藥理學課件：第四十章 大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類及多肽類抗生素

1、n在腎功衰時，噻嗪類利尿作用弱，因此降 壓作用降低 n腎血流量減少，不利于尿素氮 肌酐排泄 因此高血壓伴腎功不全時不用 1.噻嗪類藥物為何不用于腎功不全？ 2.糖皮質(zhì)激素有部分弱的鹽皮質(zhì)激素的特點，保鈉排鉀，促 進水鈉重吸收 但是又能拮抗醛固酮增多和拮抗抗利尿激素作用，而產(chǎn)生利 尿作用.這到底什么情況? 醛固酮正常存在情況下，糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素 樣作用，長期大量應用通過作用于鹽皮質(zhì)激素受體，顯示 留鈉排鉀作用； 而在繼發(fā)性醛固酮增多癥時，糖皮質(zhì)激素有抗醛固酮和拮 抗抗利尿激素的作用，顯示排鈉利尿的功效。 第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素 類及多肽類抗生素 (Macrolides, lin

2、comycins and polypeptide antibiotics） 第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 分類 抗菌作用及機制(掌握) 耐藥機制 體內(nèi)過程（略） 代表藥(掌握) 是一類具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結構的抗生素 O O R1 OH R1 OH C2H5 O R1 O R1 O R1 O R1 R2 O O OH N(R1)2 R1 R1 OR1 R1 HO 第一代大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素 乙酰螺旋霉素 麥迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 （14元環(huán)） 第二代大環(huán)內(nèi)酯類：克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 羅他霉素 （輝瑞公司希舒美、維宏） 14元環(huán) 15元環(huán) 16元環(huán) 分 類 第三代大環(huán)內(nèi)酯類：酮

3、基大環(huán)內(nèi)酯類者。 泰利霉素telithromycin和ABT 773 （羅素公司羅力得、嚴迪） （雅培公司克拉仙、利邁先） 一、抗菌作用及機制 抗菌作用 抗菌譜（窄,與青霉素相似而略廣） 第一代 大多數(shù)G菌包括MRSA有效 極少數(shù)G 桿菌(百日咳桿菌、嗜血桿菌) G 球菌：腦膜炎雙球菌 部分厭氧菌 其它：軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原 體、弓形蟲 、非典型分枝桿菌 略廣 相似 抗菌活性： 抑菌作用（治療劑量） 殺菌作用（高濃度） 快速抑菌劑 第二代 抗菌譜擴大，抗菌活性增強，對G 桿菌有效 14大環(huán)內(nèi)酯類 16大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制 抑制細菌蛋白質(zhì)合成:不可逆地結合到50S亞基 14元大環(huán)內(nèi)酯

4、類阻斷肽?；蟓h(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?；鵷-RNA的移位的移位 16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?；霓D(zhuǎn)移反應元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽酰基的轉(zhuǎn)移反應 少數(shù)促使肽?；贁?shù)促使肽酰基t-RNA從核糖體上解離從核糖體上解離 特點： 與林可霉素類和氯霉素合用可發(fā)生拮抗作用 對哺乳動物細胞幾無影響 特點： 1.細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性 2.本類藥物存在不完全交叉耐藥性： 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)類仍敏感。 對第一代大環(huán)類耐藥的菌株對第二代仍敏感。 對第二代大環(huán)類耐藥的菌株對第一代也耐藥。 3.由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展，MLS耐藥（大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素- 鏈陽菌素耐藥） 二、耐藥機制 產(chǎn)生滅活酶 靶位改變 （核糖體的結

5、合部位甲基化產(chǎn)生耐藥） 攝入減少 4.外排增加 酯酶、葡萄糖酶(水解酶) 磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷 轉(zhuǎn)移酶(鈍化酶) l細菌膜成分發(fā)生改變 l出現(xiàn)新的成分 l鏈球菌Mef l葡萄球菌和糞腸球菌Msr 三、三、體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽，吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽， 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素。靜脈滴注用乳糖酸紅霉素。 2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障，分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障， 紅、阿霉素膽汁濃度高（紅、阿霉素膽汁濃度高（10倍）。倍）。 3. 消除：主要經(jīng)肝臟代謝，消除：主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄。膽汁排泄。 1

6、.在酸性環(huán)鏡中不穩(wěn)定, 故常制成腸溶片、包腸 溶膜、酯及酯化物的鹽類 2.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素 過敏的患者； 3.軍團菌病、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原 體肺炎、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及結腸炎 、白喉帶菌者的首選藥。 4. 不良反應主要有胃腸道反應 和 肝損害 紅 霉 素 克拉霉素 對酸穩(wěn)定,但首過消除明顯。 第二代大環(huán)內(nèi)酯類,抗菌活性強于紅霉素。 對G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體的作用是 大環(huán)內(nèi)酯類中最強者 應用同紅霉素，亦與甲硝唑合用于消化性 潰瘍的抗HP治療(可用阿莫西林替換)。 不良反應的發(fā)生率低。 阿奇霉素 抗菌譜較紅霉素略廣，且對G 菌抗菌活性強于 紅霉素。甚

7、至于對某些細菌表 現(xiàn)為殺菌效應。 第二代大環(huán)內(nèi)酯類, 對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中 最強的，但對金葡菌、肺炎球菌的抗菌活性弱于紅霉素。 耐酸，口服用于呼吸道感染的治療 不良反應較紅霉低。 第二節(jié) 林可霉素類抗生素 代表藥 抗菌作用 林可霉素（lincomycin） 克林霉素（clindamycin） 抗菌譜較窄，與紅霉素相似。 最主要特點是對各類厭氧菌、G+有強大 抗菌作用。 但對 G-桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體無效。 14大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類16大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制 機制（與紅霉素相同） 與G+菌核糖體50S亞基結合，阻止蛋白的合成 注意：林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 臨

8、床應用 對厭氧菌有高效厭氧菌所致的口腔、腹腔和 婦科感染。 骨組織中濃度高金葡菌所致的急、慢性骨髓 炎及關節(jié)感染首選。 主要不良反應有胃腸道反應，腹瀉發(fā)生率高 第三節(jié) 多肽類抗生素 萬古霉素類 代表藥 抗菌作用 機制 萬古霉素（vancomycin） 去甲萬古霉素（諾卡菌屬） 主要對G菌具有強大殺菌作用，尤其是對 MRSA和MRSE。 抑制細胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑 臨床應用 不良反應 嚴重的G菌感染，特別是MRSA、 MRSE和腸球菌屬所致感染。 對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的嚴重感染 其他抗生素引起的偽膜性腸炎。 耳毒性、腎毒性、過敏反應、胃腸反應。 避免與氨基糖苷類、高效類利尿藥合用 二重

9、感染：廣譜抗生素長期大量 應用，使敏感菌受 抑，不敏感菌(如真菌等) 乘機在 體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染 。 多粘菌素B（polymyxin B） 多粘菌素E（polymyxin E） 1. 僅對G-桿菌作用強大，尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑 2. 抗菌機理：增加胞漿膜的通透性 3. 少用，主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染 4. 毒性大： 腎毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反應 神經(jīng)毒性：如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應：如皮疹、瘙癢、藥熱 其他： 如肝毒性 Summary（1） 1. 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜的特點： “廣”在對 有效 2.大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌機理： 3. 紅霉素首選用于 4. 克拉霉

10、素對 作用最強 阿齊霉素對 作用最強 與青霉素相似而略廣 抑制蛋白質(zhì)的合成 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原 體感染、白喉帶菌者 G+菌、軍團菌、肺炎衣原體 肺炎支原體 軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌 5. 林可霉素類主要作用于 對 無效 6. 林可霉素類的抗菌機理： 7. 林可霉素類主要特點： 8. 林可霉素類首選用于： 9. 萬古霉素類對 作用強大，對 無效 10. 萬古霉素類的抗菌機理： 11. 萬古霉素類主要用于 Summary（2） G+菌，G-桿菌 與紅霉素相同 骨組織濃度高 金葡菌性急、慢性骨髓炎 G+菌G-菌 抑制細胞壁的合成 MRSA、MRSE所致的感染 Chapte

11、r41 氨基糖苷類抗生素 （Aminoglycoside antibiotics） 一.定義 二.分類 三.共性 四.常用氨基糖苷類抗生素 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 1.抗菌作用 2.作用機制 3.耐藥機制 4.體內(nèi)過程 5. 臨床應用 6.不良反應 天然來源：如streptomycin,gentamicin. 人工半合成品：aminkacin,netilmicin 鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、 阿米卡星 抗 菌 作 用 抗菌譜 G-桿菌 大腸桿菌 變形桿菌屬 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 志賀菌屬 枸櫞酸桿菌屬 沙雷氏菌屬 沙門氏菌 埃希氏菌屬 需 氧 腸 桿 菌 科 痢疾桿菌 傷寒桿

12、菌 副傷寒桿菌 粘質(zhì)沙雷氏菌 液化沙雷氏菌 深紅沙雷氏菌 肺炎克雷伯桿菌 臭鼻克雷伯桿菌 鼻硬結克雷伯桿菌 產(chǎn)氣、陰溝等桿菌 普通、奇異等 產(chǎn)堿桿菌屬 不動桿菌 嗜血桿菌屬 銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌 G+ G+球菌 G-需氧G-桿菌 G- 小 桿 菌 流感 副流感 其 它 桿 菌 （MRSA、MRSE ） TB桿菌 只對需氧菌有效 殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關 PAE長，且持續(xù)時間與濃度呈正相關。 具有FEE（初次接觸效應）。 堿性環(huán)境中抗菌活性增強 抗菌活性 快速殺菌藥，對靜止期細菌有效 氨基苷類 氨基苷類 氨基苷類 抗菌作用機制 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） 1. 起

13、始階段：抑制70S亞基始動復合物的形成； 2. 延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結合，致A位歪 曲， mRNA錯譯，阻止移位； 3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結合；阻止70S 亞基的解離。 增加胞漿膜的通透性 （三）細菌的耐藥機制 1. 產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙 酰轉(zhuǎn)移酶 2. 外膜通透性下降 如銅綠假單菌對鏈霉素耐藥 3. 修飾靶蛋白 如結核桿菌對鏈霉素的耐藥 (四)、體內(nèi)過程 1、吸收：口服難吸收，多采用肌肉注射。 2、分布：腎皮質(zhì)、內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度高， 消除亦較慢。且不能透過血腦屏障，甚至于腦膜 炎時也難達有效治療濃度。 3、消除 主要以原形經(jīng)腎排泄，除奈替

14、米星外， 也都不在 腎小管重吸收。 有利：尿中濃度高，治療尿路感染 不利：腎皮質(zhì)蓄積多，半衰期長，易致腎損害。 （五）、臨床應用 1. 敏感的需氧G桿菌所致的全身感染。聯(lián)用廣譜 青霉素，第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類。 2. 口服用于治療消化道感染，術前準備，肝昏迷 用藥，如新霉素 3. 制成軟膏或眼膏或沖洗液用于局部感染. 4. 此外，鏈霉素、卡那霉素可用抗結核病治療。 1、耳毒性 2、腎毒性 3、神經(jīng)肌肉麻痹 4、過敏反應 （六）主要不良反應（掌握） 原因 表現(xiàn) 注意事項 內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高柯蒂器 內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用受損 Na-k-ATP酶功能障礙毛細胞 功能損傷。 前庭神經(jīng)損

15、傷：頭暈、共濟失調(diào)等 耳蝸神經(jīng)損傷：聽力進行性下降 警惕先兆癥狀，并定期作用聽力檢查。 避免與其他具有耳毒性的藥等聯(lián)合。 兒童、老年、孕婦慎用。 中樞抑制藥合用時應慎重。 2、腎毒性 原因 表現(xiàn) 預防 注意事項 在腎皮質(zhì)大量蓄積腎小管尤其是近曲小管細胞溶 酶體破裂，線粒體損害，鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程受阻引 起腎小管腫脹甚至產(chǎn)生急性壞死。 避免合用有腎毒性的藥物，如中效利尿藥、順鉑、 第一代頭孢、萬古霉素等。 定期查腎功；腎功能減退者不用。 監(jiān)測尿量：8h尿量240ml 蛋白尿，管型尿，血尿等等 3、神經(jīng)肌肉麻痹 產(chǎn)生原因 表現(xiàn) 搶救 應用注意 發(fā)生率相對較低。主要與給藥劑 量及給藥途徑有關 藥物與突觸

16、前膜鈣結合部位結合，抑制鈣進 入，抑制神經(jīng)末梢Ach釋放，造成神經(jīng)肌肉 接頭處傳遞阻斷 立即靜脈注射新斯的明和鈣劑。 避免與肌松藥、全麻藥合用。 血鈣過低、重癥肌無力者慎用或禁用。 骨骼肌松馳。 4、變態(tài)反應 表現(xiàn)：皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏 性休克（以鏈霉素多見，僅次于青霉 素） ，接觸性皮炎(新霉素)等 防治 ：（1）皮試（看醫(yī)院要求） （2）腎上腺素+鈣劑 常用氨基糖苷類抗生素的特點 第一個用于臨床的氨基糖苷類，亦是第一個抗結核藥。 臨床應用： （1）兔熱病、鼠疫：首選，鼠疫與四環(huán)素類聯(lián)用 （2）結核?。? 其他抗結核藥 （3）細菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素 （4）布魯菌?。? 四環(huán)素

17、類 鏈霉素（Streptomycin） 兔熱病 土拉菌屬感染 l土拉桿菌是一種微?。?.30.70.2m）、無活動力的革蘭 氏陰性球桿菌，在培養(yǎng)基上可具多形性，在組織內(nèi)可形成莢 膜。 l原發(fā)性局部潰瘍病損,區(qū)域性淋巴結腫,全身性癥狀,傷寒樣發(fā) 熱,菌血癥,有時表現(xiàn)為不典型肺炎。 l直接接觸，昆蟲叮咬以及消化道攝入傳染 l兔熱病可感染一百種以上的動物，除了野兔外，主要宿主有 綿羊，犬、貓、豬和馬等 (TULAREMIA) 小球狀桿菌，革蘭陰性 布魯菌病(brucellosis,布病),也稱波狀熱, 是布魯菌引起的急性或慢性傳染病,屬 自然疫源性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為病 情輕重不,的發(fā)熱,多汗,關

18、節(jié)痛等 慶大霉素（Gentamycin） 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強，金葡菌有效， 結核桿菌療效差或無效； 2、臨床用于 （1）一般G-桿菌感染 （2）銅綠假單孢菌感染 （3）泌尿系手術前后預防感染， 口服用于腸道感染及術前準備 （4）局部用于皮膚粘膜及五官的感染 妥布霉素（tobramycin） 對G桿菌作用是慶大霉素的2倍及4倍。對銅綠假單孢菌的作 用是慶大的2-5倍，且對 慶大耐藥者仍有效。 與羧芐西林或第三代頭孢合用于嚴重的銅綠假單孢菌感染。 亦用于其它G 桿菌感染，但不作為首選藥。 不良反應（耳毒性）較慶大輕。 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那

19、霉素） 1. 抗菌譜最廣的氨基糖苷類，對結核、綠膿桿菌均 有效； 2. 對鈍化酶穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染首選 4. 與-內(nèi)酰胺類（羧芐西林、頭孢菌素）聯(lián)合可 用于粒細胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并嚴重的 G-菌感染效果好。 其他氨基糖苷類 抗生素 妥布霉素 對綠膿桿菌的作用較慶大強，且無交叉 （Tobramycin） 耐藥；主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。 奈替米星 （ Netilmicin） 耳毒性、腎毒性最小 新 霉 素 （Neomycin） 耳毒性、腎毒性最大 大觀霉素 對淋球菌高敏 （Spectinomycin） 用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的 （淋必治） 淋病患者 氯霉素 （chloramphenicol， chloromycetin） 為左旋光學活性（左旋有效）， 合霉素為消旋，已停用 抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌） G+菌：不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 過去首選，但易產(chǎn)生耐藥性 四 體：立克次體、衣原體作用強；支原體、螺旋 體有效 抗菌活性：一