透過指南看兒童哮喘治療藥物的定位_(0.5小時(shí)版)

1、透過指南看兒童哮喘 治療藥物的定位 Pediatric asthma management drug -Be Positioned by Guidelines 僅供醫(yī)療專業(yè)人士參考 審批號(hào)：402.749,022 有效期：2016/5/25 1991 專家小組報(bào)告 (EPR):發(fā)行 哮喘診斷與治 療指南 1997 EPR-2 發(fā)行 21世紀(jì)以來 GINA指南每 年更新 2007 NAEPP (EPR-3）1 2008 中國兒童支氣 管哮喘診斷與防 治指南2 2014 GINA指南修訂 版5 霧化共識(shí)修訂版6 2015 GINA指南 更新版7 2012 ICON4 國內(nèi)外哮喘指南不斷出現(xiàn)，各有側(cè)

2、重， 部分內(nèi)容不盡相同 2006 GINA指南修 訂版 1995年第一 部GINA出版 對(duì)于不同指南推薦藥物的使用， 如何綜合評(píng)價(jià)并合理應(yīng)用到臨床 是臨床醫(yī)師的挑戰(zhàn) 2011年糖皮質(zhì)激素 霧化吸入療法在兒科 應(yīng)用的專家共識(shí)3 1 J Allergy Clin Immunol 2007;120:S94-138. 2 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 3 臨床兒科雜志, 2011, 29(1): 86-91. 4 Allergy 2012; DOI: 10.1111/j.1398-9995.2012.02865.x. 5 GINA 2014. 6臨床兒科雜志, 2014

3、, 32(6): 504-511. 7 GINA 2015. 內(nèi) 容 兒童哮喘治療概述 （定義、分期、分級(jí)、藥物） 急性期使用的不同藥物臨床定位 持續(xù)期及緩解期（維持期）使用的不同藥物臨 床定位 2015年GINA對(duì)于哮喘的定義1 不同指南對(duì)于支氣管哮喘的定義略有差異，但 均定義為慢性炎癥 2008年兒童支氣管哮喘診斷與防治指南對(duì)于哮喘的定義2 哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常表現(xiàn)為慢性氣道炎癥，根據(jù)呼吸道癥狀 史如喘息、氣短、胸悶和咳嗽來確診，這些癥狀可隨時(shí)間變化，且強(qiáng) 度也有所不同，可同時(shí)伴有呼氣性氣流受限 支氣管哮喘是由多種細(xì)胞，包括炎性細(xì)胞（嗜酸性粒細(xì)胞、肥大 細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等

4、)、氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞(氣道平滑肌 細(xì)胞和上皮細(xì)胞等）和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病 1 2015 GINA 2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 支氣管哮喘的分期 正常支氣管急性發(fā)作期維持期 過敏原 病毒、花粉、塵螨、食物、煙 草、冷空氣、運(yùn)動(dòng)等誘發(fā)因素 抗哮喘治療 ICS, SABA 等治療藥物 治療 快速緩解治療 長(zhǎng)期控制治療 病程 急性發(fā)作期 非急性發(fā)作期（維持期） 慢性持續(xù)期臨床緩解期 突然發(fā)生喘息、咳嗽、 氣促、胸悶等癥狀， 或原有癥狀急劇加重 近3個(gè)月內(nèi)不同頻度和(或) 不同程度地出現(xiàn)過喘息

5、、 咳嗽、氣促、胸悶等癥狀 經(jīng)過治療或未經(jīng)治療癥狀、體 征消失，肺功能恢復(fù)到急性發(fā) 作前水平，并維持3個(gè)月以上 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 中國兒童哮喘指南：急性發(fā)作嚴(yán)重度分級(jí) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 急性發(fā)作嚴(yán)重度分級(jí)的意義： 應(yīng)對(duì)哮喘急性發(fā)作病情作出正確評(píng)估，以便給予 及時(shí)有效的緊急治療 2015年GINA：哮喘急性發(fā)作的分級(jí) 輕中度重度危及生命 講話成句，相對(duì)于臥位， 更喜歡坐位，情緒正常

6、呼吸頻率增加 無輔助呼吸肌活動(dòng) 脈搏在100-120 bpm 氧飽和度90-95% PEF50%預(yù)測(cè)值或更高 講話成短句，坐著時(shí)向前 傾，易怒 呼吸頻率30次/min 可有輔助呼吸肌活動(dòng) 脈搏大于120 bpm 氧飽和度小于90% PEF50%預(yù)測(cè)值 嗜睡，意識(shí)模糊 或寂靜胸 2015 GINA 中國兒童哮喘指南：哮喘維持期嚴(yán)重程度分級(jí) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 哮喘嚴(yán)重程度分級(jí)的意義： 主要用于初次診斷和既往雖被診斷但尚 未按哮喘規(guī)范治療的患兒，作為制定起 始維持期治療方案，決定起始治療級(jí)別

7、的依據(jù) 嚴(yán)重程度分級(jí)描 述 輕度哮喘可以通過Step1或Step2級(jí)治療，就可以“控制良好”的哮喘 中度哮喘通過Step3級(jí)治療，可以“控制良好”的哮喘 重度哮喘 需要Step4級(jí)到5級(jí)治療，比如高劑量ICS/LABA才能阻止此類 哮喘發(fā)展為“未控制”或盡管升級(jí)治療后，仍然“未控制”的患 者 2015年GINA：哮喘維持期嚴(yán)重程度分級(jí) GINA關(guān)于哮喘嚴(yán)重程度的分級(jí)： 主要用于規(guī)律使用哮喘控制藥物的患兒，作 為決定維持期升/降級(jí)治療方案的依據(jù)。對(duì)于 缺乏ICS等控制治療藥物的低收入國家，仍然 采用WHO制定的未進(jìn)行控制治療的“未治療 嚴(yán)重哮喘”的定義。 2015 GINA 哮喘的嚴(yán)重程度分級(jí)是

8、通過能夠控制癥狀與急性發(fā)作的最低治療級(jí)別的回顧性分 析決定的。哮喘嚴(yán)重程度是動(dòng)態(tài)的，可能會(huì)在數(shù)月或數(shù)年后發(fā)生變化。 中國兒童哮喘指南：哮喘維持期控制水平分級(jí) 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 控制水平的分級(jí)的意義： 用于評(píng)估已規(guī)范治療已規(guī)范治療的哮喘患兒是否達(dá)到 哮喘治療目標(biāo)，指導(dǎo)治療方案的調(diào)整（升 級(jí)或降級(jí)治療）以達(dá)到并維持哮喘控制 哮喘控制水平分級(jí)的意義： 用于評(píng)估已規(guī)范治療的哮喘患兒是否達(dá) 到哮喘治療目標(biāo)及指導(dǎo)治療方案的調(diào)整 以達(dá)到并維持哮喘控制 2015年GINA：哮喘維持期控制水平評(píng)估的改變

9、更加簡(jiǎn)單且易操作 同時(shí)更嚴(yán)格 癥狀控制哮喘癥狀控制水平 在過去4周內(nèi)，患者是否：控制良好部分控制未控制 白天出現(xiàn)哮喘癥狀（持續(xù)幾分鐘）多于 一次/周 均未出現(xiàn)出現(xiàn)1-2項(xiàng)出現(xiàn)3-4項(xiàng) 任何一次因哮喘而活動(dòng)受限？ 需要使用緩解藥物多于一次/周？ 任何一次夜間因哮喘而醒來或咳嗽？ 2015 GINA 根據(jù)控制水平調(diào)整維持期治療方案 （升/降級(jí)治療） 起始治療： 根據(jù)病情嚴(yán)重程度分級(jí)，選擇 治療方案 每1-3個(gè)月評(píng)價(jià)治療效果，調(diào)整藥物使用 維持至少3個(gè)月，治療 方案可考慮降級(jí)，直 至確定維持哮喘控制 的最小劑量 可考慮升級(jí)治療以達(dá)到控制， 升級(jí)治療之前首先要檢查患兒 吸藥技術(shù)、遵循用藥方案的情 況、

10、變應(yīng)原回避和其他觸發(fā)因 素等情況 升級(jí)或越級(jí)治療 直至達(dá)到控制 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 控制 部分控制未控制 兒童哮喘的常用治療藥物 2015GINA 2008年中國兒童支氣管哮喘 診斷與防治指南 急性期治療藥物 SABA 如特布他林 OCS 如潑尼松龍或甲強(qiáng)龍 ICS 如布地奈德 SAMA 如異丙托溴銨 ICS/LABA 如布地奈德/福莫 特羅 硫酸鎂 SABA 如特布他林 OCS 如潑尼松龍或甲強(qiáng)龍 ICS 如布地奈德 SAMA 如異丙托溴銨 茶堿 長(zhǎng)期管理藥物 ICS 如布地奈德 ICS

11、聯(lián)合LABA 如布地奈德/福 莫特羅 LTRA 如孟魯司特 茶堿 抗IgE 如奧馬珠單抗 ICS 如布地奈德 ICS聯(lián)合LABA 如布地奈德/福 莫特羅 LTRA 如孟魯司特 緩釋茶堿 抗IgE 如奧馬珠單抗 1 2015 GINA 2 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 如何評(píng)價(jià)？這些藥物在哮喘不同病程中的定位如何？ 內(nèi) 容 兒童哮喘治療概述 （定義、分期、分級(jí)、藥物） 急性期使用的不同藥物臨床定位 持續(xù)期及緩解期（維持期）使用的不同藥物臨 床定位 2015年GINA：兒童哮喘急性發(fā)作的管理 （ 5歲及

12、以下） 家庭初始治療藥物： 吸入SABA OCS/ICS LTRA 急性發(fā)作的初始 家庭管理 急診治療藥物： 氧療 支氣管擴(kuò)張劑治療 硫酸鎂 維持已有控制治療 ICS OCS 急性發(fā)作的 醫(yī)院管理 2015 GINA 需要緊急醫(yī)療關(guān)注的情況： 父母/照看者應(yīng)該知道出現(xiàn)下面的情況時(shí)需要立即治療: 患兒出現(xiàn)急性的虛弱癥狀 患兒癥狀不能通過吸入支氣管擴(kuò)張劑迅速緩解 使用SABA緩解癥狀的間歇時(shí)間越來越短 對(duì)于小于1歲的患兒，在幾小時(shí)之內(nèi)需要反復(fù)使用SABA緩解癥狀 2015年GINA：兒童哮喘急性發(fā)作的初始家庭管理 SABA是首選治療，立即治療并使用最可及的方式給藥1 通過霧化面罩或儲(chǔ)霧罐給予吸入型

13、SABA，并觀察療效： 吸入型SABA（200mg沙丁胺醇/特布他林或等效劑量霧化）2噴，每隔20min給藥1次，共3次 不推薦家庭成員頻繁使用口服激素，以及自行調(diào)高吸入激素劑量，建議轉(zhuǎn)為醫(yī)院處理1 由家庭成員或護(hù)工開始口服或吸入糖皮質(zhì)激素治療： 由于可能出現(xiàn)副反應(yīng)，尤其是在治療不當(dāng)或頻繁給藥時(shí)，因此，只有在健康提供者確保藥物得到合理使 用，且副反應(yīng)可得到密切監(jiān)控的情況下，家庭急性發(fā)作治療才可給予OCS或高劑量ICS 白三烯受體拮抗劑的使用存在爭(zhēng)議1，國內(nèi)說明書中禁止用于哮喘急性發(fā)作2 在2-5歲間歇性病毒喘息患兒中，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)短療程口服LTRA可改善癥狀，減少醫(yī)療資源的使用和護(hù) 理者誤工時(shí)

14、間 而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)不管API是否陽性，LTRA并未減少患兒無癥狀天數(shù)、OCS使用、醫(yī)療資源的使用或住 院天數(shù)，也未改善生活質(zhì)量 1 GINA 2015. 2 順爾寧說明書. 但GINA 2015同時(shí)注明：對(duì)于已使用ICS、LTRA或聯(lián)合用 藥的兒童，急性期間或急性期后應(yīng)繼續(xù)使用控制藥物 2015年GINA：哮喘急性發(fā)作的醫(yī)院管理 治療給藥劑量和方式 氧療 通過面罩給氧，維持氧飽和度在94-98% 支氣管擴(kuò)張劑治療 SABA的初始劑量是兩噴沙丁胺醇（100mg/噴）或等效劑量SABA，使用霧化器時(shí)，推薦使用 的劑量為2.5mg沙丁胺醇溶液。給藥劑量頻次取決于1-2h后患兒的反應(yīng) 硫酸鎂 對(duì)于2

15、歲及以上嚴(yán)重哮喘急性發(fā)作的患兒，霧化治療可作為第1小時(shí)的霧化沙丁胺醇和異丙托溴 銨標(biāo)準(zhǔn)治療的輔助治療 維持已有控制治療對(duì)于已使用ICS、LTRA或聯(lián)合用藥的兒童，急性期間或急性期后應(yīng)繼續(xù)使用控制藥物 ICS既往未使用ICS的兒童可使用低劑量ICS，每天2次，持續(xù)數(shù)周或數(shù)月 短期使用高劑量ICS（1600g/d 或等效劑量，分4次給藥，5-10天）可減少OCS的需求，若 重復(fù)使用要密切監(jiān)測(cè) 全身激素 推薦重度急性發(fā)作的兒童使用潑尼松龍1-2mg/kg/d或等效劑量 2歲以下兒童最高劑量為20mg/d，2-5歲兒童最高劑量為30mg/d，多數(shù)兒童3-5天療程后可 立即停藥 2015 GINA IC

16、S 急性發(fā)作的醫(yī)院管理急性發(fā)作的醫(yī)院管理 文獻(xiàn)作者及年份入組患者治療方案結(jié)果 Devidayal et al. 19991 80例2-12歲中度哮 喘急性發(fā)作患者 吸入沙丁胺醇（0.15mg/kg）+布地奈德800g （30min霧化吸入1次，連用3次）+口服安慰劑 吸入沙丁胺醇（0.15mg/kg）+吸入安慰劑 +口服強(qiáng) 的松龍（2mg/kg） 霧化吸入布地奈德組患者 肺指數(shù)和呼吸窘迫評(píng)分改 善更顯著，且完全緩解比 例更高 Matthews EE, et al. 19992 46例5-16歲重度哮 喘急性發(fā)作患者 霧化吸入布地奈德（2mg，q8h）+口服安慰劑片劑 霧化吸入安慰劑+口服強(qiáng)的松

17、龍（2mg/kg，qd） 霧化吸入布地奈德組患者 FEV1和PEF改善更顯著 Chen AH, et al. 20133 113例5-15歲中重 度哮喘急性發(fā)作患 者 0.5%沙丁胺醇150g/kg+0.025%溴化異丙托品1ml ( 250g ) +0.05%布地奈德2ml（30min霧化吸入1次， 連用3次） 0.5%沙丁胺醇150g/kg+0.025%溴化異丙托品 1ml ( 250g ) +生理鹽水2ml 霧化吸入高劑量布地奈德 與支氣管擴(kuò)張劑具有協(xié)同 作用，患者FEV1改善顯著， 且完全緩解率和臨床評(píng)分 更好 1 Devidayal, et al. Efficacy of nebul

18、ized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8): 835-40. 2 Matthews EE, et al. Nebulized budesonide versus oral steroid in severe exacerbations of childhood asthma. Acta Paediatr, 1999, 88: 841-3. 3Chen AH, et al. Effects of nebulized high-dose budeson

19、ide on moderate-to-severe acute exacerbation of asthma in children: A randomized, double- blind, placebo-controlled study. Respirology, 2013,18: 4752. *產(chǎn)品使用請(qǐng)參考中國批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書：起始劑量、嚴(yán)重哮喘期或減少口服糖皮質(zhì)激素時(shí)的劑量：成人：一次12 mg， 一天二次。兒童：一次0.51 mg，一天二次。 支氣管哮喘急性發(fā)作使用霧化吸入激素的不同方案 治療地點(diǎn) 急性發(fā)作 （第1天） 癥狀初步控制 （第2到第9天） 輕度急性發(fā)作 門急診霧化 室

20、 1mg 每 4小時(shí)重復(fù)直到癥狀緩解 加用SABA 1mg 每8小時(shí)用一次 連用3天 復(fù)診帶藥帶泵 進(jìn)入長(zhǎng)期控制治 療暨家庭霧化 中重度急性發(fā)作住院霧化 1mg 每30分鐘一次，連用3次 加用SABA 1小時(shí)癥狀不控制加用全身 激素 1mg 每8小時(shí)用一次 連用7天 出院帶藥帶泵 進(jìn)入長(zhǎng)期控制治 療暨家庭霧化 危急生命的急性發(fā) 作 住院/ICU 盡早開始使用全身激素 盡快使用吸入激素 1mg 每8小時(shí)用一次 連用7天 出院 進(jìn)入長(zhǎng)期控制治 療暨家庭霧化 2014年霧化共識(shí)：霧化布地奈德在兒童支氣管哮喘 急性發(fā)作期的推薦方案 申昆玲, 等. 糖皮質(zhì)激素霧化吸入療法在兒科應(yīng)用的專家共識(shí)（2014年

21、修訂版）. 臨床兒科雜志, 2014, 32 (6): 504-511. 1-2-7 臨床計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)分輔助呼吸肌參與運(yùn)動(dòng)喘息呼吸困難 0無無無 1 肋間隙凹陷 呼氣相末 輕度（正常活動(dòng)及說 話） 2肋間隙+胸骨上窩凹陷全呼氣相中度（說話成短句） 3鼻煽呼氣相+吸入相 重度（說話成詞組或 單字） Chen AH, et al. Effects of nebulized high-dose budesonide on moderate-to-severe acute exacerbation of asthma in children: A randomized, double-blind, p

22、lacebo-controlled study. Respirology, 2013,18: 4752. 研究結(jié)論 高劑量霧化吸入布地奈德聯(lián)合短效支擴(kuò)劑治療可使中重度 哮喘急性發(fā)作的患兒得到顯著改善 在非危及生命的哮喘患兒急性發(fā)作時(shí)，可采用高劑量霧化 吸入ICS作為一線治療方案 Chen AH, et al. Effects of nebulized high-dose budesonide on moderate-to-severe acute exacerbation of asthma in children: A randomized, double-blind, placebo-co

23、ntrolled study. Respirology, 2013,18: 4752. LTRA 急性發(fā)作的醫(yī)院管理急性發(fā)作的醫(yī)院管理 孟魯司特中國說明書禁止用于哮喘急性期的治療 孟魯斯特鈉說明書. 茶堿不作為兒童哮喘急性期的首選用藥 l具舒張氣道平滑肌、強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈等作用 l一般不作為首選用藥 l適用于對(duì)最大劑量支氣管擴(kuò)張藥物和糖皮質(zhì)激素治療無反 應(yīng)的重度哮喘 l使用時(shí)應(yīng)在ECG監(jiān)測(cè)下使用 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組. 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南. 中華兒科雜志, 2008, 46(10): 745-753. 內(nèi) 容 兒童哮喘治療概述 （定義、分期、分級(jí)、藥物） 急性期使用的

24、不同藥物臨床定位 持續(xù)期及緩解期（維持期）使用的不同藥物臨 床定位 2015GINA對(duì)5歲及以下兒童哮喘維持期治療方案推薦 第一級(jí) （Step1） 第二級(jí) （Step2） 第三級(jí) （Step3） 第四級(jí) （Step4） 首選控制 治療方案 每日低劑量 ICS+按需使 用SABA 低劑量ICS 劑量加倍，3 個(gè)月后評(píng)估 繼續(xù)使用 控制藥 物 171: 315-22. 一項(xiàng)為期12個(gè)月的雙盲、平行對(duì)照的多中心研究將2-5歲間歇性哮喘發(fā)作的患兒隨機(jī)分入孟魯司特治療組（265例）和安 慰劑組（257例），主要觀察終點(diǎn)為患兒的哮喘急性發(fā)作次數(shù)，次要終點(diǎn)為口服和吸入糖皮質(zhì)激素的療程數(shù)、哮喘發(fā)作 持續(xù)時(shí)間、

25、無哮喘癥狀天數(shù)比例等。 結(jié)果表明，孟魯司特用于治療復(fù)發(fā)性喘息患兒并不能降低住院率、減少潑尼松的使用療程和無癥狀緩解天數(shù)。 孟魯司特首選的哮喘表型-阿司匹林誘發(fā)哮喘 (aspirin-induced asthma，AIA)。 楊樹升, 等. 中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志, 2012, 11(5): 448-451. 由于應(yīng)用某些藥物而引起哮喘發(fā)作，稱為藥物誘發(fā)哮喘 (drug- induced asthma，DIA)，包括無哮喘病史的患者應(yīng)用某些藥物 后引起哮喘發(fā)作以及哮喘患者由于應(yīng)用某些藥物而誘發(fā)哮喘發(fā)作 或使哮喘加劇。最常見的是阿司匹林誘發(fā)哮喘(aspirin-induced asthma，AIA)。 AIA的典型臨床表現(xiàn)為：在服用阿司匹林等藥物10-120min 后，出現(xiàn)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作 其他藥物 維持期治療維持期治療 ICS聯(lián)合LABA用于兒童哮喘的長(zhǎng)期管理 l主要用于經(jīng)中等劑量吸入糖皮質(zhì)激素仍無法完全控制的 5歲兒