《病毒性肝炎教學(xué)》演示PPT

1、攀枝花市第四人民醫(yī)院肝病中心攀枝花市第四人民醫(yī)院肝病中心王堂明王堂明主任主任醫(yī)師醫(yī)師 臨床表現(xiàn)相似臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲減退、，以疲乏、食欲減退、 厭油、厭油、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分 病例出現(xiàn)黃疸，病例出現(xiàn)黃疸，無癥狀感染常見無癥狀感染常見。 乙乙型肝炎型肝炎 丙丙型肝炎型肝炎 丁丁型肝炎型肝炎 戊戊型肝炎型肝炎 肝炎的種類肝炎的種類 乙、丙、丁乙、丙、丁型肝炎常表現(xiàn)為型肝炎常表現(xiàn)為慢性慢性經(jīng)過，經(jīng)過， 主要經(jīng)主要經(jīng)血液血液、體液、體液傳播，傳播，無季節(jié)性無季節(jié)性，多，多 為散發(fā)，并為散發(fā)，并可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌可發(fā)展為肝硬化和

2、肝細(xì)胞癌。 消化道？呼吸道？接觸？蟲媒？母嬰？消化道？呼吸道？接觸？蟲媒？母嬰？ 病病 原原 學(xué)學(xué) HAVHBVHCVHDVHEV 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)73年年Feiston70年年Dane89年年Chroo 77年年Rizzeetto 89年年Reyes 歸屬歸屬嗜肝嗜肝RNA 病毒科病毒科 嗜肝嗜肝DNA病毒科病毒科黃病毒科黃病毒科衛(wèi)星病毒科衛(wèi)星病毒科杯狀病毒杯狀病毒 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu) 無包膜無包膜 球形核衣殼球形核衣殼 （2732nm） 包膜：包膜：HbsAg 核心：核心：HBcAg、HBeAg 、DNA、DNA-P （Dane顆粒顆粒42/27nm） 包膜包膜 核心核心 （55nm） 缺陷病毒缺陷病毒 (

3、依賴依賴HBsAg復(fù)制）復(fù)制） （36nm） (同同HAV） (3234nm) 基因基因 組組(Kb) RNA （7.5） 單股線狀正鏈單股線狀正鏈 DNA （3.2） 雙股環(huán)狀有缺口雙股環(huán)狀有缺口 負(fù)鏈上四個(gè)負(fù)鏈上四個(gè)ORF 10個(gè)亞型個(gè)亞型 RNA （9.4） 單股線狀正鏈單股線狀正鏈 UTR-編碼區(qū)編碼區(qū) (S/NS)-UTR 6個(gè) 基 因 型 ，個(gè) 基 因 型 ， 準(zhǔn)種準(zhǔn)種 RNA （1.7） 單股環(huán)狀負(fù)鏈單股環(huán)狀負(fù)鏈 RNA （7.5） （同（同HAV ） 編 碼 區(qū)） 編 碼 區(qū) 三個(gè)三個(gè)ORF 抗 原抗 原 / 抗體抗體 1 3111 五種肝炎病毒五種肝炎病毒 HAV 圖圖 HA

4、VHAV電鏡照片，無包膜，球形，電鏡照片，無包膜，球形，2020面體對(duì)稱面體對(duì)稱 大球形顆粒大球形顆粒 管形顆粒管形顆粒 小球形顆粒小球形顆粒 圖圖 HBVHBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染三種顆粒，電鏡，負(fù)染120000120000 圖圖 HBVHBV球型顆粒球型顆粒 圖圖 HBVHBV三種顆粒模式圖三種顆粒模式圖 圖圖 DaneDane顆粒示意圖顆粒示意圖 Dane分為包膜與核心兩部分。分為包膜與核心兩部分。 包膜：含包膜：含HBsAg、糖蛋白與細(xì)胞脂肪、糖蛋白與細(xì)胞脂肪 核心核心：含環(huán)狀雙股：含環(huán)狀雙股DNA、DNAP、HBcAg 和和HBeAg，是，是病毒復(fù)制的主體病毒復(fù)制的主體。 圖圖 HB

5、VHBV基因組結(jié)構(gòu)基因組結(jié)構(gòu) 圖圖 HBV DNAHBV DNA復(fù)制過程復(fù)制過程 HBV基因組正股基因組正股 延長(zhǎng)成環(huán)，共價(jià)閉延長(zhǎng)成環(huán)，共價(jià)閉 合合 合成比基因組長(zhǎng)的合成比基因組長(zhǎng)的 前基因組前基因組RNA （虛線）（虛線） 逆轉(zhuǎn)錄逆轉(zhuǎn)錄 基因組基因組DNA變成變成 雙股，再環(huán)化雙股，再環(huán)化 圖圖 急性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化急性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化 圖圖 慢性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化慢性乙肝血清特異抗原和抗體動(dòng)態(tài)變化 圖圖 HCV示意圖示意圖 圖圖 HCVHCV基因組結(jié)構(gòu)圖基因組結(jié)構(gòu)圖 結(jié)構(gòu)蛋白結(jié)構(gòu)蛋白 1994年第二屆國際年第二屆國際HCV及其相關(guān)病毒學(xué)術(shù)會(huì)議及其相關(guān)

6、病毒學(xué)術(shù)會(huì)議 圖圖 HDVHDV示意圖及電鏡圖示意圖及電鏡圖 RNAPRNAP 重復(fù)抗基因組分子重復(fù)抗基因組分子 裂解裂解 正股正股RNA分子分子 環(huán)化環(huán)化 抗基因組抗基因組RNA 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄 環(huán)狀基因組環(huán)狀基因組RNA 自我剪切自我剪切 圖圖 HDV RNAHDV RNA滾環(huán)式復(fù)制滾環(huán)式復(fù)制 G G：基因組：基因組RNARNA，AGAG：抗：抗- -基因組基因組RNARNA， X X：G G和和AGAG分子鏈被分子鏈被RNARNA自身裂解點(diǎn)自身裂解點(diǎn) 1989年東京國際肝炎會(huì)議正式命名為年東京國際肝炎會(huì)議正式命名為HEV。 本病毒曾歸類于萼狀病毒（本病毒曾歸類于萼狀病毒（Calicivirus

7、）科。）科。 圖圖 HEVHEV電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列電鏡圖，球狀無包膜，呈晶格狀排列 HEV HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī) 則，直徑則，直徑2734nm，在胞漿中裝配在胞漿中裝配，呈，呈 晶格狀排列，可形成包涵體。晶格狀排列，可形成包涵體。至今至今無疫苗無疫苗。 圖圖 HEVHEV三個(gè)部分重疊的開放讀碼框三個(gè)部分重疊的開放讀碼框 年年等公布了第一個(gè)等公布了第一個(gè)的全的全 基因序列?；蛐蛄?。 是否為嗜肝病毒、是否有致病性等，正是否為嗜肝病毒、是否有致病性等，正 在進(jìn)一步研究之中。在進(jìn)一步研究之中。 圖圖 TTVTTV（重組）感染（重組）感染

8、SF-SF- 2121細(xì)胞細(xì)胞 病毒樣顆粒圓形或花瓣型，病毒樣顆粒圓形或花瓣型， 及相伴結(jié)構(gòu)未見包膜及相伴結(jié)構(gòu)未見包膜 圖圖 TTVTTV基因基因 流行病學(xué)流行病學(xué) 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 傳染源源急性急性病人病人 隱性感染隱性感染 者者 急性病人急性病人 慢性病人慢性病人 慢性病毒攜帶者慢性病毒攜帶者 （同乙型）（同乙型）(同乙型同乙型)(同甲型同甲型) 傳播傳播 途徑途徑 糞糞-口口 體液（水平）：體液（水平）： 輸血輸血/血制品血制品 注射器注射器/針制品針制品/手術(shù)手術(shù) 皮膚黏膜損傷皮膚黏膜損傷 性接觸性接觸 母嬰（垂直）！母嬰（垂直）！ （同乙型）（同乙型） （尤輸

9、血（尤輸血/血制血制 品）品） (同乙型同乙型) (同甲型同甲型) 易 感 性 與易 感 性 與 免疫力免疫力 終身免疫終身免疫較持久（產(chǎn)生抗較持久（產(chǎn)生抗- HBs者）者） 未明未明未明未明不持久不持久 流行流行 特征特征 可暴發(fā)可暴發(fā) 秋冬秋冬(散發(fā)散發(fā)) 全球不均衡全球不均衡 散發(fā)散發(fā)/家庭集聚家庭集聚 不明顯不明顯 全球不均衡全球不均衡 散發(fā)散發(fā)/輸血流行輸血流行 不明顯不明顯 全球不均衡全球不均衡 散發(fā)散發(fā) 不明顯不明顯 全球不均衡全球不均衡 可暴發(fā)可暴發(fā) 秋冬秋冬(散發(fā)散發(fā)) 全球不均衡全球不均衡 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 殺傷肝細(xì)胞殺傷肝細(xì)胞 病理解剖病理解剖 圖圖1 匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，

10、向肝實(shí)質(zhì)溢出。無界面炎癥。匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤(rùn)，向肝實(shí)質(zhì)溢出。無界面炎癥。 圖圖2 肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細(xì)胞反應(yīng)活躍。肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞膽色素沉肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細(xì)胞反應(yīng)活躍。肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞膽色素沉 積，毛細(xì)膽管淤膽。積，毛細(xì)膽管淤膽。 圖圖3 腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。 圖圖4 終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。 匯管區(qū)靜脈分支 圖圖 慢性肝炎慢性肝炎 （大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，如中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞）（大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，如中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞） 膽

11、管 圖圖 無肝硬化時(shí)的纖維間隔無肝硬化時(shí)的纖維間隔 圖圖 匯管區(qū)纖維化匯管區(qū)纖維化 （膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞。）（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞。） 炎癥活動(dòng)度炎癥活動(dòng)度纖維化程度（纖維化程度（S） G匯管區(qū)及匯管區(qū)及 周圍周圍 小葉內(nèi)小葉內(nèi)S纖維化程度纖維化程度 0無炎癥無炎癥無炎癥無炎癥0無無 1匯管區(qū)炎匯管區(qū)炎 癥癥 變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞變性及少數(shù)點(diǎn)，灶狀壞 死灶死灶 1匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇匯管區(qū)纖維化擴(kuò)大，局限竇 周及小葉內(nèi)纖維化周及小葉內(nèi)纖維化 2輕度輕度PN變性，點(diǎn)、灶狀壞死或變性，點(diǎn)、灶狀壞死或 嗜酸小體嗜酸小體 2匯管區(qū)周圍纖維化，纖維間匯管區(qū)周圍纖

12、維化，纖維間 隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留隔形成，小葉結(jié)構(gòu)保留 3中度中度PN變性、融合壞死或見變性、融合壞死或見 BN 3纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂，纖維間隔伴小葉結(jié)構(gòu)紊亂， 無肝硬化無肝硬化 4重度重度PNBN范圍廣，累及多個(gè)范圍廣，累及多個(gè) 小葉（多小葉壞死）小葉（多小葉壞死） 4早期肝硬化早期肝硬化 根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為根據(jù)炎癥活動(dòng)度及纖維化程度分別分為14級(jí)（級(jí)（Grade，G）和）和14期（期（Stage，S） 圖圖 急性重型肝炎急性重型肝炎 1.壞死帶擴(kuò)大，形成壞死帶擴(kuò)大，形成VP間的橋聯(lián)壞死。間的橋聯(lián)壞死。 2.終末肝靜脈周圍的肝細(xì)胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量

13、固有的纖維組織終末肝靜脈周圍的肝細(xì)胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量固有的纖維組織 1 2 圖圖 亞急性重癥肝炎亞急性重癥肝炎 （肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，腺胞小區(qū)域的融合性壞死和活躍的腺胞內(nèi)炎癥）（肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，腺胞小區(qū)域的融合性壞死和活躍的腺胞內(nèi)炎癥） 圖圖 慢性重型肝炎慢性重型肝炎 （壞死區(qū)有許多紅細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，小膽管增生，淤膽。存活的肝細(xì)胞萎縮、嗜酸性變，形成凋亡小體）（壞死區(qū)有許多紅細(xì)胞及炎癥細(xì)胞，小膽管增生，淤膽。存活的肝細(xì)胞萎縮、嗜酸性變，形成凋亡小體） 圖圖 肝硬化（大體照片）肝硬化（大體照片） 圖圖 肝硬化（大體照片肝硬化（大體照片 小視野）小視野） 圖圖 肝

14、硬化（染色后低倍鏡照片）肝硬化（染色后低倍鏡照片） 病理生理病理生理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 范圍（范圍（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 各型肝炎潛伏期各型肝炎潛伏期 甲型甲型乙型乙型丙型丙型丁型丁型戊型戊型 范圍（范圍（d）5453018015150未定未定1070 平均（平均（d）307050未定未定40 代償性肝硬化代償性肝硬化(無并發(fā)證無并發(fā)證) 早期肝硬化，屬早期肝硬化，屬Child-Pugh A級(jí)級(jí) 無明顯肝功能衰竭表現(xiàn)無明顯肝功能衰竭表現(xiàn) 無腹水、肝性腦病或上消化道出血無腹水、肝性腦病或

15、上消化道出血 失代償性肝硬化失代償性肝硬化(有并發(fā)證有并發(fā)證) 中晚期肝硬化，屬中晚期肝硬化，屬Child-Pugh B、C級(jí)級(jí) 有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白有明顯肝功能異常及失代償征象，如血清白蛋白35g/L， A/G1.0，膽紅素，膽紅素35 mol/L，凝血酶原活動(dòng)度，凝血酶原活動(dòng)度60%。 有腹水、肝性腦病及上消化道出血有腹水、肝性腦病及上消化道出血 圖圖 瘀斑（手）瘀斑（手） 圖圖 瘀點(diǎn)（腹部）瘀點(diǎn)（腹部） 圖圖 臍疝臍疝 圖圖 腹壁靜脈曲張腹壁靜脈曲張 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 圖圖 肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量肝細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)內(nèi)大量HBsAg HBsAg （HBsAgHBsAg免疫組

16、化染色免疫組化染色400400） 圖圖 肝細(xì)胞核內(nèi)大量肝細(xì)胞核內(nèi)大量HBcAg HBcAg （HBcAg HBcAg 免疫組化染色免疫組化染色400400 ） 肝炎型別肝炎型別血清標(biāo)記物血清標(biāo)記物臨床意義臨床意義 甲肝甲肝 抗抗-HAV IgM現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染 抗抗-HAV IgG既往感染，疫苗接種（保護(hù)性抗體）既往感染，疫苗接種（保護(hù)性抗體） 乙肝乙肝 HbsAg現(xiàn)癥感染（急性現(xiàn)癥感染（急性/慢性）慢性） 抗抗-HBs既往感染，疫苗接種（保護(hù)性抗體）既往感染，疫苗接種（保護(hù)性抗體） 抗抗-HBc IgM活動(dòng)性復(fù)制（有傳染性）活動(dòng)性復(fù)制（有傳染性） 抗抗 HBc IgG低滴度既往感染，高滴度提

17、示復(fù)制低滴度既往感染，高滴度提示復(fù)制 HBeAg活動(dòng)性復(fù)制（傳染性大）活動(dòng)性復(fù)制（傳染性大） 抗抗-HBe復(fù)制復(fù)制（持續(xù)陽性提示（持續(xù)陽性提示 “整合整合”） HBV DNA活動(dòng)性復(fù)制（有活動(dòng)性復(fù)制（有Dane顆粒，傳染性大）顆粒，傳染性大） 丙肝丙肝 抗抗-HCV現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染/既往感染既往感染 HCV RNA活動(dòng)性復(fù)制（傳染性標(biāo)記）活動(dòng)性復(fù)制（傳染性標(biāo)記） 丁肝丁肝 抗抗-HDV IgM/IgG似抗似抗-HBc IgM/IgG 戊肝戊肝 抗抗-HEV IgM現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染 抗抗-HEV IgG現(xiàn)癥感染現(xiàn)癥感染/近期感染近期感染 并并 發(fā)發(fā) 癥癥 診診 斷斷 鑒別診斷鑒別診斷 預(yù)預(yù) 后后

18、 治治 療療 圖圖 乙型肝炎抗病毒治療示意圖乙型肝炎抗病毒治療示意圖 HBV顆粒 前基因 mRNA 負(fù)鏈DNA 細(xì)胞膜 IFN NK MHCI + + + _ + cccDNA mRNA 細(xì)胞核 T TH H Tc 干擾素抗病毒治療的不良反應(yīng)干擾素抗病毒治療的不良反應(yīng) A拉米夫定拉米夫定(lamivudine)：劑量為每日劑量為每日100mg。耐受性良。耐受性良 好。隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增好。隨用藥時(shí)間的延長(zhǎng)患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增 高。高。 阿德福韋酯阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil)：劑量為每日劑量為每日10mg。 在較大劑量時(shí)有一定腎毒性。應(yīng)定

19、期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血在較大劑量時(shí)有一定腎毒性。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血 磷。其耐藥發(fā)生率較低磷。其耐藥發(fā)生率較低 。 恩替卡韋恩替卡韋 (entecavir)：每日口服每日口服0.5 mg；對(duì)發(fā)生；對(duì)發(fā)生 YMDD變異者劑量每日變異者劑量每日1mg 。對(duì)初治患者治療。對(duì)初治患者治療1年時(shí)耐年時(shí)耐 藥發(fā)生率為藥發(fā)生率為0。 B. 替比夫定替比夫定(telbivudine) ：劑量為劑量為600 mg，每天一次口，每天一次口 服，不受進(jìn)食影響。具有良好的安全性和耐受性。美國服，不受進(jìn)食影響。具有良好的安全性和耐受性。美國 FDA藥物妊娠安全性分類的藥物妊娠安全性分類的B級(jí)藥物。級(jí)藥物。 治療的療程根據(jù)

20、患者情況而定治療的療程根據(jù)患者情況而定: HBeAg陽性慢乙肝患者陽性慢乙肝患者:HBeAg血清轉(zhuǎn)換血清轉(zhuǎn)換 后繼續(xù)用藥后繼續(xù)用藥1年以上年以上; HBeAg陰性慢乙肝患者陰性慢乙肝患者:至少至少2年以上；年以上； 肝硬化患者肝硬化患者:需長(zhǎng)期應(yīng)用。需長(zhǎng)期應(yīng)用。 核苷核苷(酸酸)類抗病毒治療無論在治療中還是類抗病毒治療無論在治療中還是 治療結(jié)束時(shí)都治療結(jié)束時(shí)都不宜減量給藥不宜減量給藥。 分型分型技術(shù)技術(shù)功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析濾過血液透析濾過 血液血漿灌流、置換血液血漿灌流、置換 以解毒功能為主，補(bǔ)充以解毒功能為主，補(bǔ)充 有益物質(zhì)有益物質(zhì) 型（生物型）型（生物型）體外生物

21、反應(yīng)裝置、體體外生物反應(yīng)裝置、體 外植入肝細(xì)胞外植入肝細(xì)胞 具有肝特異性解毒、生具有肝特異性解毒、生 物合成及轉(zhuǎn)化功能物合成及轉(zhuǎn)化功能 型（混合型）型（混合型）型與型與型混合組成型混合組成兼有兼有、型功能型功能 分型分型技術(shù)技術(shù)功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析濾過血液透析濾過 血液血漿灌流、置換血液血漿灌流、置換 以解毒功能為主，補(bǔ)充以解毒功能為主，補(bǔ)充 有益物質(zhì)有益物質(zhì) 型（生物型）型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、體體外生物反應(yīng)裝置、體 外植入肝細(xì)胞外植入肝細(xì)胞 具有肝特異性解毒、生具有肝特異性解毒、生 物合成及轉(zhuǎn)化功能物合成及轉(zhuǎn)化功能 型（混合型）型（混合型）型與型與型混合組成型混合組成兼有兼有、型功能型功能 分型分型技術(shù)技術(shù)功能功能 型（非生物型）型（非生物型）血液透析濾過血液透析濾過 血液血漿灌流、置換血液血漿灌流、置換 以解毒功能為主，補(bǔ)充以解毒功能為主，補(bǔ)充 有益物質(zhì)有益物質(zhì) 型（生物型）型（生物型）體外生物反應(yīng)裝置、體體外生物反應(yīng)裝置、體 外植入肝細(xì)胞外植入肝細(xì)胞 具有肝特異性解毒、生具有肝特異性解毒、生 物合成及轉(zhuǎn)化功能物合成及轉(zhuǎn)化功能 型（混合型）型（混合型）型與型與型混合組成型混合組成兼有兼有、型功能型功能 圖圖 肝移植術(shù)所摘除的病肝肝移植術(shù)所摘除的病肝 圖圖 肝移植術(shù)所移植的供體肝肝移植術(shù)所移植的供體肝 成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞