工藝變更指導(dǎo)原則

1、.附件已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則.目錄一、概述4二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則4（一）持有人是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體4（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響4（三）研究用樣品的選擇原則5（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則5三、變更原料藥生產(chǎn)工藝5（一）總體考慮6（二）變更分類7四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝8（一）總體考慮8（二）處方變更分類8（三）工藝變更分類12原料藥：13（一）品種概述13（二）立題合理性14（三）變更內(nèi)容及變更理由14（四）變更研究15口服固體制劑：18（一）品種概述18（二）立題合理性18（三）變更內(nèi)

2、容及變更理由18（四）變更研究19.注射劑：23（一）品種概述23（二）立題合理性23（三）變更內(nèi)容及變更理由23（四）變更研究23.一、概述本指導(dǎo)原則主要用于指導(dǎo)藥品批準(zhǔn)文號(hào)持有人（藥品生產(chǎn)企業(yè)/藥品上市許可持有人，以下簡(jiǎn)稱持有人）開展已上市化學(xué)藥品的生產(chǎn)工藝變更研究。生產(chǎn)工藝變更研究是針對(duì)擬進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變化所開展的研究驗(yàn)證工作。這些變化可能影響藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。本指導(dǎo)原則涵蓋的變更及變更研究主要包括化學(xué)原料藥生產(chǎn)工藝變更和化學(xué)藥品制劑生產(chǎn)工藝變更。對(duì)于按化學(xué)藥品管理的發(fā)酵類產(chǎn)品、胰島素類產(chǎn)品等品種，持有人可根據(jù)實(shí)際情況，參考本指導(dǎo)原則或生物制品指導(dǎo)原則開展變更研究。本指導(dǎo)

3、原則在2008 年版變更指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)生產(chǎn)工藝變更部分進(jìn)行了細(xì)化，主要闡述生產(chǎn)工藝變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行的相關(guān)研究驗(yàn)證工作。本指導(dǎo)原則中所例舉的數(shù)據(jù)范圍均僅具參考價(jià)值，持有人可結(jié)合產(chǎn)品具體情況，參考本指導(dǎo)原則的相關(guān)技術(shù)要求，開展變更研究驗(yàn)證工作。為便于把握變更可能對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的影響，本指導(dǎo)原則對(duì)所述及的變更劃分為三類： I 類變更屬于微小變更， 對(duì)產(chǎn)品安全性、 有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響；II 類變更屬于中等變更，需要通過(guò)相應(yīng)的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響； III 類變更屬于重大變更，需要通過(guò)系列的研究工作證明變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和

4、質(zhì)量可控性沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 變更類別劃分考慮了目前藥品注冊(cè)管理對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)的有關(guān)規(guī)定，并參考了國(guó)外的有關(guān)技術(shù)要求，目的是為了幫助持有人有針對(duì)性地開展變更研究。本指導(dǎo)原則所指變更是針對(duì)已上市化學(xué)藥品提出的。因此，變更及變更研究工作應(yīng)以既往藥品注冊(cè)階段以及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的研究和數(shù)據(jù)積累為基礎(chǔ)。研究工作越系統(tǒng)、深入，生產(chǎn)過(guò)程中積累的數(shù)據(jù)越充分，對(duì)上市后的變更研究越有幫助。本指導(dǎo)原則中提及的各項(xiàng)研究工作的具體要求可參見(jiàn)已頒布的相關(guān)化學(xué)藥物研究技術(shù)指導(dǎo)原則，或其他相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。 如果通過(guò)其他科學(xué)的研究工作所得到的結(jié)論亦能證明變更對(duì)藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生負(fù)面影響， 在有充分依據(jù)的基礎(chǔ)上

5、， 可以不必完全按照本指導(dǎo)原則的要求進(jìn)行變更研究。二、已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究工作的基本原則本指導(dǎo)原則所指變更均為產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后，針對(duì)其產(chǎn)品所進(jìn)行的生產(chǎn)工藝變更研究。研究工作一般遵循以下原則：（一）持有人是生產(chǎn)工藝變更研究和研究結(jié)果自我評(píng)估的主體持有人基于生產(chǎn)等方面的需要對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更并開展相應(yīng)的研究工作。持有人應(yīng)對(duì)其產(chǎn)品的研發(fā)和生產(chǎn)、產(chǎn)品的性質(zhì)等有著全面和準(zhǔn)確的了解，當(dāng)考慮對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝進(jìn)行變更時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)清楚變更的原因、變更的程度及對(duì)產(chǎn)品的影響。變更研究工作的主體是持有人。持有人在對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品質(zhì)量、穩(wěn)定性、生物學(xué)等方面進(jìn)行全面研究的基礎(chǔ)上，還需注意對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行全面的

6、分析，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，原料藥和制劑是否符合中國(guó)藥典 /國(guó)際主流藥典以及相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，制劑與參比樣品質(zhì)量是否一致、臨床是否等效。需特別注意加強(qiáng)對(duì)研究結(jié)果的自我評(píng)估。（二）全面、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響藥品研制和生產(chǎn)各環(huán)節(jié)是緊密關(guān)聯(lián)的，生產(chǎn)工藝某一方面變更可能對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性帶來(lái)全面的影響。當(dāng)體外研究結(jié)果尚無(wú)法準(zhǔn)確判定變更對(duì)產(chǎn)品的影響時(shí)，需進(jìn)一步深入研究、綜合評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。這也是變更研究工作的出發(fā)點(diǎn)。研究工作一般應(yīng)從以下方面考慮：1評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品的影響產(chǎn)品生產(chǎn)工藝計(jì)劃進(jìn)行變更后，需通過(guò)

7、一定的研究工作考察和評(píng)估變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響，通?？砂▽?duì)產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性、穩(wěn)定性等方面任何改變進(jìn)行的評(píng)估。研究工作宜根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況和變更的類別、原料藥及 /或制劑的性質(zhì)，及變更對(duì)產(chǎn)品影響程度等綜合考慮確定。例如，對(duì)于生產(chǎn)工藝變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)變化的考察， 宜首先選擇或建立合理的分析方法，對(duì)變更前后雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類和雜質(zhì)量）進(jìn)行比較性分析。如果變更后產(chǎn)生了新的雜質(zhì)，或已有雜質(zhì)水平超出原有的限度時(shí)則需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則附件 1 或 2 來(lái)判斷該雜質(zhì)的含量是否合理，如不合理，.需提供充分的安全性以及雜質(zhì)限度依據(jù)

8、，可參照決策樹來(lái)考慮下一步的研究工作，包括需要考慮進(jìn)行相應(yīng)的毒理學(xué)研究工作。除本指導(dǎo)原則中各類變更項(xiàng)下建議進(jìn)行的研究工作外，還需結(jié)合變更的特點(diǎn)及具體變更情況，選擇其他重要項(xiàng)目進(jìn)行研究。如片劑某些生產(chǎn)工藝變更，除進(jìn)行溶出 / 釋放行為比較外，還需要考察其他重要的物理參數(shù)是否發(fā)生改變。2評(píng)估生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品與參比樣品的等同性或等效性生產(chǎn)工藝變更后產(chǎn)品應(yīng)與參比樣品保持質(zhì)量等同，臨床等效。在對(duì)上述產(chǎn)品化學(xué)、物理學(xué)、微生物學(xué)、生物學(xué)、生物等效性和/或穩(wěn)定性方面進(jìn)行研究驗(yàn)證工作的基礎(chǔ)上，應(yīng)進(jìn)行全面的分析，評(píng)估生產(chǎn)工藝變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。一般可通過(guò)對(duì)生產(chǎn)工藝變更前后考察結(jié)果進(jìn)行比較

9、和分析，并與參比樣品進(jìn)行比較研究，判定變更后與變更前產(chǎn)品/參比樣品結(jié)果是否是等同的。這些比較研究可以包括溶出度、釋放度等項(xiàng)目的比較，也可包括對(duì)藥品穩(wěn)定性等某一方面性質(zhì)的全面比較分析。變更前后產(chǎn)品質(zhì)量比較研究（如溶出度、 釋放度比較實(shí)驗(yàn)） 一般采用變更前3 批生產(chǎn)規(guī)模樣品和變更后1 3 批樣品進(jìn)行。 重大變更通常采用變更后3 批樣品進(jìn)行對(duì)比研究，微小變更可采用變更后1 批樣品進(jìn)行研究。根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的級(jí)別，評(píng)估是否需要進(jìn)行穩(wěn)定性考察及穩(wěn)定性考察方案，變更后樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)一般采用 13 批樣品進(jìn)行 3 6 個(gè)月加速實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期留樣考察，并與變更前3 批生產(chǎn)規(guī)模樣品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。重大變更一般采

10、用3 批樣品進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，微小變更可采用1 批樣品進(jìn)行試驗(yàn)。 穩(wěn)定性試驗(yàn)產(chǎn)品具體批次和考察時(shí)間需根據(jù)生產(chǎn)工藝變更對(duì)產(chǎn)品品質(zhì)的影響程度、產(chǎn)品的穩(wěn)定性情況等因素綜合確定，對(duì)于重大變更，或試驗(yàn)結(jié)果提示產(chǎn)品穩(wěn)定性差的，建議選擇較多的樣品批次并延長(zhǎng)考察時(shí)間。對(duì)于注射劑的變更，穩(wěn)定性試驗(yàn)用樣品批次和考察時(shí)間還需符合相關(guān)技術(shù)要求。某些情況下，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更前后并不能保持等同或等效，即變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生一定影響。如果仍希望實(shí)施這種變更，則需要通過(guò)藥學(xué)、生物學(xué)等系列研究工作，證明實(shí)施這種變更不會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響。例如，研究發(fā)現(xiàn)某生產(chǎn)工藝變更引發(fā)新的降解產(chǎn)物，但進(jìn)一步研究結(jié)果證實(shí)，

11、該降解產(chǎn)物并不會(huì)引發(fā)安全性方面的擔(dān)憂，這種變更仍可以實(shí)施。（三）研究用樣品的選擇原則已上市化學(xué)藥品變更發(fā)生在產(chǎn)品獲準(zhǔn)上市后的生產(chǎn)階段，研究驗(yàn)證應(yīng)采用在實(shí)際商業(yè)化生產(chǎn)線上生產(chǎn)的樣品。原料藥可與變更前產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，但應(yīng)考慮對(duì)關(guān)聯(lián)制劑的質(zhì)量影響，及時(shí)將變更情況通知制劑生產(chǎn)企業(yè)。（四）關(guān)聯(lián)變更的研究原則生產(chǎn)工藝某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的。例如，生產(chǎn)地點(diǎn)變更可能同時(shí)伴隨生產(chǎn)設(shè)備及生產(chǎn)工藝的變更，處方中已有藥用要求的輔料變更可能伴隨或引發(fā)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，或同時(shí)伴隨藥品包裝材料的變更等。本指導(dǎo)原則將一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)的其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。對(duì)于關(guān)聯(lián)變更，研究工作可按照本指導(dǎo)原則中各項(xiàng)變更研究工

12、作的基本思路分別進(jìn)行。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，即這些變更可能歸屬于不同類別，需注意按照不同類別變更相應(yīng)技術(shù)要求分別開展研究工作，但研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行。例如某藥物普通片處方中輔料種類變更屬于本指導(dǎo)原則重大變更的范疇；在處方中輔料變更的同時(shí)，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中鑒別項(xiàng)增加HPLC 檢查，屬于藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的范疇。對(duì)于上述關(guān)聯(lián)變更，需分別按照輔料重大變更及注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)微小變更的要求，開展相應(yīng)的研究工作?？傮w上，由于輔料重大變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，可能需要考慮進(jìn)行有關(guān)生物學(xué)研究工作。三、變更原料藥生產(chǎn)工藝

13、本指導(dǎo)原則變更原料藥生產(chǎn)工藝系指化學(xué)合成的原料藥生產(chǎn)工藝的變更，一般包括變更生產(chǎn)路線（如縮短、 延長(zhǎng)或調(diào)整生產(chǎn)路線等）、變更生產(chǎn)條件 （如攪拌方式、 干燥方式等工藝原理變更，投料量、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、攪拌速度、攪拌時(shí)間等工藝參數(shù)變更） 、變更物料控制 /過(guò)程控制（如變更試劑、起始原料來(lái)源、制備工藝、質(zhì)量控制等）及其他可能的變更。生產(chǎn)工藝變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及多種情況如批量、設(shè)備的變更，此種情況下，需要基.于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)果，根據(jù)對(duì)生產(chǎn)工藝、產(chǎn)品質(zhì)量的影響程度，考慮各自進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)估或研究工作?？傊?，變更原料藥生產(chǎn)工藝不應(yīng)對(duì)藥物安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響。（一

14、）總體考慮原料藥生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，首先需全面分析工藝變更對(duì)藥物結(jié)構(gòu)、質(zhì)量及穩(wěn)定性等方面的影響。變更原料藥生產(chǎn)工藝可能會(huì)引起雜質(zhì)種類及含量的變化，也可能引起原料藥物理性質(zhì)的改變，進(jìn)而對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響。一般認(rèn)為，越接近合成路線最后一步反應(yīng)（不包括成鹽或精制，最后一步反應(yīng)僅限于形成共價(jià)鍵的反應(yīng)，該步反應(yīng)形成的中間體為最終中間體）的變更，越可能影響原料藥質(zhì)量。研究工作宜重點(diǎn)考察變更前后原料藥質(zhì)量是否一致。變更前后質(zhì)量比較研究主要考察兩方面內(nèi)容，一是雜質(zhì)狀況（雜質(zhì)種類、含量） ，二是原料藥物理性質(zhì)。但特殊情況下其他因素也比較重要，需要注意進(jìn)行比較研究。 例如，當(dāng)原料藥為具有生物活性的立體異構(gòu)體或

15、類似物的混合物時(shí)，需注意考察異構(gòu)體或類似物的比例在變更后是否仍符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)。某些情況下需注意考察原料藥的結(jié)構(gòu)及穩(wěn)定性有無(wú)改變。此外，原料藥生產(chǎn)工藝微小變更如重金屬水平增加等，可能對(duì)某些制劑的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響，研究中可能還需關(guān)注相應(yīng)制劑的穩(wěn)定性情況。1雜質(zhì)狀況研究工作主要是評(píng)估原有雜質(zhì)是否有變化，是否有新雜質(zhì)產(chǎn)生。同時(shí)，還需根據(jù)工藝變更的具體情況對(duì)溶劑殘留量及無(wú)機(jī)雜質(zhì)等進(jìn)行檢查。生產(chǎn)工藝變更后確定從哪步反應(yīng)開始考察雜質(zhì)的變化狀況，以及建立適宜的雜質(zhì)檢測(cè)方法，對(duì)雜質(zhì)狀況研究非常重要。最理想的情況是生產(chǎn)工藝某步反應(yīng)發(fā)生變更后，分離該步反應(yīng)的中間體，并

16、對(duì)雜質(zhì)狀況進(jìn)行檢查。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況等同，則認(rèn)為原料藥雜質(zhì)水平未受該項(xiàng)變更的影響。如結(jié)果顯示雜質(zhì)狀況不一致，則需對(duì)后續(xù)各步反應(yīng)中間體雜質(zhì)狀況進(jìn)行考察。但是，一般這種理想情況因種種原因很難實(shí)施。例如，沒(méi)有理想的中間體雜質(zhì)檢測(cè)方法，沒(méi)有原工藝中間體的雜質(zhì)數(shù)據(jù)可供比較，或很難分離出中間體進(jìn)行考察等。此時(shí)，也可采用對(duì)原料藥雜質(zhì)水平進(jìn)行檢查的研究方法，證明雜質(zhì)狀況的一致性。因此，工藝變更前后雜質(zhì)狀況是否一致，可以通過(guò)對(duì)變更后某一中間體或原料藥本身的雜質(zhì)狀況的比較研究?jī)煞N方法中的任一種來(lái)證明，但對(duì)無(wú)法分離的多步反應(yīng)中間體混合產(chǎn)物，是無(wú)法通過(guò)中間體的雜質(zhì)狀況研究來(lái)證明工藝變更前后雜質(zhì)水平一致性的。采用的雜

17、質(zhì)檢查方法應(yīng)對(duì)原有雜質(zhì)和新產(chǎn)生的雜質(zhì)均可以進(jìn)行有效的分離和檢測(cè)。對(duì)于新建立的雜質(zhì)檢查方法，需進(jìn)行翔實(shí)的方法學(xué)研究，變更前后雜質(zhì)水平需采用統(tǒng)一的方法進(jìn)行比較。當(dāng)結(jié)果符合以下條件時(shí)，則可認(rèn)為工藝變更前后雜質(zhì)狀況一致： 變更后原料藥中新未知雜質(zhì)未高于化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則及國(guó)際通行指導(dǎo)原則如ICH Q3 規(guī)定的鑒定限度，遺傳毒性雜質(zhì)符合ICHM7 要求； 已知雜質(zhì)及雜質(zhì)總量均在標(biāo)準(zhǔn)限度范圍，如標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，應(yīng)在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)； 新使用的溶劑殘留量符合化學(xué)藥物有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則的有關(guān)規(guī)定； 新的無(wú)機(jī)雜質(zhì)符合化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行

18、指導(dǎo)原則的有關(guān)要求。2物理性質(zhì)一般而言，多數(shù)合成工藝中均涉及到將原料藥粗品溶解到合適的溶劑中，再通過(guò)結(jié)晶或沉淀來(lái)分離純化，通常這一步操作與原料藥的物理性質(zhì)密切相關(guān)。最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更一般不影響原料藥的物理性質(zhì)，但在特殊情況下，如工藝變更引起粗品溶液中已知雜質(zhì)水平顯著升高或產(chǎn)生新雜質(zhì)，也可能影響原料藥的晶型等物理性質(zhì)。故當(dāng)原料藥的物理性質(zhì)直接影響制劑性能時(shí)，如果最后一步反應(yīng)中間體以前的工藝變更前后雜質(zhì)狀況不同，還需研究變更前后原料藥的物理性質(zhì)是否等同?？赡苡绊懼苿┬阅艿脑纤幬锢硇再|(zhì)主要是粒度及晶型，這里的晶型包含水合物、溶劑化物及無(wú)定形物。個(gè)別情況下，其他物理性質(zhì)如堆密度等可能也

19、是需要考慮的研究?jī)?nèi)容。當(dāng)結(jié)果顯示晶型及粒度等符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，或標(biāo)準(zhǔn)中無(wú)規(guī)定，檢測(cè)結(jié)果在原工藝生產(chǎn)的多批產(chǎn)品測(cè)定范圍內(nèi)，則可認(rèn)為變更前后原料藥物理性質(zhì)等同。.98%102%.如果研究結(jié)果證明變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥） 的雜質(zhì)狀況及原料藥物理性質(zhì)均等同，則說(shuō)明變更前后原料藥質(zhì)量保持一致。如果研究結(jié)果顯示變更前后原料藥質(zhì)量不完全一致，工藝變更對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響的，應(yīng)視情況從安全性及有效性兩個(gè)方面進(jìn)行更加深入和全面的研究。例如，雜質(zhì)個(gè)數(shù)或雜質(zhì)含量超出原標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定，或出現(xiàn)新雜質(zhì)等，需根據(jù)已發(fā)布的化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則或國(guó)際通行指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行研究。（二）變更分類1變更生產(chǎn)路線（

20、1）中等變更在原批準(zhǔn)工藝路線基礎(chǔ)上延長(zhǎng)工藝路線，將原起始物料作為中間體（中間體與原起始物料制備工藝、質(zhì)量一致） 。（ 2）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）合成路線發(fā)生變化。變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等，將原合成路線中的某中間體作為起始原料等。2）改變制備方式，如將合成工藝改為發(fā)酵工藝，反之亦同。2變更生產(chǎn)條件（ 1）微小變更：在已經(jīng)獲得批準(zhǔn)的，并經(jīng)驗(yàn)證可控制產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)范圍內(nèi)的變更（如攪拌時(shí)間和攪拌速度）。應(yīng)同時(shí)滿足下列條件：合成路線和中間體保持不變，成品和中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變或提高，對(duì)雜質(zhì)譜和雜質(zhì)含量不產(chǎn)生不良影響；不使用新試劑、新催化劑或新溶劑。（ 2）重大變更：包

21、括但不限于以下變更內(nèi)容：1）顯著影響原料藥質(zhì)量的工藝（如關(guān)鍵步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)）變更。2）變更無(wú)菌原料藥的無(wú)菌/滅菌生產(chǎn)工藝。3）改變最后一步反應(yīng)及后續(xù)工序 （包括成鹽、 精制）生產(chǎn)條件， 并可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更?？傮w上，此類變更不應(yīng)引起原料藥質(zhì)量的降低。 如果研究結(jié)果顯示， 變更后原料藥質(zhì)量降低，如雜質(zhì)增加等，需提供充分的依據(jù)，證明此種變化不會(huì)影響產(chǎn)品的安全性，并提供此種工藝變更的必要性依據(jù)。另外，還要對(duì)變更前后原料藥的穩(wěn)定性進(jìn)行全面的對(duì)比研究。3變更物料控制/過(guò)程控制（ 1）微小變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更。1）起始原料來(lái)源發(fā)生變更，但其制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未發(fā)生變化。2）

22、變更原料藥合成工藝中所用溶劑、試劑的來(lái)源，不變更其質(zhì)量。3）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是改善或相當(dāng)?shù)?。如增加起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或收嚴(yán)限度，或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，新方法在專屬性、靈敏度等方面有改進(jìn)和提高。（ 2）中等變更：前提條件：生產(chǎn)路線及生產(chǎn)條件不發(fā)生變更，變更發(fā)生在除最后一步反應(yīng)以外的其他工藝步驟，不應(yīng)導(dǎo)致原料藥、相應(yīng)中間體質(zhì)量的降低。1）變更起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況是等同的。這種變更包括減少起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，或放寬限度，或采用新

23、分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高。例如，這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查，如因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；某溶劑含量已采用色譜方法進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。這類變更形式上減少了起始原料、溶劑、試劑、中間體的質(zhì)控項(xiàng)目，但變更后原料藥的質(zhì)量不得降低，即變更應(yīng)不會(huì)對(duì)所涉及中間體（或原料藥）質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，變更前后所涉及中間體或原料藥的雜質(zhì)狀況應(yīng)是等同的，這是變更需滿足的前提條件。例如，擬將起始原料含量限度由.修改為 90% 102%，需對(duì)使用接近含量下限 （ 90%）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，

24、證明變更前后質(zhì)量的等同性。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已不屬于中等變更的范疇，需要按照重大變更的要求進(jìn)行更全面的研究。除有充分的理由，一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更。2）因安全性或質(zhì)量問(wèn)題，增加或替換過(guò)程控制。（ 3）重大變更：包括但不限于以下變更內(nèi)容：1）最后一步反應(yīng)放寬物料的控制或過(guò)程控制可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的的變更。 例如粗品和精制用試劑（如溶劑、有機(jī)鹽、無(wú)機(jī)鹽等）的控制標(biāo)準(zhǔn)放寬或控制項(xiàng)目的減少應(yīng)屬于重大變更。除此之外標(biāo)準(zhǔn)的收緊、 控制項(xiàng)目的增加或檢測(cè)方法的優(yōu)化，可結(jié)合具體情況歸屬于中等變更或微小變更。2）起始原料制備工藝發(fā)生變更，且有可能改變雜質(zhì)譜或雜質(zhì)含量。3）對(duì)成品質(zhì)量有重大影

25、響的過(guò)程控制措施的放寬或取消。4）對(duì)成品質(zhì)量有重大影響的起始物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)放寬。四、變更藥品制劑生產(chǎn)工藝化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更主要包括變更輔料（生產(chǎn)商、型號(hào)、級(jí)別、用量、種類等）、變更生產(chǎn)設(shè)備、變更制備工藝（工藝原理變更如干法制粒和濕法制粒的互變，工藝條件變更如干燥溫度、壓片硬度等）、變更制劑生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法及其限度（中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更、過(guò)程檢驗(yàn)項(xiàng)目變更）等。（一）總體考慮制劑處方發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行： 變更的具體情況， 變更對(duì)藥品的影響程度， 制劑的特性等。研究工作中重點(diǎn)關(guān)注以下方面：第一，輔料的性質(zhì)

26、。變更涉及的輔料是否為影響藥物溶出行為、釋放行為，或影響制劑體內(nèi)藥物吸收速度和程度的“關(guān)鍵性 ”輔料。輔料有時(shí)會(huì)影響藥物的吸收速度與程度。以口服制劑為例，大劑量使用某些輔料，如聚山梨酯80 等表面活性劑和甘露醇、山梨醇等甜味劑可能會(huì)引起生物利用度的改變。而對(duì)于緩釋/控釋制劑，緩釋材料種類或用量變更對(duì)藥物釋放行為有較顯著的影響。對(duì)滲透泵等制劑而言，調(diào)節(jié)藥物釋放的物質(zhì)的種類及用量改變對(duì)藥物釋放速度的影響是很大的，多數(shù)情況下可能影響其體內(nèi)生物利用度。對(duì)于經(jīng)皮給藥制劑，滲透促進(jìn)劑種類或用量改變可能對(duì)藥物皮膚滲透量有較顯著的影響，可能影響產(chǎn)品療效。因此，如果變更涉及上述 “關(guān)鍵性 ”輔料，需考慮進(jìn)行全面

27、的研究工作，全面考察變更后產(chǎn)品與參比樣品安全性、有效性和質(zhì)量可控性方面的一致性。第二，制劑的特性。對(duì)于不同特性制劑，處方中已有藥用要求的輔料變更可能對(duì)質(zhì)量、療效和安全性造成的影響是不同的。以口服固體制劑為例，緩釋 /控釋等特殊釋放制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，這些制劑處方中輔料變更對(duì)產(chǎn)品的影響可能較普通制劑大，需考慮進(jìn)行全面的研究工作。制劑生產(chǎn)工藝發(fā)生變更后，需進(jìn)行相應(yīng)的研究工作，評(píng)估變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的影響。研究工作宜根據(jù)以下方面綜合進(jìn)行： 變更對(duì)藥品的影響程度， 制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等。研究工作中宜重點(diǎn)關(guān)注生產(chǎn)工藝變更是否涉及制劑

28、生產(chǎn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù)，因?yàn)檫@些關(guān)鍵生產(chǎn)環(huán)節(jié)或操作參數(shù)對(duì)保證藥品質(zhì)量非常重要。以乳劑生產(chǎn)過(guò)程為例，乳化環(huán)節(jié)是控制乳粒大小的重要過(guò)程，原料藥的加入次序也會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生重要影響，與其他生產(chǎn)環(huán)節(jié)的變更相比，涉及這些過(guò)程的變更可能對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。對(duì)于藥物理化性質(zhì)穩(wěn)定的真溶液，生產(chǎn)過(guò)程中原輔料加入次序?qū)λ幤焚|(zhì)量基本不會(huì)產(chǎn)生影響；而對(duì)于穩(wěn)定性不佳需要添加穩(wěn)定劑等、或者藥物穩(wěn)定性受pH 值影響很大的真溶液，原輔料的加入次序會(huì)對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)工藝變更不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（二）處方變更分類1輔料生產(chǎn)商、型號(hào)或級(jí)別變更：制劑處方中已有藥用要求的輔料變更一般包括變更輔料來(lái)源、

29、型號(hào)或級(jí)別，變更輔料用量，變更輔料種類。處方中輔料變更可能只涉及上述某一種情況的變更，也可能涉及上述多種情況的變更。處方中變更，需使用符合藥用要求的輔料，并避免使用可能涉及BSE（ bovine spongiform.encephalopathy，牛海綿狀腦?。﹩?wèn)題的動(dòng)物來(lái)源的輔料。（ 1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。輔料供應(yīng)商變更，輔料的型號(hào)、級(jí)別以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍相同。如果上述改變可引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，建議按照中等或重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。非固體制劑：結(jié)構(gòu)主要為單一化學(xué)實(shí)體（純度 95%）的賦形劑供應(yīng)商的變更，或者其他輔料供應(yīng)商的變更。（ 2）中等變更

30、：前提條件：變更前后藥物溶出 /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。輔料的功能特性一致。這種變更指輔料種類、 輔料的功能和特性沒(méi)有改變， 但輔料的來(lái)源 （植物源性、 動(dòng)物源性等）、型號(hào)或級(jí)別發(fā)生改變。例如，用植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料，如用植物源性硬脂酸鎂替代動(dòng)物源性硬脂酸鎂；包括用玉米淀粉替代小麥淀粉；也包括用一種型號(hào)輔料替代另一種型號(hào)的相同輔料，如用微晶纖維素 PH200 替代微晶纖維素 PH101。但對(duì)于改性淀粉如預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉鈉等，由于其特性及功能與小麥淀粉有顯著不同，它們與小麥淀粉之

31、間的替代不屬于此類范疇。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥物質(zhì)量不會(huì)產(chǎn)生顯著影響。 但是，如果輔料型號(hào)或級(jí)別改變引起藥物溶出或釋放行為發(fā)生顯著變化，可能影響藥物在體內(nèi)的吸收，此時(shí)建議按照重大變更進(jìn)行研究驗(yàn)證。（ 3）重大變更： 不包含在以上變更情況， 對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的變更均屬于重大變更。2輔料種類變更（ 1）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出 /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。著色劑、芳香劑、矯味劑變更：變更包括增加著色劑；增加或刪除芳香劑、矯味劑，但著色劑、芳香劑、矯味劑在處方中的比例不多于2%（ w/w ）或 2

32、%（ w/v ）。固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材料等。（ 2）重大變更：對(duì)于輔料種類的變更，如果不包含在以上變更情況，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著影響的，涉及增加或減少輔料種類的變更被歸入重大變更。此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。 制粒溶劑的變更 （例如將乙醇改為水） ，即使在藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，屬于重大變更。3輔料用量變更（ 1）微小變更：前提條件：改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和性能不產(chǎn)生任何影響。變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格

33、。1）普通口服固體制劑輔料用量變更， 以其在處方中的百分比（ w/w ）表示， 應(yīng)小于或等于下表中的百分比范圍（本文所述輔料用量范圍均為參考值，持有人應(yīng)結(jié)合具體品種情況進(jìn)行評(píng)估和研究）：輔料輔料占整個(gè)制劑重量的百分比（w/w ）填充劑5崩解劑淀粉3.其他1粘合劑0.5硬脂酸鈣或0.25硬脂酸鎂潤(rùn)滑劑其他1滑石粉1助流劑其他0.1薄膜衣1該百分比是假設(shè)產(chǎn)品中的原料藥按標(biāo)示量/效價(jià)的100% 投料，所有輔料的變更累計(jì)應(yīng)不大于5%。（例如：一個(gè)產(chǎn)品的處方包括活性成分A 、乳糖、微晶纖維素和硬脂酸鎂，那么乳糖和微晶纖維素變更的絕對(duì)總量不應(yīng)超過(guò)5%（例如乳糖增加2.5%同時(shí)微晶纖維素減少2.5%）2）口

34、服緩釋制劑非調(diào)釋作用的輔料種類及組成變更：處方中非釋藥控制性輔料用量的改變，按重量百分比計(jì)算，應(yīng)小于或等于以下的范圍：非釋藥控制性輔料百分比（ w/w ）填充劑5崩解劑淀粉3其他1粘合劑0.5潤(rùn)滑劑硬脂酸鈣或鎂0.25其他1助流劑滑石粉1其他0.1薄膜衣1其中主藥按標(biāo)示量100%投料，輔料改變總和應(yīng)不大于5%，產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。起釋藥控制性輔料種類及組成變更：釋藥控制性輔料的變化量，按重量百分比（w/w ）計(jì)算，不超過(guò)原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的 5%。其中，主藥按標(biāo)示量100% 投料。釋藥控制性輔料的所有變化總和應(yīng)不大于原產(chǎn)品處方釋藥控制性輔料總和的 5%。產(chǎn)品總重量仍應(yīng)符

35、合原產(chǎn)品質(zhì)量要求。例如：對(duì)于一個(gè)處方由活性成分A、乙基纖維素和增塑劑組成的制劑，如果要求其變更符合.微小變更的規(guī)定，那么乙基纖維素和增塑劑的變化量絕對(duì)值的總和就不應(yīng)超過(guò)最初批準(zhǔn)處方中釋藥控制性輔料用量總和的 5%，如乙基纖維素增加 2.5%，增塑劑增加 2.5%。3）非固體制劑已批準(zhǔn)的任何輔料量達(dá)到自身處方量5%的變更。所有輔料變更的總體作用不應(yīng)超過(guò)5%。組份的變更應(yīng)基于已獲批準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，而不是基于之前的微小變更。變更量已批準(zhǔn)防腐劑量的10%或少于 10%。（ 2）中等變更：前提條件：變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除產(chǎn)品外形外，變更后藥

36、品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。下述輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100% 計(jì)算。如片劑按原理論片重計(jì)，顆粒劑按原每袋理論重量計(jì)，軟膏劑按原每支理論重量計(jì)，溶液劑按原每瓶理論重量計(jì)。當(dāng)處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和以每種輔料變更量的絕對(duì)值累加計(jì)算，無(wú)論輔料用量是增加還是減少。例如，某藥品處方由原料藥A 、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂組成，當(dāng)乳糖量增加2.5%和淀粉量減少 2.5%，或乳糖量和淀粉量同時(shí)增加2.5% ，處方中乳糖和淀粉變更總量實(shí)際為原處方單劑量理論重量的5%。具體變更情況及前提條件：1）普通固體制劑6%（w/w ）， 崩解劑用量變更，以原

37、處方單劑量理論重量計(jì)算，一般淀粉允許變更幅度為其他為 2%（ w/w ），無(wú)論其在制劑中是否同時(shí)具有其他功能，如一種崩解劑同時(shí)還可能是黏合劑。例如：當(dāng)微晶纖維素增長(zhǎng)5%時(shí)，片劑的重量增加，如果新的重量仍在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，則它屬于微小變更。否則，屬于中等或重大變更。 包衣液用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為2%（ w/w ），但包衣液組成不能變化。 潤(rùn)滑劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般硬脂酸鎂、硬脂酸鈣允許變更幅度為 0.5%（w/w ），其他為 2%（ w/w ）。 助流劑用量變更， 以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般滑石粉允許變更幅度為2%（ w/w

38、），其他為 0.2%（ w/w ）。 片劑填充劑用量變更，以原處方單劑量理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為10%（ w/w ）。對(duì)于治療窗窄的藥物，或低溶解性及低通透性藥物，填充劑用量變更一般允許調(diào)整幅度為5%（ w/w ）。 制粒溶液體積發(fā)生變更，但其中固體物質(zhì)總量沒(méi)有改變，只調(diào)整了溶劑用量，如1%PVP溶液體積 10L ，可變?yōu)?0.8%PVP 溶液體積 12.5L；或制粒溶液組成不變， 用量允許變更幅度為 10% （ w/w ）。上述處方中輔料變更種類多于一種時(shí)，處方中輔料變更幅度總和一般在10%以內(nèi)。2）口服緩釋 /控釋制劑、腸溶制劑對(duì)于此類制劑，需要結(jié)合制劑藥物釋放機(jī)制和生產(chǎn)工藝等因素

39、進(jìn)行綜合分析，確定哪些是對(duì)藥物釋放有顯著影響的輔料，即釋藥控制性輔料，哪些是對(duì)藥物釋放影響不大的輔料，即非釋藥控制性輔料。以膜控型緩釋片為例，緩釋包衣材料乙基纖維素、增塑劑、致孔劑都可歸為釋藥控制性輔料，而片芯填充劑微晶纖維素等輔料屬于非釋藥控制性輔料。兩類輔料用量變更計(jì)算方法不同，變更允許限度也是不同的，具體為：2.1 非釋藥控制性輔料用量變更。一般允許變更幅度為 10%（ w/w ），產(chǎn)品總重量應(yīng)符合原產(chǎn)品以原處方單劑量理論重量計(jì)算，質(zhì)量要求。2.2 釋藥控制性輔料用量變更，以原處方中單劑量釋藥控制性輔料總量計(jì)算，一般允許變更幅度為 10%（ w/w ）。對(duì)于治療窗窄的藥物， 釋藥控制性輔

40、料用量變更一般允許調(diào)整幅度為5%（ w/w ）。以上述膜控性緩釋片為例，乙基纖維素用量變更應(yīng)以變更前處方乙基纖維素、增塑劑、致孔劑三者理論用量之和計(jì)算，而非按原理論片重計(jì)算。3）半固體制劑.半固體制劑包括凝膠劑、乳膏劑、軟膏劑等非無(wú)菌局部用藥制劑 刪除或降低矯味劑、香精等用量。 輔料用量變更以原處方單劑量理論重量計(jì)算， 一般允許變更幅度為 10%（ w/w ），但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）用量變更幅度允許超出此范圍。半固體制劑防腐劑用量變更量超過(guò)10%，最多 20%。4）非無(wú)菌液體制劑非無(wú)菌液體制劑包括口服溶液劑等。 刪除或降低矯味劑、香精等用量。 處方中增粘劑用量變更， 以原處方單劑量

41、理論重量計(jì)算，一般允許變更幅度為 10%（w/w ）。如其他輔料用量發(fā)生變更，這些輔料應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的（如聚山梨酯 80、甘露醇、山梨醇等），其用量變更幅度可參照增粘劑的用量變更。但由于處方改變而導(dǎo)致稀釋劑（如水）的用量變更幅度允許超出此范疇。對(duì)于混懸型口服液體制劑，還需注意輔料變更不引起藥物粒度分布及晶型的改變。（ 3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。緩釋控釋制劑中非釋藥控制性輔料用量變化幅度大于10%；釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于中等級(jí)別變更的改變（如超過(guò)原產(chǎn)品處方中所有釋藥控制性輔料的10%，產(chǎn)品總重量仍符合或略超出原產(chǎn)品質(zhì)量要求）；對(duì)于治療窗窄

42、的藥物，釋藥控制性輔料用量變化幅度大于5%，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化。普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化， 例如微晶纖維素增加5%時(shí)，片劑的重量增加。如果新的目標(biāo)重量不在批準(zhǔn)的最初申報(bào)的范圍內(nèi)，屬于中等或重大變更，其他輔料的變更情況可參考前面幾個(gè)表格。半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑；半固體制劑防腐劑用量變更超過(guò) 20%（包括刪除）或使用不同的防腐劑。制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變。注射劑輔料種類或用量發(fā)生變更等。定量吸入氣霧劑和吸入粉霧劑的處方變化也屬于重大變更。以上變更需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作。（三）工藝變更分類1變更生產(chǎn)設(shè)備（ 1）微小變更：1）將運(yùn)送物料的非自動(dòng)化

43、或非機(jī)械化的設(shè)備改為自動(dòng)化或機(jī)械化的設(shè)備；2）設(shè)計(jì)和工作原理的相同，但容量相同或不同的設(shè)備的變更，前提是批量在申報(bào)/ 驗(yàn)證范圍內(nèi)。（ 2）中等變更：無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用相同設(shè)計(jì)及操作原理的設(shè)備替代另一種設(shè)備；非無(wú)菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計(jì)原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機(jī)變更為低速剪切機(jī)，或相反變更。如涉及無(wú)菌產(chǎn)品時(shí)，變更生產(chǎn)設(shè)備不應(yīng)降低產(chǎn)品的無(wú)菌保證水平。（ 3）重大變更：不包含在以上兩種變更之內(nèi)，對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響的生產(chǎn)設(shè)備變更。例如將濕法制粒設(shè)備改變?yōu)楦煞ㄖ屏ＴO(shè)備， 或相反變更；將烘箱干燥設(shè)備變?yōu)榱骰哺稍镌O(shè)備或相反變更；無(wú)菌過(guò)濾中濾器孔徑、

44、材質(zhì)變更；延長(zhǎng)總凍干時(shí)間的凍干設(shè)備的替換或增加等。2變更制劑生產(chǎn)過(guò)程（ 1）微小變更：1）前提條件增加新的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法或制訂更嚴(yán)格的質(zhì)控限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。對(duì)于此類變更，制劑生產(chǎn)工藝及原有生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制方法沒(méi)有改變。除藥品外形外，變更.后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。藥物溶出或釋放行為沒(méi)有改變。如果因?yàn)橹苿┥a(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)意外事件或發(fā)現(xiàn)藥品存在穩(wěn)定性問(wèn)題而進(jìn)行的上述變更，不屬于此類變更的范圍。2）在申報(bào) /驗(yàn)證范圍內(nèi)變更工藝參數(shù)，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。3）片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更。這種變更包括在片劑、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標(biāo)記等。4

45、）普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。對(duì)于這種變更，制劑處方（輔料組成及用量）和制備工藝沒(méi)有改變，僅是外形（形狀、尺寸）發(fā)生改變，如由圓形片變?yōu)楫愋纹庑危┑?。由于緩釋控釋制劑形狀或尺寸的變化可能?huì)對(duì)藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于微小變更的范圍。5）篩網(wǎng)材質(zhì)、目數(shù)相同，僅改變篩子大小，不改變所篩的物料的顆粒大小分布。6）半固體制劑： 在已批準(zhǔn)的申請(qǐng)范圍內(nèi)的混合速率、 混合時(shí)間、操作速度和持續(xù)時(shí)間的變更，包括將組份（活性成份除外）加入到油相或水相順序變更。（ 2）中等變更：1）前提條件此類變更不應(yīng)引起制劑生產(chǎn)工藝的根本性改變。對(duì)于無(wú)菌產(chǎn)品，生產(chǎn)工藝變更無(wú)菌保證水平不得降低。不引起

46、產(chǎn)品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)的改變。變更前后藥物溶出 /釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化性質(zhì)和指標(biāo)保持一致。除藥品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有改變或更加嚴(yán)格。2）超出申報(bào) /驗(yàn)證范圍的工藝變更，如混合時(shí)間和運(yùn)行速度。例如：普通口服固體制劑、緩釋控釋制劑物料混合過(guò)程的混合時(shí)間及混合速度等變更，半固體制劑混合過(guò)程中的混合速度、混合時(shí)間、冷卻速度等生產(chǎn)過(guò)程的變更，半固體制劑水相與油相混合過(guò)程的變更。3）緩釋或控釋片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀、尺寸變更。這種變更包括片劑、膠囊、栓劑或陰道栓形狀變化，如圓形片變?yōu)楫愋纹庑蔚龋┑龋苿┨幏經(jīng)]有改變。對(duì)于緩釋制劑/控

47、釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系，因此，外形變化在某些時(shí)候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙模枳⒁鈱?duì)變更前后藥物釋放行為進(jìn)行較為充分的比較研究。4）混懸液藥品原料藥粒徑分布的變更。5）對(duì)于無(wú)菌制劑， 包括：對(duì)采用終端滅菌工藝生產(chǎn)的無(wú)菌制劑，取消中間過(guò)程的濾過(guò)環(huán)節(jié)； 變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)（包括流速、壓力、時(shí)間、或體積，但濾過(guò)材料和孔徑不變）；從單一過(guò)濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)，或原液/藥液重復(fù)過(guò)濾的過(guò)濾工藝變更等。（ 3）重大變更：此類變更一般認(rèn)為對(duì)藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生較顯著的影響。1）制劑生產(chǎn)過(guò)程或生產(chǎn)工藝發(fā)生重大變化的，如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過(guò)程干

48、燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏取?）制劑生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性（如形狀變化、加入或取消刻字等）的，可能影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)吸收的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。3）制粒溶劑的變更（例如將乙醇改為水） ，即使在藥品生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)將其去除，也會(huì)從質(zhì)和量上改變藥品的組成，這一變更可能對(duì)配方的質(zhì)量和性能有顯著影響，屬于重大變更。4）無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程變更可能影響藥品無(wú)菌保證水平的，包括： 變更產(chǎn)品滅菌工藝，由除菌過(guò)濾滅菌工藝變更為終端滅菌工藝或者相反的變更；終端滅菌工藝由殘存概率法變更為過(guò)度殺滅法或者相反的變更；從干熱滅菌、輻射滅菌中的一種滅菌工藝變更為另一種

49、滅菌工藝等。用不同操作原理的滅菌柜替代原滅菌柜。 變更滅菌柜的藥品裝載量和裝載方式，且超出原驗(yàn)證的范疇的。 無(wú)菌生產(chǎn)工藝中使用的過(guò)濾器材料或孔徑的變更。 使用不同容量的凍干設(shè)備替代原凍干設(shè)備，或增加不同容量的凍干設(shè)備，新的凍干設(shè)備與原凍干設(shè)備的操作參數(shù)和總的生產(chǎn)時(shí)間有改變。 無(wú)菌工藝步驟的增加、減少或替代。五、變更研究及信息要求原料藥：（一）品種概述1同品種上市背景信息：包括品種國(guó)內(nèi)外上市情況、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和國(guó)內(nèi)外藥典收載情況。.2申報(bào)品種獲準(zhǔn)上市的信息，包括批準(zhǔn)文號(hào)、批準(zhǔn)時(shí)間、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、有效期，以及最近一次再注冊(cè)的批準(zhǔn)信息等內(nèi)容。3簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)簡(jiǎn)述變更事項(xiàng)。若非首次申報(bào)且未被批準(zhǔn)，應(yīng)簡(jiǎn)述未獲批準(zhǔn)的原因。如在工藝變更的同時(shí)有關(guān)聯(lián)變更，應(yīng)說(shuō)明關(guān)聯(lián)變更的情況。（二）立題合理性根據(jù)同品種上市背景信息及本品種最新的研究進(jìn)展，對(duì)該化合物的立題合理性進(jìn)行自我評(píng)價(jià)。范例：該原料藥已在國(guó)內(nèi)外上市多年，并已收載入歐美主流國(guó)家藥典，安全有效性明確。（三）變更內(nèi)容及變更理由1變更內(nèi)容和變更原因（ 1）以文字描述及反應(yīng)方程式形式給出變更前生產(chǎn)工藝和變更后生產(chǎn)過(guò)程。變更