重視對(duì)慢性肝炎肝纖維化進(jìn)程中濕熱瘀毒證治探究

1、重視對(duì)慢性肝炎肝纖維化進(jìn)程中濕熱瘀毒證治探究 摘要：探討慢性肝炎肝纖維化進(jìn)程中各種病機(jī)要素的演變規(guī)律。針對(duì)濕、熱、郁、毒、瘀、虛等重要證素在發(fā)病過程中的重要性及其轉(zhuǎn)化關(guān)系，探討了濕熱致瘀、血瘀化熱之“瘀熱證”和因瘀而濕之“瘀濕證”的形成機(jī)制，認(rèn)為本病以“邪毒致病、多因相關(guān)、相互孳生”為主要致病特征，初步闡明了“濕熱瘀毒證”臨床客觀存在的形成基礎(chǔ)。提出肝病“正虛”是由邪氣反復(fù)克伐消灼而逐漸加重的過程，進(jìn)而認(rèn)為“濕熱瘀毒證”是慢肝肝纖維化形成和加重的始動(dòng)因素，是整個(gè)肝纖維化進(jìn)程中主要的治療靶點(diǎn)。提倡重新審視本病的證治規(guī)律，有助于提高臨床治療的針對(duì)性。 關(guān)鍵詞：慢性肝炎肝纖維化；濕熱瘀毒證；瘀熱相搏

2、；病機(jī)要素 中圖分類號(hào)：R259.752 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1673-7717(2007)12-2477-04 近年來(lái)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到：“由于肝纖維化的形成和發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的過程，其病理因素呈現(xiàn)多元化，且相兼為患，其治療也非一法一方一藥能解決”。那么，從慢性肝炎合并肝纖維化到發(fā)展為肝硬化這一較為漫長(zhǎng)的過程中，不同病理因素之間的轉(zhuǎn)化關(guān)系以及其間的邪正盛衰轉(zhuǎn)化關(guān)系如何等等，尚有許多問題缺乏深入的研究探討。筆者曾針對(duì)中醫(yī)研究本病的有關(guān)現(xiàn)狀進(jìn)行了分析和思考，并從病理因素角度提出了“濕熱瘀毒是肝纖維化形成的始動(dòng)因素”及“濕熱瘀毒證”等概念。濕熱瘀毒證作為全國(guó)名老中醫(yī)周仲瑛教授首倡“瘀熱相搏證”的

3、主要子證，已列為國(guó)家973計(jì)劃研究課題內(nèi)容。筆者進(jìn)一步探討其機(jī)制，以冀廣大同道能夠重視深入研究有關(guān)肝纖維化的中醫(yī)基礎(chǔ)理論有關(guān)課題。 1.關(guān)于“濕熱瘀毒證是慢性肝炎肝纖維化始動(dòng)環(huán)節(jié)假說”的提出 1.1立論背景 一般認(rèn)為，慢性肝炎肝纖維化的病機(jī)特點(diǎn)是“本虛標(biāo)實(shí)”，濕熱疫毒是肝纖維化的主要致病因素、并貫穿疾病的始終，是本病的始發(fā)因子和持續(xù)活動(dòng)因素，瘀血阻絡(luò)則是重要的病理基礎(chǔ)，其病理過程是由實(shí)而虛、由氣及血、由輕到重的動(dòng)態(tài)變化過程，并且沿“濕熱毒郁瘀虛”來(lái)闡釋，較早且普遍認(rèn)可的病機(jī)概括是“濕熱未盡兼血瘀，肝郁脾腎氣血虛”和“正虛血瘀”。這些認(rèn)識(shí)使得中醫(yī)在防治肝纖維化理論研究方面上升到新的高度。此前，國(guó)

4、內(nèi)外中醫(yī)主要對(duì)“活血化瘀法”和“扶正化瘀法”在防治肝纖維化方面的基礎(chǔ)和臨床研究，并取得了一定的進(jìn)展。但在臨床上，筆者深感把“活血化瘀法”或“扶正化瘀法”作為慢肝肝纖維化的主要治法則略顯簡(jiǎn)單化，沒有完整反映出肝纖維化病機(jī)的本質(zhì)特點(diǎn)，“正虛血瘀”的表述忽略了濕熱等重要病理因素在肝纖維化形成和加重過程中的作用地位。已知包括清熱解毒、涼血化瘀、疏肝健脾、補(bǔ)腎、軟堅(jiān)等法在內(nèi)的研究報(bào)告不斷推出，但較少有研究不同病理因素之間及其相關(guān)治法之間的相互聯(lián)系如何。 筆者認(rèn)為，對(duì)于有哪些因素促使了肝病血瘀證的形成?血瘀形成之后這些病理因素是否還繼續(xù)存在?血瘀作為新的致病因素又會(huì)有哪些新的病理產(chǎn)物?所謂“扶正”的內(nèi)在含

5、義和應(yīng)用時(shí)機(jī)如何?等等，似乎都需要今后更深入的探討。眾多報(bào)告中都有“濕熱未盡”并“貫穿疾病始終”的表述，但同時(shí)又把肝纖維化歸屬于血瘀，顯示“濕熱”作為主要的致病因素有持續(xù)存在的性質(zhì)，但忽略了濕熱與血瘀是肝纖維化共同的基本的病理因素特點(diǎn)，也忽略了“濕熱”在形成原因或內(nèi)涵上是動(dòng)態(tài)變化的特征。近年來(lái)，筆者欣喜的看到，姚乃禮教授等提出肝纖維化屬于絡(luò)病的有關(guān)闡述，對(duì)本病的邪氣所處病位有了明確認(rèn)識(shí)，當(dāng)是對(duì)本病理論上的重要?jiǎng)?chuàng)新之一。 1.2立論基礎(chǔ) 課題組經(jīng)過多年臨床研究，提出“濕熱瘀毒是肝纖維化始動(dòng)因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)”假說，該假說的提出主要是基于以下幾點(diǎn)認(rèn)識(shí)：感受病毒(疫毒)并非是肝纖維化的直接因素，繼發(fā)的反

6、復(fù)或持續(xù)的肝損傷才是肝纖維化形成和加重的關(guān)鍵因素。在臨床可以發(fā)現(xiàn)，每當(dāng)患者出現(xiàn)肝臟炎癥活動(dòng)明顯時(shí)，其病機(jī)特點(diǎn)多是表現(xiàn)為“濕熱毒蘊(yùn)、瘀熱在里”為主，而“正虛”常常在邪氣不甚熾盛時(shí)才顯露出來(lái)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，慢肝各病理因素之間并非孤立存在，而是相互孽生、相互影響，進(jìn)而相互膠著形成“濕熱瘀毒證”。因而提出，持續(xù)存在、不同程度的“濕熱瘀毒證”是慢性肝炎肝纖維化的主要病證特點(diǎn)，只是在不同階段、不同時(shí)期呈現(xiàn)或輕或重的特點(diǎn)?！皾駸狃龆咀C”標(biāo)志著在慢肝病程中邪正交爭(zhēng)的病理特點(diǎn)，只是不同階段程度不同而已。慢肝正虛是“本”，但“邪氣久羈、邪正交爭(zhēng)更傷其正”則是病情演變和加重的關(guān)鍵，也即邪正交爭(zhēng)的過程正是“正虛”逐

7、漸加重的過程。邪正交爭(zhēng)既可能正勝于邪而疾病向愈，也可能帶來(lái)更有害的結(jié)果“濕熱瘀毒證”的加重和正氣的更加虧損。如濕熱瘀毒證極盛可見于重癥肝炎，也可見于肝纖維化、肝硬化階段。因此，“邪盛”是慢肝尤其是伴有肝纖維化階段矛盾的主要方面，治療應(yīng)祛邪重于扶正。陳立華研究提出祛邪藥物如“清熱解毒藥物也含有扶正作用”，似乎可作為本病強(qiáng)調(diào)祛邪重要性的一個(gè)佐證。此前，許多學(xué)者已經(jīng)認(rèn)識(shí)到濕熱證和血瘀證在慢肝肝纖維化中的重要作用，但常把濕熱與血瘀孤立看待，忽略了二者的密切關(guān)系。筆者認(rèn)為，用“濕熱瘀毒證”概述本病病理特點(diǎn)比“濕熱未盡兼血瘀”更能反映肝纖維化病機(jī)特點(diǎn)，前者更強(qiáng)調(diào)了幾個(gè)重要病理因素之間的密切聯(lián)系?！皾駸嵛幢M

8、”和“濕熱余邪(毒)”等表述實(shí)際上是僅僅把具有濕熱性質(zhì)的疫毒的持續(xù)存在作為濕熱的唯一來(lái)源，但實(shí)際上，肝絡(luò)瘀滯化熱、飲食不節(jié)釀熱、脾虛生濕蘊(yùn)熱等都是肝病濕熱的重要原因，“內(nèi)生濕熱”在慢肝中后期更為重要。 筆者注意到，朱清凈等對(duì)肝病血瘀證作了多年深入系統(tǒng)的研究之后，提出“肝病血瘀證的病理表現(xiàn)具有多態(tài)性，包含了太多太雜的病理內(nèi)容，形成了內(nèi)在質(zhì)的多態(tài)性，瘀血學(xué)說的本質(zhì)和其他病因病機(jī)學(xué)說的本質(zhì)之間必然交叉重疊，以至混雜不清，難以區(qū)分”。作者認(rèn)為，研究肝病僅抓住“肝病血瘀”一點(diǎn)，而忽視血瘀與其他病理因素之間的密切聯(lián)系，是出現(xiàn)這種“迷惑”的必然結(jié)果。 2.慢肝肝纖維化濕熱瘀毒證客觀存在的研究 2.1濕熱瘀毒

9、證概念的最早提出 上世紀(jì)80年代初，全國(guó)著名老中醫(yī)周仲瑛教授就曾提出治療慢乙肝應(yīng)強(qiáng)調(diào)“祛邪重于扶正”等5原則，并進(jìn)行了“清化瘀毒、調(diào)養(yǎng)肝脾法治療慢性肝炎”研究課題。首次提出“清化瘀毒法”概念，這項(xiàng)研究獲1996年國(guó)家中醫(yī)藥科技進(jìn)步獎(jiǎng)三等獎(jiǎng)。周珉教授10年前通過研究發(fā)現(xiàn)慢性活動(dòng)性肝炎普遍存在微循環(huán)障礙，提出“慢性肝炎病因是感受濕熱疫毒之邪，病理特點(diǎn)為濕熱疫毒之邪不僅在氣，且大多深入血分，邪阻氣郁熱結(jié)血滯，邪瘀搏結(jié)，表現(xiàn)為肝經(jīng)濕熱瘀毒蘊(yùn)結(jié)，血分熱毒偏盛，故病程纏綿，與肝硬化、肝癌的關(guān)系更加密切。病理性質(zhì)以邪實(shí)為主，尤以濕熱瘀毒證最為常見”。首次明確了“濕熱瘀毒證”概念。在其后的進(jìn)一步研究中，筆者發(fā)

10、現(xiàn)慢活肝與慢遷肝的區(qū)別在于血熱瘀毒征象是否突出，前者濕熱瘀毒痼結(jié)、壅塞肝絡(luò)。這類患者常表現(xiàn)為濕熱瘀毒 內(nèi)蘊(yùn)、肝脾失調(diào)，而又以“瘀熱”為病機(jī)重點(diǎn)，瘀熱、濕熱相搏的特點(diǎn)是濕熱蘊(yùn)結(jié)血分、血瘀郁而化熱助濕、邪毒膠結(jié)。采用“清熱、化濕、化瘀、涼血、解毒、調(diào)養(yǎng)肝脾”(簡(jiǎn)稱為清化瘀毒法)為基本治療大法，研制成功“紫七軟肝片”，對(duì)慢肝肝纖維化進(jìn)行了臨床和實(shí)驗(yàn)的研究，從臨床應(yīng)用和理論方面進(jìn)行了更為深入的探討。結(jié)果認(rèn)為，由于濕熱瘀毒的持續(xù)存在，使得正氣愈發(fā)虧耗，導(dǎo)致脾氣虛弱、肝腎陰虧，繼之脾腎陽(yáng)虛，形成積聚、鼓脹等難治之證。即慢性肝病由“濕熱血瘀瘀熱濕熱瘀毒氣陰虧耗”的病機(jī)演變過程是肝纖維化形成和加重的幾個(gè)重要環(huán)

11、節(jié)，因此，強(qiáng)調(diào)中、早期祛邪治療具有重要意義。 2.2濕熱瘀毒證的臨床特點(diǎn)及形成機(jī)制 臨床上，濕熱瘀毒證的表現(xiàn)呈現(xiàn)多樣性，但也共同特點(diǎn)，比如多數(shù)患者存在口干、口苦，脅肋、脘腹脹痛或刺痛，疲勞乏力，或低熱，或衄血，或尿黃，或身目俱黃，多數(shù)見有不同程度的黃膩苔，舌質(zhì)偏紅、黯紅，或有瘀點(diǎn)瘀斑，脈弦細(xì)或數(shù)等表現(xiàn)，常易出現(xiàn)黃疸、肝脾腫大、肝掌、蜘蛛痣、或面色晦黃等體征。這些臨床表現(xiàn)不同階段時(shí)輕時(shí)重，未必同時(shí)出現(xiàn)，或濕重、或熱重、或瘀重、或濕熱瘀毒并重，但常很難單用濕熱證，或單用血瘀證等來(lái)解釋。這些正是“濕熱瘀毒證”的主要特點(diǎn)。濕熱瘀毒在慢肝炎癥活動(dòng)時(shí)證候表現(xiàn)顯著，炎癥相對(duì)穩(wěn)定時(shí)則內(nèi)伏于血絡(luò)之中。 素問百病

12、始生篇有謂“凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣”，不僅表明既有“因瘀致積”者，也有”因濕致積”者。誠(chéng)如慎齋遺書言：“痞塊，肝積也，肝經(jīng)濕熱之氣聚而成也”。景岳全書也謂“積聚之病，凡飲食、血?dú)?、風(fēng)寒之屬，皆能致之”。若濕、熱、瘀、毒相合，久羈于肝，形成肝積之證是必然的結(jié)局。普遍認(rèn)為，慢肝肝纖維化的“濕熱”以深入血分為主，筆者認(rèn)為慢肝“濕邪、火熱、血瘀、疫毒”等病理因素是密不可分、相互孳生的病理關(guān)系。 一方面，多種因素均可引起肝病血瘀證，比如肝氣郁結(jié)而血瘀、氣虛血瘀、陰虛血瘀等，但主要原因則是濕熱毒蘊(yùn)引起肝絡(luò)瘀滯。肝郁而化熱和血瘀化熱則出現(xiàn)肝病“瘀熱”的機(jī)制已廣為人們的重視。正如丹溪有

13、謂“血受濕熱，久必凝濁”，葉桂則對(duì)濕熱蘊(yùn)結(jié)日久者歸屬于“絡(luò)脈中凝瘀蘊(yùn)熱”、“濕停陽(yáng)瘀”、“瘀熱久聚”。顯示，濕熱能釀生血瘀，血瘀日久則郁而化熱。 另一方面，筆者認(rèn)為，肝病“因瘀而濕”之“瘀濕證”值得重視。由于肝為藏血之臟，又主疏泄，人體氣、血、津液的正常輸布無(wú)不關(guān)乎于肝臟，濕熱毒蘊(yùn)于肝引起肝絡(luò)瘀滯，血瘀作為新的致病因素久羈于肝絡(luò)，必然影響肝氣疏泄和肝臟藏血的功能。肝失疏泄，則易于引起津液代謝異常，易于釀生濕熱，同時(shí)“肝病及脾”，脾虛則生濕；由于”津血同源”，血瘀日久引起和加重水濕停留更是必然的病理過程；此外，仲景尚謂“血不利則為水”，其實(shí)，此處“水”當(dāng)包括水、濕、痰、飲等內(nèi)容，濕聚則水停。此“

14、濕、熱”屬于“內(nèi)生濕熱”范圍。因此，血瘀(尤其是肝絡(luò)瘀滯)不僅是病理產(chǎn)物，更是新的致病因素，會(huì)產(chǎn)生和加重濕熱等其他病理因素。 因此。本病的主要病理因素“濕、熱、瘀、毒”四者密切聯(lián)系、相互孳生，共同形成“濕熱瘀毒證”，共同作用于慢性肝炎向肝纖維化、并進(jìn)而向肝硬化的形成和加重進(jìn)程。 2.3濕熱瘀毒證的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病理學(xué)基礎(chǔ) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究認(rèn)為，在肝纖維化形成和加重的過程中，是由多種炎癥細(xì)胞因子(如TNFa、PDGF、TGFB。等)通過級(jí)聯(lián)反應(yīng)、不斷激活肝星狀細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)所致。臨床上，隨著程度不同、反復(fù)的肝臟炎癥活動(dòng)，肝纖維化病程進(jìn)展加速；慢性重癥肝炎經(jīng)治療病情穩(wěn)定后更是肝纖維化形成和加重的重要

15、病理基礎(chǔ)。在肝纖維化形成之后，更是因?yàn)橄嚓P(guān)炎癥細(xì)胞因子的作用使得肝細(xì)胞外基質(zhì)降解不足，進(jìn)而形成肝竇毛細(xì)血管化，結(jié)果發(fā)展為肝硬化?？梢哉f，在“慢肝肝纖維化肝硬化”的整個(gè)過程中，炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的介導(dǎo)作用是最為重要的。 進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，一方面，腸源性內(nèi)毒素血癥及其啟動(dòng)的各種炎癥細(xì)胞因子導(dǎo)致的繼發(fā)性肝損傷是慢肝肝纖維化進(jìn)程中的重要促進(jìn)因素，肝微循環(huán)障礙是肝纖維化極為重要的病理特點(diǎn)。另一方面，肝微循環(huán)障礙、門靜脈高壓又是形成腸源性內(nèi)毒素血癥病理基礎(chǔ)。與此同時(shí)，已有不少中醫(yī)方面研究結(jié)果也從不同側(cè)面證實(shí)了慢肝肝纖維化內(nèi)毒素血癥、炎癥細(xì)胞因子與中醫(yī)“濕熱”、“血瘀”、“瘀熱”等病理因素的相關(guān)性、一致性。

16、由此，筆者推測(cè)，慢肝患者這種或隱或現(xiàn)的炎癥活動(dòng)和炎癥細(xì)胞因子的持續(xù)作用機(jī)制與中醫(yī)濕熱瘀毒證可能具有相關(guān)性，筆者在進(jìn)一步的相關(guān)研究中得到支持(另文報(bào)道)。腸源性內(nèi)毒素血癥則可能是內(nèi)生濕熱的一個(gè)基礎(chǔ)，肝微循環(huán)障礙和門靜脈高壓促進(jìn)內(nèi)毒素血癥的形成使得“血瘀能化熱助濕”有了病理學(xué)依據(jù)。同時(shí)認(rèn)識(shí)到，在慢肝肝纖維化過程中，“內(nèi)生濕熱”、“血瘀化熱助濕”是在“濕熱疫毒未盡”之后更為重要的致病因素。所以祛除病因、減少或消除炎癥活動(dòng)、調(diào)控炎癥細(xì)胞因子釋放、改善肝臟微循環(huán)是肝纖維化程度減輕或逆轉(zhuǎn)的重要前提。 3.慢性肝炎進(jìn)展為肝纖維化及肝硬化過程中正氣虛實(shí)演變特點(diǎn) 通常認(rèn)為，在病毒攜帶者或慢性肝炎輕度階段，病機(jī)屬

17、于“本虛標(biāo)實(shí)”，多年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)以“扶正”為主治療慢性肝炎方面做了大量研究，但現(xiàn)在看來(lái)通過“扶正”清除肝炎病毒的療效有限，相反，有些患者因?yàn)檫^度“扶正”而出現(xiàn)邪氣益盛、病情遷延難愈的膠著狀態(tài)。對(duì)這類患者盲目使用免疫增強(qiáng)劑，結(jié)果引起機(jī)體免疫狀態(tài)更加紊亂、肝損傷加重的例子很多；循征醫(yī)學(xué)結(jié)果也表明，只有部分病毒攜帶者或慢性肝炎可能轉(zhuǎn)化為肝纖維化和肝硬化，患者在沒有發(fā)現(xiàn)存在肝損傷(包括組織學(xué)在內(nèi))的證據(jù)之前是不適合積極“扶正”治療的。上述結(jié)論的產(chǎn)生是基于本病存在免疫耐受和免疫性肝損傷(還包括不同病毒基因亞型)等復(fù)雜的發(fā)病學(xué)特點(diǎn)所致。一般認(rèn)為，這類患者都存在正虛和濕熱疫毒內(nèi)蘊(yùn)的“邪正關(guān)系”，但不同體質(zhì)

18、、不同證型的肝炎攜帶者和慢肝輕度患者其預(yù)后各不相同，其中醫(yī)病理機(jī)制如何尚待深入探討。 臨床上，慢性肝炎肝纖維化的“正虛”是動(dòng)態(tài)、廣義的概念，在不同患者和疾病的不同階段“正虛”的內(nèi)涵不同。在慢肝早期，邪實(shí)為標(biāo)，正虛是本。其后進(jìn)一步的“正虛”是由邪實(shí)的不斷克伐消灼或治療不當(dāng)所致。從慢肝伴有肝纖維化到形成肝硬化整個(gè)病程來(lái)說，正氣由“相對(duì)強(qiáng)”至“更加虛”的過程是逐漸被邪正交爭(zhēng)、消耗正氣引起。因此，在本病較長(zhǎng)的形成和演變過程中，強(qiáng)調(diào)早期積極祛邪的重要性是十分必要的，祛邪即寓扶正之意。 筆者認(rèn)為，在慢肝肝纖維化階段，濕熱瘀毒證是共同的基本證型，并以此為中心，可以合并肝脾不調(diào)、肝腎陰虛、氣陰兩虛、脾腎陽(yáng)虛等多種證型?！办钚啊睉?yīng)把清化瘀毒法為主各證型的共同基本治法，在不同階段有不同的重要意義。“扶正”則不僅有助于增強(qiáng)祛邪之力，更能修復(fù)已經(jīng)耗損日久的正氣。比如益氣健脾不僅可使“氣行則