生物電子等排原理張青

1、氫化物取代規(guī)律氫化物取代規(guī)律 v氫化物取代規(guī)律描述了具有相同價(jià)電子數(shù) 但不同原子數(shù)的官能團(tuán)之間的理化性質(zhì)具 有相似性，它的含義為：從周期表第IV A 起，任何一種元素與一個(gè)或幾個(gè)氫原子結(jié) 合形成的分子或原子團(tuán)稱為假原子，假原 子之間互為電子等排體。如-CH3 、-NH2 、 -OH 與F 相似，可看成是假F 原子；-CH2 和-NH 與O 相似，可看成是假O 原子；- CN 、-OCN、-SCN 與鹵素相似，可看成是 假鹵素。 生物電子等排體的主要類型生物電子等排體的主要類型 v生物電子等排體分為經(jīng)典的生物電子等排 體和非經(jīng)典的生物電子等排體這兩大類。 經(jīng)典的生物電子等排體的形狀、大小和外 層

2、電子構(gòu)型大致相同，在構(gòu)成基團(tuán)的原子 數(shù)、價(jià)鍵數(shù)、不飽和程度及芳香性等方面 也極其相似，根據(jù)Erlenmeyer v氫化物取代規(guī)律，可分為一價(jià)、二價(jià)、三 價(jià)、四價(jià)及環(huán)內(nèi)等價(jià)五大類。 經(jīng)典的生物電子等排體經(jīng)典的生物電子等排體 一價(jià)基團(tuán)的生物等電子排體一價(jià)基團(tuán)的生物等電子排體 二價(jià)基團(tuán)生物電子等排體二價(jià)基團(tuán)生物電子等排體 三價(jià)基團(tuán)生物電子等排體三價(jià)基團(tuán)生物電子等排體 四價(jià)基團(tuán)生物電子等排體四價(jià)基團(tuán)生物電子等排體 環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體 一價(jià)生物電子等排體一價(jià)生物電子等排體 異丙腎上腺素 索特瑞醇 將異丙腎上腺素上的間位將異丙腎上腺素上的間位 羥基用甲磺酰氨基進(jìn)行取羥基用甲磺

3、酰氨基進(jìn)行取 代，可以得到索特瑞醇，代，可以得到索特瑞醇， 后者仍可保持對(duì)后者仍可保持對(duì)受體的受體的 拮抗作用，用作抗心律失拮抗作用，用作抗心律失 常和抗高血壓藥。由于甲常和抗高血壓藥。由于甲 磺酰氨基不能被磺酰氨基不能被O-O-兒茶酚兒茶酚 甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因 而延長(zhǎng)了索特瑞醇的作用而延長(zhǎng)了索特瑞醇的作用 時(shí)間，并且提高了其生物時(shí)間，并且提高了其生物 利用度利用度。 二價(jià)生物電子等排體二價(jià)生物電子等排體 酚妥拉明 HONGHONG等人利用生物電等人利用生物電 子等排原理設(shè)計(jì)合成子等排原理設(shè)計(jì)合成 了一系列酚妥拉明類了一系列酚妥拉明類 似物。他們將酚妥拉似物。他們將酚

4、妥拉 明明(4)(4)上與環(huán)相連的上與環(huán)相連的C C 原子替換為原子替換為N N，經(jīng)過(guò)修，經(jīng)過(guò)修 飾和改造合成了化合飾和改造合成了化合 物物(5)(5)和和(6)(6)，通過(guò)藥，通過(guò)藥 理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩 種新化合物對(duì)小鼠腎種新化合物對(duì)小鼠腎 上腺素受體的活性分上腺素受體的活性分 別是酚妥拉明的別是酚妥拉明的1.61.6倍倍 和和4.14.1倍。倍。 三價(jià)生物電子等排體三價(jià)生物電子等排體 三價(jià)電子等排體應(yīng)用最多的是三價(jià)電子等排體應(yīng)用最多的是-N=-N=與與- - CH=CH=的互換，主要以環(huán)內(nèi)居多?？挂钟羲幍幕Q，主要以環(huán)內(nèi)居多?？挂钟羲?地昔帕明、阿米替林和普羅替林是三環(huán)系

5、地昔帕明、阿米替林和普羅替林是三環(huán)系 抗精神病藥物，相互之間是三價(jià)原子等排抗精神病藥物，相互之間是三價(jià)原子等排 變換的成功實(shí)例。應(yīng)當(dāng)指出，由于中間環(huán)變換的成功實(shí)例。應(yīng)當(dāng)指出，由于中間環(huán) 的變化，三環(huán)的拓?fù)湫螤钍遣煌牡淖兓?，三環(huán)的拓?fù)湫螤钍遣煌摹?四價(jià)生物電子等排體四價(jià)生物電子等排體 四價(jià)電子取代中常用的是季胺四價(jià)電子取代中常用的是季胺 鹽中氮原子與季碳原子的替換。鹽中氮原子與季碳原子的替換。 構(gòu)效關(guān)系研究表明，用氨基替換構(gòu)效關(guān)系研究表明，用氨基替換 肉毒堿中羥基而產(chǎn)生的類似物，肉毒堿中羥基而產(chǎn)生的類似物， 與其四價(jià)三甲基胺基團(tuán)被其電子與其四價(jià)三甲基胺基團(tuán)被其電子 等排體叔丁基替換產(chǎn)生的類似

6、物等排體叔丁基替換產(chǎn)生的類似物 具有相似的活性。具有相似的活性。 環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體環(huán)內(nèi)互換的生物電子等排體 v苯環(huán)、噻吩的互換以及吡啶、噻唑的替換都是生苯環(huán)、噻吩的互換以及吡啶、噻唑的替換都是生 物電子等排替換中比較經(jīng)典的運(yùn)用。在具芳環(huán)的物電子等排替換中比較經(jīng)典的運(yùn)用。在具芳環(huán)的 藥物結(jié)構(gòu)中以環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體在芳環(huán)中置換，藥物結(jié)構(gòu)中以環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體在芳環(huán)中置換， 可以保留原來(lái)的生物活性?；前奉惪咕幓前愤量梢员Ａ粼瓉?lái)的生物活性。磺胺類抗菌藥磺胺吡 啶、磺胺噻唑以及磺胺嘧啶的發(fā)展就是其中最為啶、磺胺噻唑以及磺胺嘧啶的發(fā)展就是其中最為 經(jīng)典的一個(gè)例證。經(jīng)典的一個(gè)例證。BellBell

7、等認(rèn)為磺胺類藥物的抗菌等認(rèn)為磺胺類藥物的抗菌 作用與其作用與其pKapKa密切相關(guān)。環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體引入密切相關(guān)。環(huán)內(nèi)等價(jià)電子等排體引入 苯環(huán)中將增大芳香環(huán)的電負(fù)性，使苯環(huán)中將增大芳香環(huán)的電負(fù)性，使pKapKa降低，抑菌降低，抑菌 作用增強(qiáng)，但是作用增強(qiáng)，但是pKapKa有一個(gè)適宜的數(shù)值，過(guò)低時(shí)抑有一個(gè)適宜的數(shù)值，過(guò)低時(shí)抑 菌作用也要降低。菌作用也要降低。 非經(jīng)典的生物電子等排體非經(jīng)典的生物電子等排體 v非經(jīng)典電子等排體不符合經(jīng)典的電子等排 體及電性方面的定義，這類電子等排體通 過(guò)模擬分子或者基團(tuán)的空間排列、電性或 其他對(duì)保持生物活性至關(guān)重要的物理化學(xué) 參數(shù)而被運(yùn)用在藥物設(shè)計(jì)中。最常見的非

8、經(jīng)典的生物電子等排體的相互取代包括三 種類型：基團(tuán)反轉(zhuǎn)、環(huán)的改變和相似極性 基團(tuán)的替換。 非經(jīng)典的生物電子等排體應(yīng)用非經(jīng)典的生物電子等排體應(yīng)用 基團(tuán)反轉(zhuǎn)基團(tuán)反轉(zhuǎn) 環(huán)與非環(huán)取代環(huán)與非環(huán)取代 pKa相近的電子等排體相近的電子等排體 基團(tuán)反轉(zhuǎn)基團(tuán)反轉(zhuǎn) v基團(tuán)反轉(zhuǎn)是同一功能基團(tuán)間進(jìn)行的電子等基團(tuán)反轉(zhuǎn)是同一功能基團(tuán)間進(jìn)行的電子等 排。排。-COOR-COOR與與-OCOR-OCOR基團(tuán)，都是酯，且有相基團(tuán)，都是酯，且有相 似的疏水性，在原有的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差似的疏水性，在原有的羧酸和醇的結(jié)構(gòu)差 別不大的情況下，這兩種酯的空間效應(yīng)和別不大的情況下，這兩種酯的空間效應(yīng)和 電性效應(yīng)也較近似，所以這種酯基反轉(zhuǎn)常

9、電性效應(yīng)也較近似，所以這種酯基反轉(zhuǎn)常 可作為電子等排體應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替可作為電子等排體應(yīng)用。鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替 啶（又名杜冷?。┦沁哙人岬孽?，而安啶（又名杜冷丁）是哌啶羧酸的酯，而安 那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶那度爾是哌啶醇的酯，兩者具有相似的溶 解度，藥效學(xué)相同。但酯基倒置后，后者解度，藥效學(xué)相同。但酯基倒置后，后者 鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了鎮(zhèn)痛作用比前者增強(qiáng)了1515倍。倍。 環(huán)與非環(huán)取代環(huán)與非環(huán)取代 3g 3b3c3d 3e3f 3a 這一類包括立體或電性上相似，從而保持相似生物活性的環(huán)與非這一類包括立體或電性上相似，從而保持相似生物活性的環(huán)與非 環(huán)電子等排體。雌二醇（環(huán)電子等排

10、體。雌二醇（3a3a）及其各種類似物結(jié)構(gòu)中，特定空間構(gòu)）及其各種類似物結(jié)構(gòu)中，特定空間構(gòu) 型的官能團(tuán)對(duì)于活性的保持是必須的。研究發(fā)現(xiàn)，己烯雌酚（型的官能團(tuán)對(duì)于活性的保持是必須的。研究發(fā)現(xiàn)，己烯雌酚（3b3b） 的雙鍵對(duì)于苯酚及乙基基團(tuán)在受體部位正確的空間分布取向是相當(dāng)?shù)碾p鍵對(duì)于苯酚及乙基基團(tuán)在受體部位正確的空間分布取向是相當(dāng) 重要的。結(jié)構(gòu)或構(gòu)象剛性的類似物（重要的。結(jié)構(gòu)或構(gòu)象剛性的類似物（3b3d3b3d）與雌二醇的活性相當(dāng)，）與雌二醇的活性相當(dāng)， 而非剛性類似物（而非剛性類似物（3e3g3e3g）則幾乎無(wú)活性。）則幾乎無(wú)活性。 pKa相近的電子等排體相近的電子等排體 v 酚羥基官能團(tuán)最常見的

11、替代物為由于吸電子基團(tuán)的存在而酚羥基官能團(tuán)最常見的替代物為由于吸電子基團(tuán)的存在而 導(dǎo)致酸性的導(dǎo)致酸性的NHNH基團(tuán)。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基團(tuán)由于與基團(tuán)。由于脲、磺酰脲、磺酰胺基團(tuán)由于與 酚羥基具有相似的酚羥基具有相似的pKapKa值而通常被用于電子等排體，在設(shè)值而通常被用于電子等排體，在設(shè) 計(jì)合成促性腺素釋放激素（計(jì)合成促性腺素釋放激素（GnRHGnRH）拮抗劑過(guò)程中，脲、磺）拮抗劑過(guò)程中，脲、磺 酰脲、磺酰胺都可以替換酚羥基，尤其是替換后得到的甲酰脲、磺酰胺都可以替換酚羥基，尤其是替換后得到的甲 磺酰胺類似物，其結(jié)合力大大增強(qiáng)。磺酰胺類似物，其結(jié)合力大大增強(qiáng)。 v 羧基的羧基的pKapKa

12、值值4.24.44.24.4與四氮唑與四氮唑pKapKa值值4.94.9相近，二者互換產(chǎn)相近，二者互換產(chǎn) 生相似或相抵抗的藥理作用。降血脂藥煙酸的主要作用是生相似或相抵抗的藥理作用。降血脂藥煙酸的主要作用是 降低血中甘油三脂的含量，將其羧基用四氮唑取代后降低降低血中甘油三脂的含量，將其羧基用四氮唑取代后降低 血中膽固醇作用增加三倍，副作用減輕。其中，四唑類是血中膽固醇作用增加三倍，副作用減輕。其中，四唑類是 平面酸性雜環(huán)中的主要代表。平面酸性雜環(huán)中的主要代表。 一價(jià)生物電子等排體一價(jià)生物電子等排體 異丙腎上腺素 索特瑞醇 將異丙腎上腺素上的間位將異丙腎上腺素上的間位 羥基用甲磺酰氨基進(jìn)行取羥基

13、用甲磺酰氨基進(jìn)行取 代，可以得到索特瑞醇，代，可以得到索特瑞醇， 后者仍可保持對(duì)后者仍可保持對(duì)受體的受體的 拮抗作用，用作抗心律失拮抗作用，用作抗心律失 常和抗高血壓藥。由于甲常和抗高血壓藥。由于甲 磺酰氨基不能被磺酰氨基不能被O-O-兒茶酚兒茶酚 甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因甲基轉(zhuǎn)移酶代謝失活，因 而延長(zhǎng)了索特瑞醇的作用而延長(zhǎng)了索特瑞醇的作用 時(shí)間，并且提高了其生物時(shí)間，并且提高了其生物 利用度利用度。 二價(jià)生物電子等排體二價(jià)生物電子等排體 酚妥拉明 HONGHONG等人利用生物電等人利用生物電 子等排原理設(shè)計(jì)合成子等排原理設(shè)計(jì)合成 了一系列酚妥拉明類了一系列酚妥拉明類 似物。他們將酚妥拉似物。他們將酚妥拉 明明(4)(4)上與環(huán)相連的上與環(huán)相連的C C 原子替換為原子替換為N N，經(jīng)過(guò)修，經(jīng)過(guò)修 飾和改造合成了化合飾和改造合成了化合 物物(5)(5)和和(6)(6)，通過(guò)藥，通過(guò)藥 理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩理學(xué)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這兩 種新化合物對(duì)小鼠腎種新化合物對(duì)小鼠腎 上腺素受體的活性分上腺素受體的活性分 別是酚妥拉明的別是酚妥拉明的1.61.6倍倍 和和4.14.