中試工藝放大

1、 化學(xué)原料藥的中試放大 曹婷婷曹婷婷 2013.11.122013.11.12 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 中試前準(zhǔn)備工作 一 中試放大技術(shù)總結(jié)二 工藝中溶劑選擇三 一、中試前準(zhǔn)備工作一、中試前準(zhǔn)備工作 v產(chǎn)品的合成路線已確定；產(chǎn)品的合成路線已確定； v小試的工藝考察已完成：小試的工藝考察已完成： v已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法已建立原料、中間體和產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法/ /質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 成熟的小試是進(jìn)行中試成熟的小試是進(jìn)行中試/ /生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ)生產(chǎn)的最主要的基礎(chǔ) 中試放大的目的中試放大的目的： 二二、中試放大技術(shù)總結(jié) 困難困難- -放大效應(yīng)放大效應(yīng)： 1 1、溫度梯度、濃度梯度不同

2、、溫度梯度、濃度梯度不同 2 2、換熱比表面積與反應(yīng)周期不同、換熱比表面積與反應(yīng)周期不同 3 3、死區(qū)與設(shè)備清潔不同、死區(qū)與設(shè)備清潔不同 4 4、溫度指示的偏差不同、溫度指示的偏差不同 反應(yīng)釜 反應(yīng)釜-攪拌漿類型：對(duì)非均相反應(yīng)影響較大 中試放大實(shí)例 AZL03底閥殘留物料導(dǎo)致原料殘留超標(biāo) 批號(hào)批號(hào)中控限度（中控限度（AZL02AZL02殘留殘留 0.3%0.3%） 中間體標(biāo)準(zhǔn)中間體標(biāo)準(zhǔn) （AZL02AZL020.3%0.3%） AZL03-1200010.27%0.42% 攪拌效果與實(shí)驗(yàn)室不同，導(dǎo)致原料反應(yīng)不完 O2N MeO HO N O CN HNO3/ NaNO2 CN MeO HO N

3、 O CH2Cl2 ETC01 ETC02 非均相反應(yīng)ETC02反應(yīng) 反應(yīng)周期延長(zhǎng)：蒸餾時(shí)間延長(zhǎng) 加熱方式不同 離心機(jī) 干燥 真空干燥箱為不銹鋼，不耐酸 雙錐真空干燥箱為搪玻璃的，易成團(tuán)的產(chǎn)品無 能用 HO HO NO2 N O CN AlCl3/ Et3N DMF ETC03 ETC02 MeO HO NO2 N O CN ETC03ETC03濕品數(shù)量濕品數(shù)量 （kgkg） ETC03ETC03干品數(shù)量干品數(shù)量 （kgkg） 甲醇不打漿17363.40 打漿72.569.25 精制 三、溶劑的選擇 v1 1、毒性、安全性、毒性、安全性 一類溶劑：一類溶劑：苯（2ppm）、四氯化碳（4ppm）

4、、1，2二氯乙烷（5ppm）、1，1 二氯乙烷（8ppm）、1，1，1三氯乙烷（1500ppm）。 二類溶劑：二類溶劑：2甲氧基乙醇（50ppm）、氯仿（60ppm）、1，1，2三氯乙烯 （80ppm）、1，2二甲氧基乙烷（100ppm）、1，2，3，4四氫化萘（100ppm）、 2乙氧基乙醇（160ppm）、環(huán)丁砜（160ppm）、嘧啶（200ppm）、甲酰胺 （220ppm）、正己烷（290ppm）、氯苯（360ppm）、二氧雜環(huán)己烷（380ppm）、 乙腈（410ppm）、二氯甲烷（600ppm）、乙烯基乙二醇（620ppm）、N，N二甲 基甲酰胺（880ppm）、甲苯（890ppm）、

5、N，N二甲基乙酰胺（1090ppm）、甲基 環(huán)己烷（1180ppm）、1，2二氯乙烯（1870ppm）、二甲苯（2170ppm）、甲醇 （3000ppm）、環(huán)己烷（3880ppm）、N甲基吡咯烷酮（4840ppm）。 三類溶劑：三類溶劑：殘留溶劑的量不高于0.5。 溶劑溶劑易燃性易燃性毒性毒性溶劑溶劑易燃性易燃性毒性毒性溶劑溶劑易燃性易燃性毒性毒性 水00二氯甲烷+甲醇+ 乙醚+丙酮+正己烷+ 石油醚+乙酸乙酯+四氯化碳0+ 正戊烷+氯仿0+乙醇+0 環(huán)己烷+乙腈+正庚烷+ 二氧六環(huán)+ v2 2、成本、回收難易、成本、回收難易 項(xiàng)目項(xiàng)目改動(dòng)前溶劑改動(dòng)前溶劑價(jià)格價(jià)格回收難回收難 易易 改動(dòng)后溶劑改動(dòng)后溶劑價(jià)格價(jià)格回收難回收難 易易 AZL異丙醇13難乙醇8.15易 ETC四氫呋喃29.9