急性白血病的治療和進(jìn)展課件

1、急性白血病的治療和進(jìn)展1 急性白血病診治進(jìn)展急性白血病診治進(jìn)展 急性白血病的治療和進(jìn)展2 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述 定義：定義：是由于造血祖細(xì)胞在增殖發(fā)育過(guò)程中發(fā)生 了一系列基因的改變，從而使得造血祖細(xì)胞增殖失 去調(diào)控和分化停滯，使得大量的原始造血細(xì)胞積聚 在骨髓和外周血中，這些細(xì)胞對(duì)正常造血細(xì)胞的生 長(zhǎng)具有抑制作用，并逐漸取代正常的造血組織結(jié)構(gòu)。 急性白血病的治療和進(jìn)展3 臨床表現(xiàn)：臨床表現(xiàn)： （一）正常血細(xì)胞減少癥 狀 1.感染 2.出血：多發(fā)性 3.貧血：進(jìn)行性 急性白血病的治療和進(jìn)展4 （二）白血病細(xì)胞增多癥狀 1.淋巴結(jié)和肝脾腫大 2.骨骼和關(guān)節(jié)：胸骨 下段壓痛 3.眼部：粒細(xì)胞肉瘤

2、（綠色瘤） 急性白血病的治療和進(jìn)展5 4.口腔和皮膚：牙齦增 生、腫脹 5.中樞神經(jīng)系統(tǒng) 6.睪丸 急性白血病的治療和進(jìn)展6 n AL的診斷標(biāo)準(zhǔn)：的診斷標(biāo)準(zhǔn)： 除臨床癥狀、體征與血象外，骨髓形態(tài)學(xué)分類目前仍是診斷急性白血病的 主要依據(jù)，尤其是原始細(xì)胞（包括原粒、原單核及原淋巴細(xì)胞）的百分比。 骨髓穿刺 原、幼紅細(xì)胞50ANC原、幼紅細(xì)胞50ANC 原始細(xì)胞20 NEC 原始細(xì)胞20 NEC AML-M6MDSALL, M0-M5,M7 原始細(xì)胞20 ANC 原始細(xì)胞20 ANC ANC：全部骨髓有核細(xì)胞；NEC：非紅系骨髓有核細(xì)胞 骨髓增生活躍以上 骨髓增生減低或重度減低 骨髓活檢 急性白血病

3、的治療和進(jìn)展7 第二節(jié)第二節(jié) 發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 病因包括放射、化學(xué)、病毒、 遺傳學(xué)因素等 白血病干細(xì)胞：白血病干細(xì)胞：被認(rèn)為是白 血病發(fā)生、發(fā)展及治療后復(fù) 發(fā)的根源，具有其特異的性 狀特征，以及自我更新、增 殖和分化等能力，目前已報(bào) 道的表型標(biāo)志包括：CD96、 CD117、CD123、C型外源 凝集素樣分子1（CLL-1）等 基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵基因組異常在白血病發(fā)病中起關(guān)鍵 作用：作用： 在急性白血病中約50%以上的患者可 發(fā)現(xiàn)特征性的非隨機(jī)染色體易位 目前認(rèn)為有兩類基因突變?cè)诎籽〉?發(fā)病機(jī)制中起重要作用： ：第一類突變累及酪氨酸激酶，如 FLT3突變、C-KIT突變及CML中

4、的BCR- ABL融合基因 ：第二類突變累及造血調(diào)控相關(guān)轉(zhuǎn) 錄因子，如APL中的PML/RAR融合基因、 AML1-ETO融合基因和C/EBP突變 急性白血病的治療和進(jìn)展8 “多次打擊多次打擊”學(xué)說(shuō)學(xué)說(shuō)（階梯式發(fā)病機(jī)制） 對(duì)小鼠模型的研究提示，上述兩類基因突變單獨(dú)發(fā)生時(shí)可 分別引起CML樣或骨髓增生異常綜合癥樣（MDS-like）的造血 異常，兩者合并作用方可導(dǎo)致白血病的發(fā)生： 在CML中，GATA-2突變可能與BCR-ABL共同作用導(dǎo) 致CML”急變“ 在M2b性急性髓性白血病中，C-KIT突變可能是在 AML1-ETO基礎(chǔ)上的再次遺傳學(xué)異常 在TEL-AML1相關(guān)的兒童急性淋巴細(xì)胞白血病由

5、正常 TEL基因丟失作為第二次打擊而致病。 急性白血病的治療和進(jìn)展9 總之，遺傳學(xué)的不穩(wěn)定性、藥物和 化學(xué)物質(zhì)以及環(huán)境因素等都可以成為 白血病的發(fā)病因素。造血祖細(xì)胞通過(guò) 多個(gè)步驟獲得對(duì)致白血病因子的敏感 性，白血病的發(fā)生是一個(gè)多步驟的過(guò) 程 急性白血病的治療和進(jìn)展10 第三節(jié)第三節(jié) WHO分型分型 急性髓系白血病急性髓系白血病(AML) (AML) 分類分類 伴有重現(xiàn)性遺傳學(xué)異常AML： AML伴有t(8;21)(q22;q22)，(AML1/ETO) AML 伴有骨髓異常嗜酸粒細(xì)胞和inv(16)(p13q22)或 t(16;16) (p13;q22), (CBF/MYHII) APL伴有t

6、(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及其變異型 AML伴有11q23(MLL)異常 伴有多系發(fā)育異常AML 繼發(fā)于MDS或 MDS/MPD 無(wú)先期MDS或MDS/MPD，但髓系的2個(gè)或2個(gè)以上系別中發(fā)育異常的細(xì) 胞至少占該系的50% 急性白血病的治療和進(jìn)展11 治療相關(guān)性AML和MDS 烷化劑相關(guān)型 拓?fù)洚悩?gòu)酶2抑制劑相關(guān)型（某些可為淋巴細(xì)胞型） 其他 不另作分類的AML（FAB分類） 微分化AML(M0)； 無(wú)成熟跡象AML(M1)； 有成熟跡象AML(M2)； 急性粒單核細(xì)胞白血病(M4)； 急性原始單核細(xì)胞/急性單核細(xì)胞白血病(M5a/M5b)； 急性紅白血?。t系/粒單

7、系和純紅系白血?。?M6a/M6b)； 急性巨核細(xì)胞白血病(M7)； 急性嗜堿粒細(xì)胞白血病(ABL)； 急性全髓增殖癥伴有骨髓纖維化； 粒細(xì)胞肉瘤； 非單一系別急性白血病 急性白血病的治療和進(jìn)展12 急性淋巴細(xì)胞性白血病急性淋巴細(xì)胞性白血病 前體-B急性淋巴細(xì)胞白血病/原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤 （前體B-ALL/B-LBL） ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免 疫表型為B系，CD19、CD22、CD79a、CD10陽(yáng)性， TdT。占ALL中的80-85。 前體T-ALL/T-LBL ：細(xì)胞形態(tài)學(xué)如L1或L2，免疫表 型為T(mén)系，CD3、CD7、CD4、CD8陽(yáng)性，TdT亦可 。占ALL中的15-20。 （W

8、HO將L3型歸入成熟B細(xì)胞腫瘤中） 急性白血病的治療和進(jìn)展13 WHOWHO分類的特點(diǎn)和與分類的特點(diǎn)和與FABFAB分類的區(qū)別：分類的區(qū)別： WHO 分類綜合白血病生物學(xué)(形態(tài)學(xué)、免疫表 型和遺傳學(xué))和患者臨床特征作為分類診斷標(biāo)準(zhǔn)， 盡可能使每一亞類成為具有不同實(shí)驗(yàn)、臨床、預(yù) 后特點(diǎn)的特定病種； WHO 分類中診斷AML 的血或骨髓原始細(xì)胞下 限從30降為20，并取消FAB分類中的MDS- RAEBt，將其劃入“伴有多系病態(tài)造血的AML”； 急性白血病的治療和進(jìn)展14 當(dāng)患者被證實(shí)有克隆性重現(xiàn)性細(xì)胞遺傳學(xué)異常 t(8;21)(q22;q22)、inv(16)(p13;q22)或 t(16;16

9、)(p13;q22)以及t(15;17)(q22;q12)時(shí)，即使原 始細(xì)胞20，也應(yīng)診斷為AML； 由于MDS演化的或有類似于MDS特點(diǎn)的AML與原 發(fā)、無(wú)明顯骨髓增生異常特點(diǎn)的AML有明顯不同的 生物學(xué)和臨床特征，因此將伴有多細(xì)胞系病態(tài)造血 的AML及治療相關(guān)性AML和MDS分別單獨(dú)劃分為 WHO-AML分類的一個(gè)獨(dú)立亞類； 急性白血病的治療和進(jìn)展15 骨髓中幼稚淋巴細(xì)胞25%時(shí)診斷采用急性淋 巴細(xì)胞白血病這一名稱； 幼稚淋巴細(xì)胞25%稱為原始淋巴細(xì)胞淋巴瘤； FAB分型中的L3與Burkitt淋巴瘤的白血病期 相對(duì)應(yīng)，直接診斷Burkitt淋巴瘤/白血病。 急性白血病的治療和進(jìn)展16 第

10、四節(jié)第四節(jié) AML的治療進(jìn)展的治療進(jìn)展 急性白血病的治療和進(jìn)展17 RISK STATUSCYTOGENETICS MOLECULAR ABNORMALITIES Better-risk t (8;21); inv (16); t（16;16）; t(15;17) Normal cytogenetics with isolated NPM1 mutation Intermediate- risk Normal; +8 only; t(9;11) only; Other abnormalities not listed with better-risk and poor risk cytogen

11、etics and molecular mutatioons C-KIT in patients with t(8;21)or inv(16) Poor-risk Complex(3 abnormalities); -5; -7; 5q- 7q-; Inv(3) ; t(3;3); t(6;9); t(9;22); Abnormalities of 11q23,excluding t(9;11) Normal cytogenetics with isolated FLT3-ITD mutations 一、危險(xiǎn)分層 急性白血病的治療和進(jìn)展18 CR率率 低危低危8090%，高危，高危 4060%

12、 5年年DFS 低危低危5070%，高危，高危 1020% 誘導(dǎo)期死亡率誘導(dǎo)期死亡率 1020%，隨年齡增長(zhǎng)而增，隨年齡增長(zhǎng)而增 長(zhǎng)長(zhǎng) CR患者復(fù)發(fā)率患者復(fù)發(fā)率 5080% 初治難治率初治難治率 1020% 難治復(fù)發(fā)者難治復(fù)發(fā)者OS率率 10% 二、目前AML的治療水平 急性白血病的治療和進(jìn)展19 三、AML誘導(dǎo)治療(60歲) 急性白血病的治療和進(jìn)展20 蒽環(huán)類(DNR、Ida為主)聯(lián)合AraC仍是一線方案 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2,連續(xù)靜輸 7天 報(bào)道CR率60 85 說(shuō)明：50歲患者的一療程CR率、CR期，IA

13、 方案優(yōu)于DA方案； 方案中還可加用VP16、6TG等，但CR 率無(wú)明顯提高。 急性白血病的治療和進(jìn)展21 Ida的生物活性比DNR高，血漿半衰期長(zhǎng)，可透過(guò)血腦 屏障，且不誘導(dǎo)細(xì)胞P-gp表達(dá)，心臟毒性低。 Wiernik 等以多中心研究結(jié)果證明對(duì)50 歲患者，Ida 聯(lián)合AraC(IA)比DA方案總CR率(70比59)和1療程 CR率都更高，對(duì)白細(xì)胞增高(50109/L)的患者療效 較好，因耐藥導(dǎo)致治療失敗的病例較少，DFS和整體 生存(OS)時(shí)間(12.9個(gè)月比8.7個(gè)月)也更長(zhǎng)； 但I(xiàn)A方案的暫時(shí)性肝損害較多見(jiàn)，骨髓抑制期通常 比DA方案更長(zhǎng)，合并感染的機(jī)會(huì)也將更多。 Ida的優(yōu)勢(shì)的優(yōu)勢(shì)

14、 急性白血病的治療和進(jìn)展22 大劑量大劑量AraC誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 研究者例數(shù) CR率 SD組 HD組 遠(yuǎn)期療效 SD組 HD組 ALSG3017471MRD12月45月 SWOG7235855 4年 EFS 2434 注：注：ALSG: SD 100mg/m2/d d1-7 HD 3g/m2/12h d1、3、5、7 SWOG：SD 200mg/m2/d d1-7 HD 2g/m2/12h d1-6 急性白血病的治療和進(jìn)展23 成人成人AML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 CR率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系 低危低危 中危中危 高危高危 研究組 n CR% n CR% n CR% MRC

15、 289 90 853 84 130 57 SWOG 121 84 278 76 184 55 GOELAM 48 87 226 76 36 58 CALOB 177 88 800 67 147 32 急性白血病的治療和進(jìn)展24 四、AML的緩解后治療 現(xiàn)在認(rèn)為影響AML患者預(yù)后的主要因素 包括:年齡;白細(xì)胞數(shù);是否繼發(fā)于MDS, 是否治療相關(guān)的AML;細(xì)胞遺傳學(xué)異常的類 型。 因此因此, ,當(dāng)前的治療方向當(dāng)前的治療方向, ,應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治應(yīng)當(dāng)是結(jié)合誘導(dǎo)治 療方案，針對(duì)不同患者療方案，針對(duì)不同患者, ,采取采取個(gè)體化的治療個(gè)體化的治療。 急性白血病的治療和進(jìn)展25 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量AraCA

16、raC誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后 急性白血病的治療和進(jìn)展26 HD-AraCHD-AraC誘導(dǎo)治療后誘導(dǎo)治療后 急性白血病的治療和進(jìn)展27 誘導(dǎo)緩解后誘導(dǎo)緩解后 急性白血病的治療和進(jìn)展28 1994年以來(lái)，多療程（3 4 ）HDAC 成為60 歲以下、具有良好或中 危細(xì)胞遺傳學(xué)患者的標(biāo)準(zhǔn)鞏固治療。 C A L G B 的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)為此提供了依據(jù)。 試驗(yàn)比較了Ara-C 三個(gè)劑量組100mg/m2、400mg/m2和3g/m2 的長(zhǎng)期無(wú)病生存率，接受3g/m2Ara-C治療者4年DFS為44%（未按細(xì)胞 遺傳學(xué)分組），治療相關(guān)死亡率為5%，嚴(yán)重神經(jīng)毒性發(fā)生率為12%。 其后進(jìn)行的分析顯示，應(yīng)用HDA

17、C鞏固治療的患者，其DFS在細(xì) 胞遺傳學(xué)良好（Good-Risk，低危）、中等（Intermediate-Risk，中 危）和不良（Poor-Risk，高危）組分別為60%、30%和12% ，與S W O G 的試驗(yàn)結(jié)果相近。 急性白血病的治療和進(jìn)展29 l 目前就細(xì)胞遺傳學(xué)良好患者緩解后治療的優(yōu)選方案上尚 未達(dá)成一致。 l 對(duì)于該組患者，多療程高劑量的鞏固治療或一療程 HDAC鞏固治療后行Auto-HSCT 均可得到良好的生存 率（5 0 % 6 5 % ）。 l 一些因素如年齡、合并癥和初診時(shí)的疾病特征包括高白 細(xì)胞計(jì)數(shù)（50 000/l)、達(dá)到緩解的誘導(dǎo)化療療程數(shù)等 在鞏固治療的決策中均

18、起重要作用，同樣也需考慮生育 能力和挽救治療的問(wèn)題。 l 需兩個(gè)療程化療才達(dá)到緩解的患者是復(fù)發(fā)的極高危人群， 應(yīng)考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)，如可能亦可將Allo-HSCT作為首 選的鞏固治療。 急性白血病的治療和進(jìn)展30 對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)中?；颊撸x擇同胞或自體 干細(xì)胞移植是適合的，A M L 小組成員在這 一點(diǎn)上達(dá)成一致。 在EORTC/GIMEMA試驗(yàn)中，核型正常的患 者Allo和Auto HSCT的4年DFS分別為 48.5%和4 5 % 。 也可選擇臨床試驗(yàn)或HDAC 進(jìn)行鞏固治療。 急性白血病的治療和進(jìn)展31 對(duì)于細(xì)胞遺傳學(xué)高危、或繼發(fā)性AML及 有MDS 病史者，應(yīng)采取Allo-HSCT （同

19、 胞或無(wú)關(guān)供者）或臨床試驗(yàn)。 急性白血病的治療和進(jìn)展32 成人成人AML的的5年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系年生存率與細(xì)胞遺傳學(xué)改變的關(guān)系 細(xì)胞遺傳學(xué)分組細(xì)胞遺傳學(xué)分組 MRC ECOG/SWOG CALGB 預(yù)后良好預(yù)后良好 65% 56% 64% 預(yù)后中等預(yù)后中等 41% 38% 35% 預(yù)后不良預(yù)后不良 14% 12% 26% 急性白血病的治療和進(jìn)展33 0.0050.00100.00150.00 OS(月月) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 生生 存存 率率 組別 中 好 差 中-censored 好-censored 差-censored P=0.0033 不同遺傳學(xué)

20、預(yù)后患者的不同遺傳學(xué)預(yù)后患者的OS比較比較 急性白血病的治療和進(jìn)展34 五、老年AML的治療 老年老年AMLAML誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 急性白血病的治療和進(jìn)展35 老年老年AMLAML緩解后治療緩解后治療 急性白血病的治療和進(jìn)展36 老年老年AML的特點(diǎn)的特點(diǎn) 目前，老年目前，老年 AML的的CR率率60%，中位生存期，中位生存期612 個(gè)月，個(gè)月，5年年OS率率10%. 高齡是本病最重要的不良預(yù)后高齡是本病最重要的不良預(yù)后 因素。因素。 1. 多數(shù)患者一般情況差多數(shù)患者一般情況差 2. 常合并心常合并心,肺肺,肝肝,腎等疾病腎等疾病 3. 骨髓抑制后再生能力差骨髓抑制后再生能力差 4. 常有先期

21、常有先期MDS病史病史 5. 常顯示高危染色體核型常顯示高危染色體核型 6. MDR1+、Pgp+者多見(jiàn)者多見(jiàn) 為克服耐藥為克服耐藥,需要強(qiáng)需要強(qiáng) 烈治療烈治療 對(duì)化療耐受差對(duì)化療耐受差,毒性毒性 大大,死亡率高死亡率高 急性白血病的治療和進(jìn)展37 老年AML 采取何種劑量強(qiáng)度的化療，應(yīng)衡量全身狀況加以斟定。通常 有3種選擇： 強(qiáng)烈化療使用與年輕患者類似的化療方案和劑量，目的是 力爭(zhēng)達(dá)到CR，改善生存。適用于一般情況、臟器功能良好的少數(shù)患 者。 減量化療根據(jù)患者臨床狀況適當(dāng)減少化療劑量，目的是爭(zhēng) 取達(dá)到CR 或PR，以延長(zhǎng)生存?？赡苓m宜于多數(shù)老年患者。 姑息治療以支持治療為主，可加用中、低劑量

22、化療，包括 Hu或6-MP、VP16 口服，LD AraC皮下注射等。適用于伴多數(shù)高危預(yù) 后因素、有明顯臟器合并癥的老年患者。 急性白血病的治療和進(jìn)展38 六、六、AMLAML的挽救治療的挽救治療 急性白血病的治療和進(jìn)展39 按目前AML治療水平，有1020的患者對(duì)一線標(biāo)準(zhǔn) 誘導(dǎo)方案無(wú)效，5080已經(jīng)獲得CR的患者早晚(多數(shù) 在1年內(nèi))還要復(fù)發(fā)，這是AML治療失敗的主要原因。 難治和復(fù)發(fā)AML對(duì)再治療的耐藥程度和治療反應(yīng)各不相 同。處理時(shí)應(yīng)考慮患者的年齡、一般狀況、有無(wú)重要臟器 合并癥、細(xì)胞遺傳學(xué)危險(xiǎn)分組和有無(wú)HLA相配的骨髓供者， 尤其是初次緩解(CR1)期的長(zhǎng)短。 急性白血病的治療和進(jìn)展4

23、0 難治復(fù)發(fā)AML的挽救治療現(xiàn)在沒(méi)有統(tǒng)一的 治療方案，其療效也不理想。 常用治療包括SD或HD AraC聯(lián)合蒽環(huán)類， 還可加用VP16、fludarabine、L-asp、5- azacytidine 等，以及GO單抗、HSCT。 急性白血病的治療和進(jìn)展41 FLAG方案介紹方案介紹 用法：用法： Fludarabine 25-30mg/m2/d,d1-5 AraC 2g/m2/d,d1-5 G-CSF 5/kg/d,d-1至中性粒細(xì)胞恢復(fù)至中性粒細(xì)胞恢復(fù) 療效機(jī)制：療效機(jī)制： Fludarabine的作用機(jī)制；的作用機(jī)制； Fludara-bine可增加白血病細(xì)胞內(nèi)可增加白血病細(xì)胞內(nèi)Ara-

24、CTP的濃度；的濃度； G-CSF可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對(duì)可動(dòng)員靜止期細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，提高對(duì) AraC的敏感性。的敏感性。 難治復(fù)發(fā)AML的療效： CR率 50%-75% 中位CR期 9.9個(gè)月 中位生存期 13個(gè)月 急性白血病的治療和進(jìn)展42 七、APL的治療 急性白血病的治療和進(jìn)展43 PML PML RARa a RARa a PML PML RARa a RARa a All-trans-retinol All-trans-retinoic acid OH COOH 13-cis-Retinoic acid COOH COOH OH CH2OH 9-cis-Retinoi

25、c acid 14-Hydroxy-4, 14-retro-retinol (Adapted from Warrell et al, N Eng J Med, 1993) vAPL is curableAPL is curable 急性白血病的治療和進(jìn)展44 APLAPL誘導(dǎo)治療誘導(dǎo)治療 急性白血病的治療和進(jìn)展45 瑞金醫(yī)院的研究（2006） 組別誘導(dǎo)方案鞏固方案維持方案（共5個(gè)周期） group1ATRA 共3個(gè)周期，每 個(gè)周期包括以下 3個(gè)序貫方案： DA、Ara-C “pulse” regimen、 HA ATRA,30 d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； Gr

26、oup2As2O3 As2O3, 30d; then 6-MP, 30 d；or MTX, 4W； group3 ATRA+ As2O3 ATRA, 30d; As2O3, 30d; then 6-MP, 30d；or MTX, 4W； 注： ATRA 25 mg/m2 /d ； As2O3 0.16 mg/kg/d ； DA ：DNR, 45 mg/m2/d，d1-3; Ara-C, 100 mg/m2/d，d1-7； Ara-C “pulse” regimen： Ara-C, 1.52.5 g/m2 /d，d1-3； HA ：三尖杉脂堿, 23mg/m2 /d，d1-3；Ara-C, 10

27、0 mg/m2/d，d1-7; 6-MP, 100 mg/d; MTX 15 mg qW； 急性白血病的治療和進(jìn)展46 研究結(jié)果研究結(jié)果 組別CR平均達(dá)CR時(shí)間4年OS4年EFS Group195%40.5 d 83.4% 45.6% group290% 31 d group395.2% 25.5d 98.1% 94.2% 結(jié)論：結(jié)論：ATRA與三氧化砷合用，可縮短到達(dá)CR的時(shí)間， 減少毒副反應(yīng)，并且其復(fù)發(fā)率低于單用ATRA或ATO。 急性白血病的治療和進(jìn)展47 APLAPL鞏固后治療鞏固后治療 急性白血病的治療和進(jìn)展48 APLAPL的挽救治療的挽救治療 急性白血病的治療和進(jìn)展49 APL的

28、髓外復(fù)發(fā)的髓外復(fù)發(fā) 過(guò)去，APL 的髓外白血病很少見(jiàn)。但自采用ATRA 方案治療以來(lái)，髓外復(fù)發(fā)比既往頻見(jiàn)。原因可能是 ATRA 治療使白血病細(xì)胞黏附分子的表達(dá)增 加； 伴隨ATRA同時(shí)使用的化療，用藥劑量通常 偏低，使“庇護(hù)所” (包括CNS)內(nèi)的白血病細(xì)胞不能 被殺滅； ATRA治療，使更多的APL患者獲得長(zhǎng)期生 存。 預(yù)防性鞘注MTX和AraC，對(duì)APL患者是必需的。 急性白血病的治療和進(jìn)展50 如何進(jìn)一步提高如何進(jìn)一步提高APL的治愈率的治愈率 1. 盡可能在出現(xiàn)APL相關(guān)凝血異常之前，早期發(fā)現(xiàn)和 診 斷 APL; 2.誘導(dǎo)治療聯(lián)合使用ATRA、ATO、化療(尤其是初診時(shí) WBC數(shù)較高的

29、患者)； 3.使用預(yù)防性鞘注MTX和AraC，尤其是對(duì)WBC增高的患 者； 4.常規(guī)開(kāi)展PCR檢測(cè)PML/RAR,前2年每36個(gè)月檢一一 次，后2年每6個(gè)月檢測(cè)1次；對(duì)血液學(xué)或分子學(xué) 復(fù)發(fā)的患者,選擇ATO治療。也可試用Am80、脂質(zhì) 體ATRA、GO單抗或其他新藥； 5. 年齡50歲的復(fù)發(fā)患者，可選擇Allo-HSCT。 急性白血病的治療和進(jìn)展51 AML新的治療策略和方法研究 新的治療策略方法應(yīng)針對(duì)惡性細(xì)胞發(fā) 展抗增生、誘導(dǎo)分化、促進(jìn)凋亡、免疫調(diào) 節(jié)和各種靶向治療等綜合治療模式 急性白血病的治療和進(jìn)展52 新的細(xì)胞毒藥物 新蒽環(huán)類藥物的研制：新蒽環(huán)類藥物的研制： Moflomycin，體外

30、研究證明其對(duì)耐藥細(xì)胞系HL-60/DNR和MCF- 7/ADR的抗增殖作用明顯優(yōu)于DNR和Adr。這與Moflomycin可防止P-gp 功能的發(fā)生，以致藥物的攝入增加(細(xì)胞對(duì)Moflomycin的通透性較DNR 強(qiáng)10 倍)，而排出減少(細(xì)胞內(nèi)藥物排出下降10 倍)有關(guān)。 常用藥物的結(jié)構(gòu)改造：常用藥物的結(jié)構(gòu)改造： 如脂質(zhì)體DNR、脂質(zhì)體L-asp和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(NX211)等。目 前含脂質(zhì)體DNR(125 mg/m23 d+ID AraC)的聯(lián)合方案已從治療難治復(fù) 發(fā)病例轉(zhuǎn)為一線治療方案進(jìn)行研究。 急性白血病的治療和進(jìn)展53 不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用：不同作用機(jī)制藥物的聯(lián)合應(yīng)用： 包括

31、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(topotecan，DE310 等)，核苷類似物 (clofarabine、troxacitabine、decitabine 等)，多藥耐藥逆轉(zhuǎn)劑(CsA、 PSC833)的應(yīng)用。 topotecan+AraC和fludarabine+AraC等方案已廣泛用于AML的 挽救治療，甚至一線治療。 clofarabine（氯法拉濱）是腺嘌呤核苷類似物，兼有 fludarabine和2-CDA的優(yōu)點(diǎn)，用法為45 mg/m25 d，期臨床試 驗(yàn)治療難治復(fù)發(fā)AML的CR率60。 troxacitabine（曲沙他濱 ）是L異構(gòu)體胞苷類似物,對(duì)AML和 CML急變有較強(qiáng)作用，多中心研究在

32、進(jìn)行中。 急性白血病的治療和進(jìn)展54 (1)針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療針對(duì)信號(hào)傳導(dǎo)途徑的靶向治療 抗增殖抗增殖抑制酪氨酸激酶、法尼基轉(zhuǎn)移酶活性，促進(jìn)凋亡： a.酪氨酸激酶抑制劑：酪氨酸激酶抑制劑：主要是FLT-3抑制劑，選擇性用于伴 FLT-3突變(ITD或點(diǎn)突變)的AML患者。有幾種口服FLT-3抑制劑在開(kāi) 發(fā)中，其中CEP-701、PKC-412、CT53518 已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。 b.法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑：通過(guò)阻斷法尼基化來(lái)防止RAS基因的 翻譯后修飾，從而防止其向細(xì)胞膜的移位及活化。研究較多的法尼 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑有R115777、Sch-66336、BNS-214662

33、，主要用于 AML 復(fù)發(fā)、CML、MDS和骨髓纖維化。 急性白血病的治療和進(jìn)展55 促進(jìn)分促進(jìn)分化DNA低甲基化： 主要有DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑和組蛋白脫乙?；?抑制劑。其中Azacytidine(雜氮胞苷)和decitabine 均 為低甲基化藥物，正在AML、MDS、CML患者中進(jìn)行臨床 試驗(yàn)。 抑制血管新生抑制血管新生： 已證明AML、MDS患者骨髓中微血管增多，VEGF和其 他血管新生調(diào)節(jié)因子增高，對(duì)疾病產(chǎn)生負(fù)影響。目前正 在臨床試驗(yàn)的藥物有Thalidomide、SU5416 和PTK787等。 急性白血病的治療和進(jìn)展56 (2)針對(duì)白血病干細(xì)胞的靶向治療針對(duì)白血病干細(xì)胞的靶向治

34、療 靶向白血病干細(xì)胞表面分子靶向白血病干細(xì)胞表面分子 CD123是可能靶點(diǎn)之一，Du等利用CD123抗體的單鏈 可變區(qū)片段(Fvs)與假單胞菌外毒素的38 kDa片段融合得到 重組的免疫毒素,并發(fā)現(xiàn)該免疫毒素對(duì)CD123高表達(dá)的細(xì)胞 系有顯著的殺傷效果。 CD33是另一個(gè)靶點(diǎn)，其中研究最多的是藥物 Mylotarg (Gemtuzumab Ozogamicin,CMA-676)。Mylotarg 是由一種人源化的CD33單克隆抗體與一種高效的化療藥物 calicheamicin衍生物偶聯(lián)而成。 急性白血病的治療和進(jìn)展57 靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路靶向白血病干細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路 NF-B途徑：主要

35、有兩種治療策略,一種是使用蛋白酶體抑制劑 來(lái)阻斷由NF-B調(diào)節(jié)的存活信號(hào),另一種是利用NF-B途徑的抑制劑,來(lái) 誘導(dǎo)AML、CML干細(xì)胞和祖細(xì)胞的凋亡，如Parthenolide(PTL)。 PI3K途徑： 靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境靶向白血病干細(xì)胞微環(huán)境 CD44：參與白血病干細(xì)胞與微環(huán)境之間的相互作用, Jin等利用 激活型的CD44單克隆抗體H90,在體外誘導(dǎo)AML細(xì)胞分化,AML細(xì)胞移 植到NOD/SCID小鼠體內(nèi)后,注射H90引起骨髓中的AML細(xì)胞數(shù)目減少 (91.04.1）%。 急性白血病的治療和進(jìn)展58 （3）其他靶向治療其他靶向治療 bcl-2(Genesense)反義寡核苷酸，針

36、對(duì)反義寡核苷酸，針對(duì) GM-CSF融合融合 蛋白的治療蛋白的治療( DT388/GM-CSF、白喉毒素、白喉毒素 和和GM-CSF的融合的融合 產(chǎn)物產(chǎn)物 ) 等也在臨床試驗(yàn)中。等也在臨床試驗(yàn)中。 急性白血病的治療和進(jìn)展59 與7080的兒童ALL能夠治愈相比，目前成人ALL的治 療仍不令人滿意。在過(guò)去的20年中，成人ALL的長(zhǎng)期存活 率并沒(méi)有顯著的提高，60歲患者的5年OS低于15%，70歲患者5年OS僅不到5%。 急性白血病的治療和進(jìn)展60 Table . Results of large trials in adult acute lymphoblastic leukemia (ALL).

37、 急性白血病的治療和進(jìn)展61 分組分組特征特征 預(yù)后良好組(顯示所有 如下四項(xiàng)特征) 1.無(wú)不良的細(xì)胞遺傳學(xué)異常; 2.年齡30歲; 3.初診時(shí)白細(xì)胞30109/L; 4.達(dá)CR時(shí)間60歲; 3. 前體B-ALL,白細(xì)胞30109/L; 前體T- ALL: 100109/L 4.達(dá)CR時(shí)間46周。 急性白血病的治療和進(jìn)展62 誘導(dǎo)治療 采用VCR、DNR(或阿霉素)、左旋門(mén)冬酰胺酶和 Pred四藥聯(lián)合(VDLP)方案逐漸成為ALL廣泛使用的 誘導(dǎo)治療方案。 用法：VCR 1.4 mg/m2, d8,15,22,d29; DNR 30 mg/m2, d810,2224; L-ASP 600010

38、000 U/m2, d11,13,15,17,19, 21,23,25, 27,29; Pred,d17,為潑尼松試驗(yàn), 60 mg/(m2d); 40 mg/(m2d),d828;, d29起每2天減半, 1 周內(nèi)減停。 急性白血病的治療和進(jìn)展63 在誘導(dǎo)緩解治療中考慮加用下述藥物的目的 誘導(dǎo)緩解治療中加CTX可以提高T-ALL的療效; 大劑量Ara-C(HD-AraC,13 g/m2(12次)主要在于提 高緩解質(zhì)量(降低腫瘤負(fù)荷、提高DFS)、有效預(yù)防中樞神 經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā); 提高蒽環(huán)類藥物劑量:如DNR 4560 mg/(m2d)23 d,而不采用每周用藥一次的做法; 地塞米松替代Pred:

39、地塞米松有更強(qiáng)的抗白血病作 用,在腦脊液中濃度較高、維持半衰期長(zhǎng),但易導(dǎo)致嚴(yán)重的 細(xì)菌和真菌感染。 急性白血病的治療和進(jìn)展64 鞏固治療 ALL緩解后如不給予鞏固治療,絕大多數(shù)患者將于數(shù)周至 數(shù)月內(nèi)復(fù)發(fā)。目前傾向于早期、序貫的強(qiáng)化鞏固治療。 治療方案仍不統(tǒng)一，主要包括： 1）改良的誘導(dǎo)緩解治療方案 2）循環(huán)的鞏固治療方案 3）造血干細(xì)胞移植 目前的治療策略傾向于分層治療根據(jù)亞型和疾病危 險(xiǎn)分組調(diào)整的鞏固治療方案。 急性白血病的治療和進(jìn)展65 分層治療 預(yù)后良好組 T-ALL的誘導(dǎo)和緩解后治療主張使用常規(guī)方 案加CTX和Ara-C; 本組患者化療的DFS率高,一般不主張于CR1 期選擇Allo-

40、或Auto-SCT; 為進(jìn)一步改善生存,應(yīng)開(kāi)展新藥、新方案研究, 而不是一味增加化療的劑量強(qiáng)度。 急性白血病的治療和進(jìn)展66 預(yù)后中間組 本組患者的DFS呈異質(zhì)性,其中某些病例選 擇SCT可能有助于提高DFS; 本組患者可能有特殊的,目前尚未被認(rèn)知的 白血病生物學(xué)特征,應(yīng)進(jìn)一步探索發(fā)現(xiàn)新的預(yù)后因 素(白血病分子標(biāo)記、MRD數(shù)量等),以確定有高危 復(fù)發(fā)傾向,需要采用SCT治療的患者亞群。 急性白血病的治療和進(jìn)展67 預(yù)后不良組 有供體的年輕患者應(yīng)于CR1期選擇Allo-SCT; Ph+ALL：Allo-SCT是獲得長(zhǎng)期DFS(30%)的唯一治療方法； 由于Ph+ALL復(fù)發(fā)快，復(fù)發(fā)后對(duì)化療幾乎都難

41、治，因此一旦獲得緩解， 應(yīng)盡早施行Allo-SCT。正在探索的其他新治療方法包括非骨髓清除性 異基因和免疫治療、反義分子、酪氨酸激酶抑制劑(格列衛(wèi))、干擾素、 IL-2和Herbimy-cin A等。 t(4;11)(q11;q23)-ALL：有報(bào)道采用Allo-SCT長(zhǎng)期FS60%； GMALL等對(duì)緩解患者使用MTZ+HD-AraC強(qiáng)烈鞏固，CCR率47%。 老年患者(60歲):合并癥多，Ph染色體(+)發(fā)生率高,常伴多種 不良預(yù)后因素，化療耐受性差。應(yīng)該進(jìn)一步探索適宜的化療劑量強(qiáng)度， 改善支持治療；探索使用非骨髓清除性SCT和探尋新的低毒治療方法。 急性白血病的治療和進(jìn)展68 鞏固治療方案

42、 Hyper-CVAD: 強(qiáng)力的鞏固化療方案強(qiáng)力的鞏固化療方案 大劑量大劑量CVAD: CTX300mg/m2 q12h x6 (d1-3) VCR2mg d4 , d11 DNR50mg/m2 d4 DXM40mg d1-4, d11-14 大劑量大劑量MTX和和Ara-C: MTX 1g d1 Ara-c 3g/ m2 q12h x4 (d2-3) 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 50mg B.i.d. 急性白血病的治療和進(jìn)展69 Fig1. CR duration with hyper-CVAD versus VAD therapy Fig2. Survival with hyper-CVAD versus VAD therapy 急性白血病的治療和進(jìn)展70 CALGB9111成人ALL緩解后治療方 案 急性白血病的治療和進(jìn)展71 GIMEAALL緩解后治療 急性白血病的治療和進(jìn)展72 Options for improvement of induction and consolidation therapy in ALL 急性白血病的治療和進(jìn)展73 維持治療方案：持續(xù)維持治療方案：持續(xù)23年年 6-MP q.d.q.d. MTX q.w. 長(zhǎng)春新堿長(zhǎng)春新堿 q.M.q.M. 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 q.M.q.M. 延長(zhǎng)維持治療時(shí)間超過(guò)延長(zhǎng)