觀檢查中的 任一條，除外其他疾病引起的咳嗽。 胸悶變異性哮喘 胸悶作為惟一癥狀，無喘息、氣急等典型哮喘 的癥狀，同時(shí)具備可變氣流受限客觀檢查中的 任一條，除外其他疾病所引起的胸悶 隱匿性哮喘 指無反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、胸悶或咳嗽的表現(xiàn)， 但長(zhǎng)期存在氣道反應(yīng)性增高者。隨訪發(fā)現(xiàn)有 1458

4、%可發(fā)展為有癥狀的哮喘 197 9 199 2 201 3 咳嗽變異性哮喘 （Irwin等） 隱匿性哮喘 （鐘南山等 ） 胸悶變異性哮喘 （沈華浩等） Irwin R. N Eng J Med, 1979 鐘南山等. Chest, 1992 沈華浩等. Ann Allergy Clin Immunol, 2013 Cough Variant Asthma（CVA） Irwin等等1979年首次報(bào)道年首次報(bào)道 N Engl J Med 1979,300:633-637 隱匿性哮喘的發(fā)現(xiàn)（1992） Zhong NS, et al. Chest. 1992;102(4):1104-9 lBHR越嚴(yán)

5、重，越可能發(fā)展為哮喘。 l約45%最初診斷為輕度或以上BHR者 （PD20 FEV13.2mol）在2年隨訪 中發(fā)展為哮喘，其中80%都有幼年呼吸 道疾病史，提示其為亞臨床或隱匿 性哮喘。 發(fā)展為哮喘的比例（%） 未發(fā)現(xiàn) BHR 輕微BHR 輕度BHR中重度 BHR X2=18.88, P0.01 12% 20% 1% 2%0% 無癥狀 BHR組（n=50 ） 對(duì)照組（n=88） 新診斷哮喘的比例（%） 1988 1989 1990 *P0.05; *P0.01 l50名無癥狀BHR者，20%在2年隨訪中發(fā)展為哮喘。 l81名BHR者中，哮喘的總體發(fā)生率為39.5% 在3067名11-17歲中

6、學(xué)生中，共發(fā)現(xiàn)81名支氣管高反應(yīng)性（BHR）者，其中31 人基線即診斷為哮喘，50人為無癥狀BHR者。 39.5%的BHR者會(huì)發(fā)展為有典型癥 狀的哮喘 Zhong NS, et al. Chest 1992,102:1104-1109 39.5 % Potential Asthma Zhong Nanshan 等等1992年首次報(bào)道年首次報(bào)道 “隱匿性哮喘”概念在16年后仍然被國(guó) 際主流醫(yī)學(xué)雜志柳葉刀引用，指出“ 強(qiáng)有力的證據(jù)表明無癥狀氣道高反應(yīng)性者 可發(fā)展為有癥狀的典型哮喘” 胸悶變異性哮喘的提出（2013） Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immuno

7、l2013;111(3):226-7 胸悶評(píng)分：評(píng)估胸悶的發(fā)作頻率（0-4分：0=從不；1-很少；2=有時(shí)；3=經(jīng)常；4=總是）。 CTVA：胸悶變異性哮 喘 l所有24例患者均以反復(fù)胸悶為惟 一癥狀，無呼吸困難、喘息或反 復(fù)咳嗽癥狀，聽診未聞及哮鳴音 。 l所有患者均存在氣道高反應(yīng)性、 氣流受限的變異性和可逆性，這 些均為哮喘的特征性異常表現(xiàn)。 l氣道活檢標(biāo)本證實(shí)與哮喘一致的 病理學(xué)改變。 l與經(jīng)典哮喘患者相比，這些患者 痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，焦慮 和抑郁發(fā)生率更高。 l更重要的是，大多數(shù)患者都對(duì) ICS或ICS/LABA治療顯示出良 好療效。 CTVA患者治療前后的臨床特征 胸悶癥狀明

8、顯改善 氣道高反應(yīng) 性明顯改善 ICS或 ICS/LABA治療 后 Before After 對(duì)于那些以反復(fù)發(fā)作的胸部緊縮感為惟一癥狀的患者，當(dāng)排除 其他疾病時(shí)， 應(yīng)考慮哮喘診斷 患者蘭患者蘭xxxx，男，男，1515歲。浙江麗水人。歲。浙江麗水人。 主述：胸悶不適、持續(xù)搓胸主述：胸悶不適、持續(xù)搓胸2 2年，伴臥床、年，伴臥床、 下肢不能行走下肢不能行走1 1年于年于20042004年年4 4月月1919日就診。日就診。 現(xiàn)病史：現(xiàn)病史：2 2年前（年前（2002-1-72002-1-7）打籃球是突感）打籃球是突感 胸部不適，伴緊張、恐慌和氣促。自行緩解胸部不適，伴緊張、恐慌和氣促。自行緩解

9、后又因爬山疲倦再次出現(xiàn)上癥。無喘息、咳后又因爬山疲倦再次出現(xiàn)上癥。無喘息、咳 嗽。期間尚能夠上學(xué)。嗽。期間尚能夠上學(xué)。 在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查 血常規(guī)、胸片（多次）正常。血常規(guī)、胸片（多次）正常。 心肌酶譜輕度增高（心肌酶譜輕度增高（AST57，LDH322，CPK81） 2004.42011.8為期為期7 7年的臨床觀察年的臨床觀察 n回顧性研究我院回顧性研究我院20042004年年4 4月月20112011年年8 8月診月診 斷為胸悶變異性哮喘患者共斷為胸悶變異性哮喘患者共2424例例 n男男1010例，女例，女1414例，平均年齡例，平均年齡34.534.52.22.2歲歲 ，吸煙

10、患者，吸煙患者2 2例，例，7 7例有過敏性鼻炎病史例有過敏性鼻炎病史 n病史（從發(fā)病到最終診斷）病史（從發(fā)病到最終診斷）2 2個(gè)月個(gè)月1010年年 ，平均，平均3.83.80.80.8年年 n確診前有確診前有4 4例例被診斷為神經(jīng)官能癥，被診斷為神經(jīng)官能癥，2 2例例被被 診斷為心肌炎，診斷為心肌炎，1 1例例 癔癥癔癥 研究方案研究方案 CA：典型哮喘 CVA：咳嗽變異性哮喘 Chest Tightness Variant Asthma (CTVA) Shen Huahaoshen等等2013年首次報(bào)道年首次報(bào)道 n以胸悶為唯一主訴，無發(fā)作性喘息、咳嗽以胸悶為唯一主訴，無發(fā)作性喘息、咳嗽

11、病史病史 n肺部聽診無哮鳴音肺部聽診無哮鳴音 n至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性：至少具備以下一項(xiàng)試驗(yàn)陽性： 支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性（氣道高反應(yīng)）支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性（氣道高反應(yīng)） 支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性（可逆性氣流受限）支氣管擴(kuò)張?jiān)囼?yàn)陽性（可逆性氣流受限） 最大呼氣流量（最大呼氣流量（PEFPEF）變異率變異率20%20% nICSICS或或ICS+LABAICS+LABA治療有效治療有效 n排除其他原因引起的胸悶：心肌炎、貧血排除其他原因引起的胸悶：心肌炎、貧血 、中毒以及神經(jīng)精神性和肌肉性等、中毒以及神經(jīng)精神性和肌肉性等 臨床特征臨床特征 n1818例存在氣道高反應(yīng)，例存在氣道高反應(yīng)，6 6例存在可逆性氣

12、流例存在可逆性氣流 受限受限 n2 2例患者誘導(dǎo)痰例患者誘導(dǎo)痰EosEos3.0%3.0% n34.8%34.8%存在特應(yīng)性：包括存在特應(yīng)性：包括IgE(+)IgE(+)或過敏原篩或過敏原篩 查查(+)(+) nHAMAHAMA和和HAMDHAMD心理量表顯示：心理量表顯示： 25%25%患者有抑郁患者有抑郁 情緒，情緒， 42% 42%存在明顯的焦慮情緒存在明顯的焦慮情緒 n心理科專家評(píng)估：心理科專家評(píng)估：8 8例存在軀體化形式障礙例存在軀體化形式障礙 ，1 1例強(qiáng)迫癥例強(qiáng)迫癥 Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunl 2013，8 Characte

13、ristics of CTVA subjects Bronchial Biopsy Pathology IDTBMEISIEosMPGHVD 4 +/+-+ 13+/-/ 14-+-/ 19+-+ 20+-+ 21-+-+ TBM: Thickened basement membranes; Eos: Eosinophils EI: Epithelial inflammation; MP: Mucus pools SI: Sub-epithelial inflammation; GH: Glandular hyperplasia; VD: Vascular dilatation 1 0 4 0

14、 治療及轉(zhuǎn)歸治療及轉(zhuǎn)歸 nICS/ICS+LABAICS/ICS+LABA + + 白三烯調(diào)節(jié)劑白三烯調(diào)節(jié)劑 n必要時(shí)予以心理干預(yù)必要時(shí)予以心理干預(yù) 討論討論 n首次提出哮喘新的類型首次提出哮喘新的類型 胸悶變異性哮喘胸悶變異性哮喘 (CTVA)(CTVA) 胸悶為唯一臨床表現(xiàn)胸悶為唯一臨床表現(xiàn) 無發(fā)作性喘息、無反復(fù)咳嗽病史無發(fā)作性喘息、無反復(fù)咳嗽病史 聽診無哮鳴音聽診無哮鳴音 討論討論 與典型哮喘相比，存在以下特征：與典型哮喘相比，存在以下特征： n病史較長(zhǎng)，容易漏診、誤診，需要警惕！病史較長(zhǎng)，容易漏診、誤診，需要警惕！ n氣道氣道EosEos炎癥較輕炎癥較輕 n存在較明顯的焦慮存在較明顯的

15、焦慮/ /抑郁情緒，需要心理抑郁情緒，需要心理 干預(yù)干預(yù) n支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療有效支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療有效 討論討論 與典型哮喘相比，存在以下特征：與典型哮喘相比，存在以下特征： n病史較長(zhǎng)，容易漏診、誤診，需要警惕！病史較長(zhǎng)，容易漏診、誤診，需要警惕！ n氣道氣道EosEos炎癥較輕炎癥較輕 n存在較明顯的焦慮存在較明顯的焦慮/ /抑郁情緒，需要心理抑郁情緒，需要心理 干預(yù)干預(yù) n支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療有效支氣管擴(kuò)張劑或糖皮質(zhì)激素治療有效 Chest Tightness Variant Asthma (CTVA) Shen Huahao等等2013年首次報(bào)道年首次報(bào)道

16、 Shen HH, et al. Ann Allergy Asthma Immunl 2013 2015-8-21 此外，臨床上還存在沒有喘息癥狀的 不典型哮喘，患者可表現(xiàn)為發(fā)作性咳 嗽、胸悶或其他癥狀。對(duì)以咳嗽為唯 一癥狀的不典型哮喘稱為咳嗽變異性 哮喘。對(duì)以胸悶為唯一癥狀的不 典型哮喘稱為胸悶變異性哮喘（ chest tightness variant asthma, CTVA） 還存在胸悶作為唯一癥狀的不典型哮 喘類型，取名為“胸悶變異性哮喘 ” （chest tightness variant asthma, CTVA），患者以中青 年多見，病程往往較長(zhǎng)，起病隱匿， 胸悶可以在活動(dòng)后誘

17、發(fā)，可有季節(jié)性 ，但無咳嗽、喘息，亦無痰、無胸痛 。 誘導(dǎo)痰蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示不同哮喘 表型的分子標(biāo)志物 研究背景 近年來，越來越多的證據(jù)提示哮喘是一種異質(zhì)性疾病。臨床表型 上，除典型哮喘（CA）外，仍存在大量癥狀不典型的哮喘患者； 1979年，美國(guó)Corrao等1首次報(bào)道以咳嗽為唯一臨床表現(xiàn)的一 群哮喘患者，并命名為咳嗽變異性哮喘（CVA）； 2013年，我們提出了胸悶變異性哮喘(CTVA）2：以胸悶為唯一 臨床表現(xiàn)，存在氣道高反應(yīng)性及可逆性氣流受限，對(duì)哮喘治療有 效，并除外其他疾病引起的胸悶。 1.Corrao WM, Braman SS, Irwin RS. Cough as the s

18、ole presenting manifestation of bronchial asthma. N Engl J Med 1979;300:633637. 2.Shen H, Hua W, Wang P, Li W. A new phenotype of asthma: chest tightness as the sole presenting manifestation. Ann Allergy Asthma Immunol. 2013 ;111(3):226-7. 研究背景 盡管哮喘發(fā)病具有明顯異質(zhì)性，較少有研究探討異質(zhì)性的本質(zhì)； 目前CA、CVA、CTVA臨床特征、氣道炎癥特點(diǎn)，尤其是用于鑒 別其亞型的分子標(biāo)志物等目前仍不明確。 研究對(duì)象納入流程 此外，從醫(yī)院附近社區(qū)納入與病例組年齡、性別等匹配的30例健康 對(duì)照 研究對(duì)象的基本資料 CA、CVA、CTVA氣道炎癥特點(diǎn) 誘導(dǎo)痰蛋白質(zhì)組學(xué)分析 CA，CVA，CTVA誘導(dǎo)痰標(biāo)