藥理學(xué)課件-腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物(藥學(xué)專業(yè))

1、2021/2/61 2021/2/62 2021/2/63 2021/2/64 球狀帶球狀帶 束狀帶束狀帶 網(wǎng)狀帶網(wǎng)狀帶 性激素性激素 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 氫化可的松氫化可的松 鹽皮質(zhì)激素鹽皮質(zhì)激素 醛固酮醛固酮 2021/2/65 2021/2/66 下丘腦下丘腦-垂體前葉垂體前葉-腎上腺皮質(zhì)軸腎上腺皮質(zhì)軸 促皮質(zhì)激素釋放因子促皮質(zhì)激素釋放因子 促腎上腺皮質(zhì)素促腎上腺皮質(zhì)素 + 腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) 激素激素 + 2021/2/67 C17上無(wú)上無(wú)-OH,C11上無(wú)上無(wú)O或有或有O與與C18相聯(lián)相聯(lián) 2021/2/68 AB D C 腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu)腎上腺皮質(zhì)激素的基本結(jié)構(gòu) 202

2、1/2/69 2021/2/610 AB D C 2021/2/611 【化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系】 O R C O CH2OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 AB C D 1 1、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、共同的結(jié)構(gòu)特點(diǎn) C C3 3有酮基有酮基, , C C4-5 4-5有雙鍵 有雙鍵, , C C 1717 上的二碳側(cè)上的二碳側(cè) 鏈鏈( (即即C C20 20羰基和 羰基和C C21 21 羥基羥基) )為生理活性所為生理活性所 必需。必需。 2021/2/612 2021/2/613 經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)改造,合

3、成的糖皮質(zhì)激合成的糖皮質(zhì)激 素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn): C1-2為雙鍵以及為雙鍵以及C6 引入引入-CH3則抗炎作用則抗炎作用 增強(qiáng)增強(qiáng),水鹽代謝作用減水鹽代謝作用減 弱弱; C9引入引入-F,C16引入引入- CH3或或-OH則抗炎作則抗炎作 用更強(qiáng)用更強(qiáng),水鹽代謝作用水鹽代謝作用 更弱。但更弱。但C6、C9 位同位同 時(shí)引入氟時(shí)引入氟,則抗炎作用則抗炎作用 和鈉水潴留作用都明和鈉水潴留作用都明 顯增強(qiáng)。顯增強(qiáng)。 O R CO CH2OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 20 21 AB C D 2021/2/614 2021/2/6

4、15 腎腎 上上 腺腺 皮皮 質(zhì)質(zhì) 激激 素素 的的 調(diào)調(diào) 節(jié)節(jié) 2021/2/616 可的松可的松C11位羥化位羥化 糖皮質(zhì)激素活性糖皮質(zhì)激素活性 內(nèi)源性內(nèi)源性 糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素 2021/2/617 糖皮質(zhì)激素活性糖皮質(zhì)激素活性 4 鹽皮質(zhì)激素活性鹽皮質(zhì)激素活性 0.8 C1=C2雙鍵結(jié)構(gòu)雙鍵結(jié)構(gòu) 無(wú)需肝臟活化無(wú)需肝臟活化 親脂性增加親脂性增加 糖皮質(zhì)活性糖皮質(zhì)活性20 鹽皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性0 糖皮質(zhì)活性糖皮質(zhì)活性 鹽皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性 糖皮質(zhì)活性糖皮質(zhì)活性 5 鹽皮質(zhì)活性鹽皮質(zhì)活性 0.5 2021/2/618 生理效應(yīng)生理效應(yīng): 影響物質(zhì)代謝影響物質(zhì)代謝 藥理作用藥理作用: 抗炎、

5、免疫抑制抗炎、免疫抑制 激素激素 2021/2/619 2021/2/620 2021/2/621 氫化可的松氫化可的松 健康成人每天分泌量為健康成人每天分泌量為1525 mg 2021/2/622 0108124162024t（h） CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 應(yīng)激狀態(tài)下應(yīng)激狀態(tài)下, ,最大分泌量可達(dá)日分泌量的最大分泌量可達(dá)日分泌量的1010倍左右倍左右. . 2021/2/623 2021/2/624 2021/2/625 2021/2/626 2021/2/627 2021/2/628 2021/2/629 2

6、021/2/630 2021/2/631 2021/2/632 2021/2/633 炎癥過(guò)程及炎癥過(guò)程及GCSGCS的抗炎作用環(huán)節(jié)的抗炎作用環(huán)節(jié): 病因病因:物理、化學(xué)、生物、免疫物理、化學(xué)、生物、免疫 急性炎癥急性炎癥 病理病理:毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬毛細(xì)血管擴(kuò)張、白細(xì)胞浸潤(rùn)和吞噬 癥狀癥狀:紅、腫、熱、痛紅、腫、熱、痛 慢性炎癥慢性炎癥 病理病理:毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成毛細(xì)血管增生、纖維化和肉芽組織形成 癥狀癥狀:組織粘連、瘢痕形成組織粘連、瘢痕形成,后遺癥后遺癥 炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì) 細(xì)胞因子細(xì)胞因子 GCS GCS 2021/2/634 2021/2/635 2021

7、/2/636 細(xì)胞漿受體 分型: GR:活化后產(chǎn)生激素效應(yīng) GR:不具備與激素結(jié)合的能力, 作為GR拮抗體而起作用 2021/2/637 GRE: 糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 nGRE: 負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件負(fù)性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件 反應(yīng)過(guò)程反應(yīng)過(guò)程 2021/2/638 mRNA mRNA GRE+GRE 細(xì)細(xì)胞胞因因子子 合合成成減減少少 炎炎癥癥 脂脂皮皮素素- -1 1 合合成成增增加加 抑抑制制PLA2 GCS GR Hsp90 Hsp70Hsp90 Hsp70 細(xì)細(xì)胞胞膜膜 抗抗炎炎機(jī)機(jī)制制抗抗炎炎機(jī)機(jī)制制 AP-1 (1) 對(duì)炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響對(duì)炎癥抑制蛋白及

8、某些靶酶的影響 (2) 對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響對(duì)細(xì)胞因子及黏附分子的影響 (3) 對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響對(duì)炎細(xì)胞凋亡的影響: 細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá)細(xì)胞增殖相關(guān)基因表達(dá) 特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá)特異性核酸內(nèi)切酶表達(dá) 細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 2021/2/639 2021/2/640 2021/2/641 2021/2/642 抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊抗炎作用對(duì)機(jī)體的利和弊 利利: :抑制炎癥、減輕癥狀抑制炎癥、減輕癥狀 弊弊: : 降低機(jī)體的防御和修復(fù)功能降低機(jī)體的防御和修復(fù)功能 導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合導(dǎo)致感染擴(kuò)散和延緩創(chuàng)口愈合 抗炎不抗菌抗炎不抗菌, ,須聯(lián)合應(yīng)用須聯(lián)合應(yīng)用抗生素抗生素或抗菌藥或抗菌藥

9、 2021/2/643 2021/2/644 2021/2/645 2021/2/646 典型臨床表現(xiàn)典型臨床表現(xiàn): 血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏血壓下降、面色蒼白、四肢厥冷、出冷汗、脈搏 細(xì)速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等細(xì)速、尿量減少、精神委靡、神志淡漠等 休克休克 2021/2/647 按病因分類(lèi)按病因分類(lèi) u 低血容量性休克低血容量性休克: 失血失血25253 30%0%; ; 失體液失體液20%20% u 創(chuàng)傷性休克創(chuàng)傷性休克 u 感染性休克感染性休克 u 心源性休克心源性休克:CO急劇降低急劇降低 u 過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克:血管床容積擴(kuò)張血管床容積擴(kuò)張, 毛細(xì)血管通

10、透性增加毛細(xì)血管通透性增加 u 神經(jīng)源性休克神經(jīng)源性休克:全身阻力血管擴(kuò)張全身阻力血管擴(kuò)張 2021/2/648 休克發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)休克發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié) 大量血液、血漿及體液?jiǎn)适Т罅垦?、血漿及體液?jiǎn)适а萘考眲⊙萘考眲?微循環(huán)灌流明顯微循環(huán)灌流明顯 外周血管擴(kuò)張外周血管擴(kuò)張血管床容積血管床容積血液淤滯在血液淤滯在 微循環(huán)微循環(huán)有效循環(huán)血量不足有效循環(huán)血量不足 心輸出量銳減心輸出量銳減組織灌流組織灌流 ( (低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克低血容量性休克、創(chuàng)傷性休克) ) (感染性休克感染性休克、過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克、神經(jīng)原性休克神經(jīng)原性休克) (心源性休克心源性休克) 2021/2/649 2021/2/650 2021/2/651 2021/2/652 2021/2/653 2021/2/654 2021/2/655 2021/2/656 2021/2/657 2021/2/658 2021/2/659 2021/2/660 滿月臉滿月臉 水牛背水牛背 向心性肥胖向心性肥胖 皮膚變薄皮膚變薄 高血壓高血壓 ( (有時(shí)有有時(shí)有) ) 上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不有時(shí)出現(xiàn)抑郁或情緒不 穩(wěn)定及其它精神癥狀穩(wěn)定及其它精神癥狀) ) 易于感染易于感染 創(chuàng)傷不易愈合創(chuàng)傷不易愈合 還有還有: :負(fù)氮平衡負(fù)氮平衡, ,