內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸講稿

1、第八章 內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸 下丘腦垂體甲狀腺軸（分化、代謝） 下丘腦垂體生長軸（生長） 下丘腦垂體腎上腺軸（代謝、免疫） 下丘腦垂體性腺軸（性腺發(fā)育） 調(diào)節(jié)血糖的主要激素 調(diào)節(jié)血鈣的主要激素 胃腸道激素 其它激素 一、下丘腦垂體甲狀腺軸 TRH（促甲狀腺激素釋放激素，thyrotropin- releasing hormone)： 結(jié)構(gòu)：由谷氨酸組氨酸脯氨酸構(gòu)成的三肽； 生理作用：促進(jìn)腺垂體合成和分泌促甲狀腺激 素TSH，從而促進(jìn)甲狀腺激素的合成與釋放； 促進(jìn)腺垂體分泌催乳素和生長激素；對胃液分 泌與胃運動有抑制作用； TSH（促甲狀腺素） TSH（thyroid stimulating hormo

2、ne, thyrotropin) 是腺垂體分泌的一種糖蛋白，分子量25000Da； 其分子結(jié)構(gòu)中含有一個a鏈和一個鏈，其中a 鏈與FSH、LH的a鏈完全相同， 鏈的結(jié)構(gòu)差異 較大，并決定其特殊的生理作用； 生理作用：促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增生；促進(jìn)甲狀腺 激素的合成與分泌；促進(jìn)脂肪組織內(nèi)的脂肪動 員。 甲狀腺及其激素 甲狀腺是個體發(fā)育中最早出現(xiàn)的內(nèi)分泌腺之一， 禽類的甲狀腺在孵化第7天開始活動，哺乳動 物的甲狀腺在胚胎中期開始發(fā)揮功能； 甲狀腺位于氣管腹側(cè)，甲狀軟骨附近，由腺泡 腔組成，腺泡腔內(nèi)充滿由甲狀腺球蛋白組成的 膠狀物質(zhì)； 甲狀腺主要分泌甲狀腺素（thyroxine,T4; triiodoth

3、yroxine, T3 與rT3。 甲狀腺激素（一） 結(jié)構(gòu)：由酪氨酸殘基和一個酚環(huán)構(gòu)成，T4含4個 碘原子，T3含3個碘原子； 合成：包括以下4個過程 聚碘作用：腺泡細(xì)胞依賴碘泵（iodine pump)從血漿中主 動攝取碘離子； 碘的活化：碘離子在過氧化物酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚缘猓?酪氨酸碘化：活性碘在酪氨酸碘化酶作用下，與甲狀腺 球蛋白分子上的酪氨酸結(jié)合，形成一碘酪氨酸殘基 （MIT）和二碘酪氨酸殘基（DIT）； 偶連：MIT+DIT=T3， DIT+DIT=T4 甲狀腺激素（二） 儲存：T3、T4合成后，與甲狀腺球蛋白共同儲 存在腺泡腔中，在機體需要時，甲狀腺球蛋白 被吞飲入細(xì)胞內(nèi)，被溶酶體

4、酶水解，釋放出T3、 T4； 轉(zhuǎn)運：T3、T4在血液中99%與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合， 1%的保持游離； 滅活：T4在組織內(nèi)脫去一個碘，形成T3而發(fā)揮 作用。T4半衰期為6-7天，T3為1-3天。 甲狀腺激素的生理作用 對代謝的作用 促進(jìn)氧化產(chǎn)熱，提高基礎(chǔ)代謝，參與體溫調(diào)節(jié)（鈉-鉀- ATP酶、ADP）； 參與維持毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)水與離子轉(zhuǎn)運； 促進(jìn)單糖吸收、糖原分解，促進(jìn)胰島素降解，升高血 糖； 促進(jìn)甘油三酯、磷脂、膽固醇的分解與合成； 促進(jìn)蛋白質(zhì)和酶的合成，維持總氮平衡； 甲狀腺激素的生理作用 對生長發(fā)育與生殖的作用 促進(jìn)組織器官的分化，對生長激素的促生長作用起允 許作用； 促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育

5、，維持神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能； 參與胚胎發(fā)育、生精作用，維持正常生殖。 二、下丘腦垂體生長軸 GHRH（growth hormone releasing hormone,生 長激素釋放激素)：由下丘腦釋放的多肽類激素, 其結(jié)構(gòu)由44、40或37個氨基酸殘基構(gòu)成； GHRH的生理作用：促進(jìn)腺垂體分泌和釋放生 長激素； GHRH的生物技術(shù)研究與應(yīng)用 生長抑素（somatostatin,SS) SS也稱為GIH（growth hormone releasing inhibiting hormone),1973年由Brazeau從綿羊的下丘腦提取成功， 并確定了分子結(jié)構(gòu)。SS由14個（或28個）氨基酸殘基

6、 構(gòu)成，其前體物含116個氨基酸殘基；已人工合成； SS不僅存在于下丘腦，還存在于腦的其它部位、胰腺、 胃腸道粘膜和外周神經(jīng)； SS的生理作用：抑制腺垂體細(xì)胞分泌生長激素；抑制 其它腺垂體激素（LH、TSH、FSH、PRL、ACTH）、 胰島素、胰高血糖素以及胃腸道激素的分泌；抑制神經(jīng) 系統(tǒng)的活動； SS的生物技術(shù)研究與應(yīng)用 生長激素（growth hormone,GH) GH的分子結(jié)構(gòu)：由單肽鏈構(gòu)成，含191個氨基酸殘基， 分子量20000-26000Da，有明顯的種屬特異性；GH的分 泌有明顯的晝夜節(jié)律和年齡變化； GH的作用方式：直接對組織細(xì)胞發(fā)揮作用；通過肝臟 產(chǎn)生IGF（類胰島素生長

7、因子）間接發(fā)揮作用： GH的生理作用： 促進(jìn)全身組織細(xì)胞的生長與增殖；促進(jìn)鈣、磷和硫酸鹽 在軟骨中的沉積； 促進(jìn)物質(zhì)代謝：促進(jìn)細(xì)胞攝取氨基酸、促進(jìn)DNA與蛋白 質(zhì)合成、促進(jìn)脂肪分解、促進(jìn)胰島素分泌、加速葡萄糖 利用、促進(jìn)無機離子的攝取和利用。 類胰島素生長因子（IGF） IGF（insulin-like growth factor)包括IGF-1、IGF-2兩種； 主要由肝臟在GH作用下分泌，其它組織也可合成一定 量的IGF，并主要在局部發(fā)揮作用；GH的促生長作用 主要是通過IGF介導(dǎo)而實現(xiàn)的； IGF在結(jié)構(gòu)上與胰島素原相似，為單鏈多肽，人IGF-1 含70個氨基酸殘基，分子量7646Da，哺

8、乳類IGF-1結(jié)構(gòu) 與此高度同源。人IGF-2含67個氨基酸殘基，分子量 7470Da； IGF在肝臟的生成不僅受到血液GH濃度的影響，更重 要的取決于肝細(xì)胞上GH受體的含量。 類胰島素生長因子（IGF） IGF的作用： IGF-1可直接促進(jìn)組織細(xì)胞的分裂增殖、促進(jìn)蛋白合成 與沉積、抑制蛋白質(zhì)降解；高濃度的IGF-1可促進(jìn)脂肪 沉積； IGF-2主要在動物的胚胎發(fā)育中發(fā)揮重要的促進(jìn)作用。 IGF的轉(zhuǎn)運：血液或組織中存在IGF結(jié)合蛋白（IGF binding protein, IGFBP)。目前共發(fā)現(xiàn)六種IGFBP （IGFBP 1-6），其中，IGFBP-2、IGFBP-3含量較高； IGFB

9、P的作用：與IGF結(jié)合，作為血液與組織中的IGF庫； 參與調(diào)節(jié)IGF的活性。IGFBP的組成與含量是評價組織 中IGF活性的一項重要指標(biāo)。 生長激素（somatotropin）對家畜生長 與泌乳的作用及其機制 前 言 世界人口在未來40年將增加一倍，在未來40年 中人類對食物的需求相當(dāng)于人類有史以來所消 耗的食物總和相等； 為滿足上述需求，必須依賴新技術(shù)以增加食物 的產(chǎn)出率； 應(yīng)用外源性生長激素作為一種生物技術(shù)，可以 提高食物（肉、奶）產(chǎn)出率，同時減少肉品的 脂肪沉積； 生長激素的出現(xiàn) Evans and Simpson(1920)給大鼠注射牛垂 體提取物，證實其具有促生長作用，稱 之為“生長

10、激素”；進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，生長 激素提取物還能提高大鼠與山羊的泌乳 量，降低大鼠的脂肪沉積； 1945年，Li ，Evans and Simpson 首次從 垂體前葉分離生長激素成功； 重組生長激素（recombinant GH)的出現(xiàn) 盡管生長激素的作用一再被實驗所證實，而且 二戰(zhàn)中英國科學(xué)家曾用來提高奶牛產(chǎn)奶量，但 由于從垂體提取生長激素來源有限，無法滿足 商業(yè)生產(chǎn)的需要； 80年代初，生物技術(shù)取得突破，出現(xiàn)了應(yīng)用重 組DNA技術(shù)生產(chǎn)生長激素；1982年，重組牛生 長激素（bST）首次應(yīng)用于奶牛，隨后出現(xiàn)了 大量bST與pST（重組豬生長激素）應(yīng)用于家畜 的報道 生長激素的結(jié)構(gòu) 生長激素是由動物

11、的腦垂體前葉合成與 分泌的一種蛋白類激素；生長激素的分 泌受到下丘腦GRF與SS的調(diào)節(jié)； 生長激素含191個氨基酸殘基，bST與 pST有90%的氨基酸序列同源，但兩者與 hST只有65%同源；因此，bST與pST對 人的生長無影響； 生長激素的結(jié)構(gòu) 值得注意的是，從垂體分泌的ST具有不同的變 異型（variant）,例如，bST有四種變異型，第 127位上為leucine或valine ,第191位alanine,第 190位phenylalanine。 不同的變異型其作用特點有差異，如127-valine 比127-leucine促進(jìn)泌乳的作用更強，血液中濃 度也更高； 生長激素的結(jié)構(gòu) p

12、ST與hST的三維結(jié)構(gòu)已經(jīng)清楚。ST含4個螺 旋，ST為二價分子，因其含有2個位點分別結(jié) 合不同的ST受體，重組的ST結(jié)合蛋白（受體的 胞外域）與bST以1：2結(jié)合；而且按一定的順 序結(jié)合。 牛、豬ST受體已被克隆，pST受體cDNA序列 與hST受體cDNA 有89%的同源性，而bST受體 為76%；因此受體同源性比激素高； 生長激素的促生長作用 對肌肉與脂肪組織之間的營養(yǎng)重分配有顯著影 響；30-77日齡豬注射pST(100ug.kg BW-1.day-1) 后，日增重提高10-20%，料肉比提高13-33%， 脂肪沉積降低70%，肌肉增長62%。在反芻動 物的效果比豬差，其原因與瘤胃發(fā)酵

13、有關(guān)； 對經(jīng)過良好選育的瘦肉型豬種，生長激素仍有 較好的效果； 生長激素的作用效果與動物的年齡有關(guān)，在豬 的生長后期應(yīng)用效果最佳； 生長激素的促生長作用 生長激素在促進(jìn)生長、提高料肉比、改善胴體 組成作用的側(cè)重點與其劑量有關(guān)。提高體增重 及蛋白質(zhì)沉積以100ug.kg BW-1.day-1最佳，提 高料肉比以200ug.kg BW-1.day-1最佳；其原因 是生長激素通過不同的作用機制調(diào)節(jié)肌肉與脂 肪組織的生長及營養(yǎng)代謝； 生長激素可減少脂肪組織對葡萄糖的利用，使 后者轉(zhuǎn)向肌肉組織。而葡萄糖是豬的脂肪組織 合成脂肪的主要底物； 生長激素對泌乳的作用 從哺乳類實驗動物、豬、綿羊、山羊、奶牛到

14、人，注射外源性生長激素均可提高泌乳性能； 目前世界上有25個國家允許在奶牛使用生長激 素；美國平均每年有65萬頭奶牛使用生長激素； 在泌乳早期使用ST效果不佳，因此，多在整個 泌乳期的后80%使用。一般提高產(chǎn)奶量10-15% （每天增加4-6kg）； 三、下丘腦垂體腎上腺軸 CRH（corticotropin releasing hormone,促腎上腺 皮質(zhì)激素釋放激素）：含41個氨基酸殘基，其 生理作用是促進(jìn)腺垂體合成和釋放促腎上腺皮 質(zhì)激素（ACTH）； ACTH（adrenocorticotropic hormone;促腎上腺 皮質(zhì)激素, 或corticotropin)：含39個氨基酸

15、殘基， 分子量4500Da，其活性基團(tuán)為N端的23個氨基 酸，而且在各種哺乳動物中相同；ACTH的前 體物含有260個氨基酸，并且是MSH與內(nèi)腓肽 的共同前體； ACTH的生理作用 促進(jìn)腎上腺皮質(zhì)合成與分泌糖皮質(zhì)激素 （主要是皮質(zhì)醇與皮質(zhì)酮）； 促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)合成與分泌腎上腺素； 刺激腎小球旁細(xì)胞分泌腎素； 促進(jìn)脂肪動員與脂肪酸氧化。 腎上腺及其激素 腎上腺位于腎臟前緣，分為皮質(zhì)與髓質(zhì)，兩者在胚胎發(fā) 生、形態(tài)結(jié)構(gòu)、功能上均不同；鳥類的髓質(zhì)散在分布于 皮質(zhì)之間； 腎上腺皮質(zhì)起源于中胚層，由外向內(nèi)分為球狀帶、束狀 帶、網(wǎng)狀帶；球狀帶主要分泌醛固酮，調(diào)節(jié)水鹽代謝， 因此稱為鹽皮質(zhì)激素；束狀帶與網(wǎng)狀帶

16、主要分泌皮質(zhì)醇 與皮質(zhì)酮，調(diào)節(jié)糖代謝，因此稱為糖皮質(zhì)激素；網(wǎng)狀帶 還分泌少量性激素。皮質(zhì)激素均屬于類固醇激素，含有 21個碳原子構(gòu)成的甾環(huán)，由膽固醇轉(zhuǎn)化而來； 腎上腺髓質(zhì)髓質(zhì)起源于外胚層（類似神經(jīng)組織），直接 受交感神經(jīng)節(jié)前纖維支配，分泌腎上腺素與去甲腎上腺 素。 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素有四種：皮質(zhì)醇、皮質(zhì)酮、皮質(zhì)素（考的松） 和11-去氧皮質(zhì)酮；其中起主要生理作用的是皮質(zhì)醇、 皮質(zhì)酮； 鳥類、大鼠、小鼠、兔的糖皮質(zhì)激素以皮質(zhì)酮為主 （95%以上）；牛、羊、人的糖皮質(zhì)激素以皮質(zhì)醇為主 （90%以上）；貓、狗以皮質(zhì)酮為主（80%）； 合成皮質(zhì)激素所需的膽固醇主要來自血液，少量由細(xì)胞 合成。由膽固

17、醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)激素包含一系列反應(yīng)（皮質(zhì) 激素-孕烯醇酮-皮質(zhì)激素）。 糖皮質(zhì)激素血漿中大部分與血漿蛋白結(jié)合（鹽皮質(zhì)激素 大部分游離），皮質(zhì)酮和皮質(zhì)醇的半衰期分別為80-120、 70-90分鐘；發(fā)揮作用后大部分在肝臟降解。 糖皮質(zhì)激素的生理作用 對物質(zhì)代謝的作用 糖代謝：促進(jìn)糖異生（由氨基酸生成葡萄糖）、抑制葡 萄糖的利用，導(dǎo)致血糖升高； 蛋白質(zhì)代謝：抑制蛋白質(zhì)合成（肝、胃、泌尿生殖器 官）、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解（骨骼肌、骨、淋巴器官、皮 膚），造成負(fù)氮平衡； 脂肪代謝：促進(jìn)脂肪動員、抑制葡萄糖進(jìn)入脂肪細(xì)胞合 成脂肪（但由于血糖升高導(dǎo)致胰島素分泌，后者有強烈 的促進(jìn)脂肪合成的作用，總效應(yīng)為促進(jìn)脂肪合成

18、）。 水鹽代謝：有一定的保鈉排鉀和增加細(xì)胞外液容量的作 用 糖皮質(zhì)激素的生理作用 對其它器官系統(tǒng)的作用 心血管系統(tǒng)：維持心血管系統(tǒng)的緊張性與反應(yīng)性（糖皮 質(zhì)激素的“允許作用”） 血細(xì)胞：促進(jìn)骨髓合成紅細(xì)胞和血小板，抑制淋巴細(xì)胞 分裂，直接使淋巴細(xì)胞溶解破壞； 胃腸道：使胃粘膜壁細(xì)胞增多增高，促進(jìn)胃酸分泌和胃 蛋白酶分泌；維持胃與十二指腸對迷走神經(jīng)的反應(yīng)性； 神經(jīng)系統(tǒng)：減少腦中r-氨基丁酸的含量，增強神經(jīng)系統(tǒng) 的興奮性； 抑制免疫機能、抗炎癥、抗過敏、抗休克作用。 四、下丘腦垂體性腺軸 GnRH（gonadotropin releasing hormone,促性腺 激素釋放激素）：為10肽酰胺結(jié)

19、構(gòu)，已人工合 成。 GnRH的生理作用：促進(jìn)腺垂體合成和分泌促 性腺激素(gonadotropin)（包括卵泡刺激素FSH、 黃體生成素LH），因GnRH對LH的刺激作用較 強，又稱為黃體生成素釋放激素（LRH）； GnRH對動物的性行為有促進(jìn)作用。在腦內(nèi)也 發(fā)現(xiàn)有GnRH。注射GnRH可刺激動物交配。 卵泡刺激素（FSH） FSH的結(jié)構(gòu)：FSH（follical stimulating hormone)為糖蛋 白激素，其結(jié)構(gòu)與TSH相似，分子中含有一個a鏈和一 個鏈，其中a鏈與TSH、LH的a鏈完全相同， 鏈的結(jié) 構(gòu)差異較大，并決定其特殊的生理作用。 FSH的生理作用： 對雌性：促進(jìn)卵泡細(xì)胞

20、增殖和卵泡生長，促進(jìn)卵泡液 分泌； 對雄性：發(fā)動精子生成，在睪酮的協(xié)同作用下促進(jìn)精 子成熟。 黃體生成素（LH） LH（luteinizing hormone)的結(jié)構(gòu)：與FSH、 TSH相似； LH的生理作用： 對雌性：經(jīng)FSH的預(yù)先作用（容許作用）后， 與FSH共同促進(jìn)雌激素合成與卵泡成熟；激發(fā) 排卵；促進(jìn)黃體生成和孕酮分泌。 對雄性：促進(jìn)睪丸間質(zhì)細(xì)胞增殖與合成雄激素 （因此由稱為間質(zhì)細(xì)胞刺激素 interstitial cell stimulating hormone，ICSH) 雄性激素 睪丸激素的種類： 睪丸分泌的激素主要是雄激素（androgen),由睪丸間質(zhì) 細(xì)胞（leydig c

21、ell)分泌，從哺乳動物體內(nèi)已分離到3種天 然雄激素：睪酮（testosterone)、雄烯二酮、去氫表雄酮。 三種激素均由膽固醇轉(zhuǎn)化而來，其中以睪丸含量最高、 活性最強； 睪丸的支持細(xì)胞(sertoli cell)還分泌抑制素（insulin)和少 量雌激素。抑制素對垂體分泌FSH有負(fù)反饋作用，從而 參與精子生成的調(diào)節(jié)。 睪酮在血液中98%與血漿蛋白質(zhì)結(jié)合，2%呈游離狀態(tài)。 睪酮在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮（dihydrotestosterone)，后 者的活性比睪酮大2.6倍，是睪酮發(fā)揮作用的形式。 睪酮的生理作用 對胚胎發(fā)育的作用：刺激中腎管轉(zhuǎn)變?yōu)樾坌愿叫云鞴伲?抑制副中腎管轉(zhuǎn)變?yōu)榇菩愿叫云鞴?/p>

22、，刺激生殖腔發(fā)育 成陰莖與陰囊，誘導(dǎo)下丘腦雄性化，關(guān)閉周期性分泌 中樞。 對睪丸生精功能的作用：參與FSH發(fā)動的生精作用， 促進(jìn)精原細(xì)胞的形成與初級精母細(xì)胞的減數(shù)分裂，參 與精子的成熟與長期存活； 對雄性附性征與附性器官的作用：促進(jìn)雄性附性器官 的發(fā)育及功能，促進(jìn)雄性的性欲、性行為、爭斗行為。 對生殖系統(tǒng)以外的作用：促進(jìn)組織蛋白合成及骨骼發(fā) 育，促進(jìn)腎臟分泌促紅細(xì)胞生成素，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。 卵巢激素 卵巢分泌的激素有雌激素、孕酮、雄激素和肽類激素。 雌激素(estrogen)：主要由卵泡的顆粒細(xì)胞和內(nèi)膜細(xì)胞 合成與分泌，此外，腎上腺皮質(zhì)和牛、馬、豬的胎盤 也分泌雌激素。哺乳動物中已發(fā)現(xiàn)10多種

23、天然雌激素， 其中 以雌二醇（estradiol)與雌酮（estrone)為主，其余 都是這兩種激素的轉(zhuǎn)化或降解產(chǎn)物。 孕酮（progesterone)：又稱為孕激素，主要由成熟的顆 粒黃體細(xì)胞合成與分泌，此外，成熟卵泡的顆粒細(xì)胞、 內(nèi)膜細(xì)胞及腎上腺皮質(zhì)也分泌少量孕酮。馬、牛、羊 的胎盤是體內(nèi)孕酮的主要來源。 卵巢分泌的肽類激素 卵泡抑制素：由顆粒細(xì)胞分泌，能抑制FSH釋放與卵泡 發(fā)育； 卵母細(xì)胞成熟抑制因子（OMI）：由顆粒細(xì)胞分泌，分 子量1500 Da，能抑制卵母細(xì)胞的第一次成熟分裂； FSH受體結(jié)合抑制因子（FSH-RBI）：分子量小于700， 能抑制FSH與顆粒細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，對防治卵泡過 早成熟和促使大多數(shù)卵泡閉鎖有一定作用； LH受體結(jié)合抑制因子（LH-RBI）：由黃體分泌分子量 4000，抑制LH與受體結(jié)合，減少孕酮分泌，對黃體退 化有一定作用； 松弛素（relaxin)：由妊娠黃體分泌，分子量6000，使 子宮頸擴張、松軟，使恥骨聯(lián)合分離、松弛，為分娩作 準(zhǔn)備。 雌激素的生理作用 刺激雌性性器官的發(fā)育和副性征的出現(xiàn)； 促進(jìn)雌性的性行為； 促進(jìn)乳腺導(dǎo)管系統(tǒng)的發(fā)育； 促進(jìn)骨骼的同化作用； 促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，子宮肌增厚，提高子宮肌對催產(chǎn)素 的敏感性，利于分娩； 促進(jìn)陰道上皮增生、角質(zhì)化，促進(jìn)糖原合成并分解為乳 酸，酸化陰道，抑制病菌生長；