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文檔簡介

1、n在腎功衰時,噻嗪類利尿作用弱,因此降 壓作用降低 n腎血流量減少,不利于尿素氮 肌酐排泄 因此高血壓伴腎功不全時不用 1.噻嗪類藥物為何不用于腎功不全? 2.糖皮質(zhì)激素有部分弱的鹽皮質(zhì)激素的特點,保鈉排鉀,促 進水鈉重吸收 但是又能拮抗醛固酮增多和拮抗抗利尿激素作用,而產(chǎn)生利 尿作用.這到底什么情況? 醛固酮正常存在情況下,糖皮質(zhì)激素有較弱的鹽皮質(zhì)激素 樣作用,長期大量應用通過作用于鹽皮質(zhì)激素受體,顯示 留鈉排鉀作用; 而在繼發(fā)性醛固酮增多癥時,糖皮質(zhì)激素有抗醛固酮和拮 抗抗利尿激素的作用,顯示排鈉利尿的功效。 第四十章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素 類及多肽類抗生素 (Macrolides, lin

2、comycins and polypeptide antibiotics) 第一節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 分類 抗菌作用及機制(掌握) 耐藥機制 體內(nèi)過程(略) 代表藥(掌握) 是一類具有14 16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學結構的抗生素 O O R1 OH R1 OH C2H5 O R1 O R1 O R1 O R1 R2 O O OH N(R1)2 R1 R1 OR1 R1 HO 第一代大環(huán)內(nèi)酯類:紅霉素 乙酰螺旋霉素 麥迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 (14元環(huán)) 第二代大環(huán)內(nèi)酯類:克拉霉素 羅紅霉素 阿奇霉素 羅他霉素 (輝瑞公司希舒美、維宏) 14元環(huán) 15元環(huán) 16元環(huán) 分 類 第三代大環(huán)內(nèi)酯類:酮

3、基大環(huán)內(nèi)酯類者。 泰利霉素telithromycin和ABT 773 (羅素公司羅力得、嚴迪) (雅培公司克拉仙、利邁先) 一、抗菌作用及機制 抗菌作用 抗菌譜(窄,與青霉素相似而略廣) 第一代 大多數(shù)G菌包括MRSA有效 極少數(shù)G 桿菌(百日咳桿菌、嗜血桿菌) G 球菌:腦膜炎雙球菌 部分厭氧菌 其它:軍團菌、彎曲菌、支原體、衣原 體、弓形蟲 、非典型分枝桿菌 略廣 相似 抗菌活性: 抑菌作用(治療劑量) 殺菌作用(高濃度) 快速抑菌劑 第二代 抗菌譜擴大,抗菌活性增強,對G 桿菌有效 14大環(huán)內(nèi)酯類 16大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制 抑制細菌蛋白質(zhì)合成:不可逆地結合到50S亞基 14元大環(huán)內(nèi)酯

4、類阻斷肽?;蟓h(huán)內(nèi)酯類阻斷肽?;鵷-RNA的移位的移位 16元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽?;霓D(zhuǎn)移反應元大環(huán)內(nèi)酯類抑制肽酰基的轉(zhuǎn)移反應 少數(shù)促使肽?;贁?shù)促使肽酰基t-RNA從核糖體上解離從核糖體上解離 特點: 與林可霉素類和氯霉素合用可發(fā)生拮抗作用 對哺乳動物細胞幾無影響 特點: 1.細菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性 2.本類藥物存在不完全交叉耐藥性: 對紅霉素耐藥的菌株對其他第一代大環(huán)類仍敏感。 對第一代大環(huán)類耐藥的菌株對第二代仍敏感。 對第二代大環(huán)類耐藥的菌株對第一代也耐藥。 3.由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展,MLS耐藥(大環(huán)內(nèi)酯-林可霉素- 鏈陽菌素耐藥) 二、耐藥機制 產(chǎn)生滅活酶 靶位改變 (核糖體的結

5、合部位甲基化產(chǎn)生耐藥) 攝入減少 4.外排增加 酯酶、葡萄糖酶(水解酶) 磷酸化酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷 轉(zhuǎn)移酶(鈍化酶) l細菌膜成分發(fā)生改變 l出現(xiàn)新的成分 l鏈球菌Mef l葡萄球菌和糞腸球菌Msr 三、三、體內(nèi)過程體內(nèi)過程 1. 吸收:堿性不耐酸,口服用腸溶片或硬脂酸鹽,吸收:堿性不耐酸,口服用腸溶片或硬脂酸鹽, 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素。靜脈滴注用乳糖酸紅霉素。 2. 分布:較廣,可透過胎盤但不易透過血腦屏障,分布:較廣,可透過胎盤但不易透過血腦屏障, 紅、阿霉素膽汁濃度高(紅、阿霉素膽汁濃度高(10倍)。倍)。 3. 消除:主要經(jīng)肝臟代謝,消除:主要經(jīng)肝臟代謝, 膽汁排泄。膽汁排泄。 1

6、.在酸性環(huán)鏡中不穩(wěn)定, 故常制成腸溶片、包腸 溶膜、酯及酯化物的鹽類 2.耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對青霉素 過敏的患者; 3.軍團菌病、彎曲桿菌所致敗血癥或腸炎、支原 體肺炎、沙眼衣原體所致的嬰兒肺炎及結腸炎 、白喉帶菌者的首選藥。 4. 不良反應主要有胃腸道反應 和 肝損害 紅 霉 素 克拉霉素 對酸穩(wěn)定,但首過消除明顯。 第二代大環(huán)內(nèi)酯類,抗菌活性強于紅霉素。 對G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體的作用是 大環(huán)內(nèi)酯類中最強者 應用同紅霉素,亦與甲硝唑合用于消化性 潰瘍的抗HP治療(可用阿莫西林替換)。 不良反應的發(fā)生率低。 阿奇霉素 抗菌譜較紅霉素略廣,且對G 菌抗菌活性強于 紅霉素。甚

7、至于對某些細菌表 現(xiàn)為殺菌效應。 第二代大環(huán)內(nèi)酯類, 對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中 最強的,但對金葡菌、肺炎球菌的抗菌活性弱于紅霉素。 耐酸,口服用于呼吸道感染的治療 不良反應較紅霉低。 第二節(jié) 林可霉素類抗生素 代表藥 抗菌作用 林可霉素(lincomycin) 克林霉素(clindamycin) 抗菌譜較窄,與紅霉素相似。 最主要特點是對各類厭氧菌、G+有強大 抗菌作用。 但對 G-桿菌、腸球菌、MRSA、肺炎支原體無效。 14大環(huán)內(nèi)酯類 林可霉素類16大環(huán)內(nèi)酯類 抗菌作用機制 機制(與紅霉素相同) 與G+菌核糖體50S亞基結合,阻止蛋白的合成 注意:林可霉素 + 紅霉素 拮抗作用 臨

8、床應用 對厭氧菌有高效厭氧菌所致的口腔、腹腔和 婦科感染。 骨組織中濃度高金葡菌所致的急、慢性骨髓 炎及關節(jié)感染首選。 主要不良反應有胃腸道反應,腹瀉發(fā)生率高 第三節(jié) 多肽類抗生素 萬古霉素類 代表藥 抗菌作用 機制 萬古霉素(vancomycin) 去甲萬古霉素(諾卡菌屬) 主要對G菌具有強大殺菌作用,尤其是對 MRSA和MRSE。 抑制細胞壁粘肽的合成繁殖期殺菌劑 臨床應用 不良反應 嚴重的G菌感染,特別是MRSA、 MRSE和腸球菌屬所致感染。 對-內(nèi)酰胺類抗生素過敏者的嚴重感染 其他抗生素引起的偽膜性腸炎。 耳毒性、腎毒性、過敏反應、胃腸反應。 避免與氨基糖苷類、高效類利尿藥合用 二重

9、感染:廣譜抗生素長期大量 應用,使敏感菌受 抑,不敏感菌(如真菌等) 乘機在 體內(nèi)生長繁殖所造成的繼發(fā)感染 。 多粘菌素B(polymyxin B) 多粘菌素E(polymyxin E) 1. 僅對G-桿菌作用強大,尤其綠膿桿菌為窄譜殺菌劑 2. 抗菌機理:增加胞漿膜的通透性 3. 少用,主要用于耐藥的銅綠假單胞菌感染 4. 毒性大: 腎毒性:如蛋白尿、管型尿 主要不良反應 神經(jīng)毒性:如頭暈、面部麻木、周圍神經(jīng)炎 變態(tài)反應:如皮疹、瘙癢、藥熱 其他: 如肝毒性 Summary(1) 1. 大環(huán)內(nèi)酯類抗菌譜的特點: “廣”在對 有效 2.大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌機理: 3. 紅霉素首選用于 4. 克拉霉

10、素對 作用最強 阿齊霉素對 作用最強 與青霉素相似而略廣 抑制蛋白質(zhì)的合成 軍團菌、彎曲桿菌、支原體、衣原 體感染、白喉帶菌者 G+菌、軍團菌、肺炎衣原體 肺炎支原體 軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌 5. 林可霉素類主要作用于 對 無效 6. 林可霉素類的抗菌機理: 7. 林可霉素類主要特點: 8. 林可霉素類首選用于: 9. 萬古霉素類對 作用強大,對 無效 10. 萬古霉素類的抗菌機理: 11. 萬古霉素類主要用于 Summary(2) G+菌,G-桿菌 與紅霉素相同 骨組織濃度高 金葡菌性急、慢性骨髓炎 G+菌G-菌 抑制細胞壁的合成 MRSA、MRSE所致的感染 Chapte

11、r41 氨基糖苷類抗生素 (Aminoglycoside antibiotics) 一.定義 二.分類 三.共性 四.常用氨基糖苷類抗生素 氨基糖 + 氨基環(huán)醇(苷元) 1.抗菌作用 2.作用機制 3.耐藥機制 4.體內(nèi)過程 5. 臨床應用 6.不良反應 天然來源:如streptomycin,gentamicin. 人工半合成品:aminkacin,netilmicin 鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、 阿米卡星 抗 菌 作 用 抗菌譜 G-桿菌 大腸桿菌 變形桿菌屬 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 志賀菌屬 枸櫞酸桿菌屬 沙雷氏菌屬 沙門氏菌 埃希氏菌屬 需 氧 腸 桿 菌 科 痢疾桿菌 傷寒桿

12、菌 副傷寒桿菌 粘質(zhì)沙雷氏菌 液化沙雷氏菌 深紅沙雷氏菌 肺炎克雷伯桿菌 臭鼻克雷伯桿菌 鼻硬結克雷伯桿菌 產(chǎn)氣、陰溝等桿菌 普通、奇異等 產(chǎn)堿桿菌屬 不動桿菌 嗜血桿菌屬 銅綠假單孢菌銅綠假單孢菌 G+ G+球菌 G-需氧G-桿菌 G- 小 桿 菌 流感 副流感 其 它 桿 菌 (MRSA、MRSE ) TB桿菌 只對需氧菌有效 殺菌速度和殺菌持續(xù)時間與劑量呈正相關 PAE長,且持續(xù)時間與濃度呈正相關。 具有FEE(初次接觸效應)。 堿性環(huán)境中抗菌活性增強 抗菌活性 快速殺菌藥,對靜止期細菌有效 氨基苷類 氨基苷類 氨基苷類 抗菌作用機制 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程(起始、延伸、終止) 1. 起

13、始階段:抑制70S亞基始動復合物的形成; 2. 延伸階段:與30S亞基的P10蛋白結合,致A位歪 曲, mRNA錯譯,阻止移位; 3. 終止階段:阻止終止密碼子與A位結合;阻止70S 亞基的解離。 增加胞漿膜的通透性 (三)細菌的耐藥機制 1. 產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙 酰轉(zhuǎn)移酶 2. 外膜通透性下降 如銅綠假單菌對鏈霉素耐藥 3. 修飾靶蛋白 如結核桿菌對鏈霉素的耐藥 (四)、體內(nèi)過程 1、吸收:口服難吸收,多采用肌肉注射。 2、分布:腎皮質(zhì)、內(nèi)耳內(nèi)、外淋巴液中濃度高, 消除亦較慢。且不能透過血腦屏障,甚至于腦膜 炎時也難達有效治療濃度。 3、消除 主要以原形經(jīng)腎排泄,除奈替

14、米星外, 也都不在 腎小管重吸收。 有利:尿中濃度高,治療尿路感染 不利:腎皮質(zhì)蓄積多,半衰期長,易致腎損害。 (五)、臨床應用 1. 敏感的需氧G桿菌所致的全身感染。聯(lián)用廣譜 青霉素,第三代頭孢菌素及氟喹諾酮類。 2. 口服用于治療消化道感染,術前準備,肝昏迷 用藥,如新霉素 3. 制成軟膏或眼膏或沖洗液用于局部感染. 4. 此外,鏈霉素、卡那霉素可用抗結核病治療。 1、耳毒性 2、腎毒性 3、神經(jīng)肌肉麻痹 4、過敏反應 (六)主要不良反應(掌握) 原因 表現(xiàn) 注意事項 內(nèi)耳淋巴液中藥物濃度較高柯蒂器 內(nèi)、外毛細胞的能量產(chǎn)生及利用受損 Na-k-ATP酶功能障礙毛細胞 功能損傷。 前庭神經(jīng)損

15、傷:頭暈、共濟失調(diào)等 耳蝸神經(jīng)損傷:聽力進行性下降 警惕先兆癥狀,并定期作用聽力檢查。 避免與其他具有耳毒性的藥等聯(lián)合。 兒童、老年、孕婦慎用。 中樞抑制藥合用時應慎重。 2、腎毒性 原因 表現(xiàn) 預防 注意事項 在腎皮質(zhì)大量蓄積腎小管尤其是近曲小管細胞溶 酶體破裂,線粒體損害,鈣調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)運過程受阻引 起腎小管腫脹甚至產(chǎn)生急性壞死。 避免合用有腎毒性的藥物,如中效利尿藥、順鉑、 第一代頭孢、萬古霉素等。 定期查腎功;腎功能減退者不用。 監(jiān)測尿量:8h尿量240ml 蛋白尿,管型尿,血尿等等 3、神經(jīng)肌肉麻痹 產(chǎn)生原因 表現(xiàn) 搶救 應用注意 發(fā)生率相對較低。主要與給藥劑 量及給藥途徑有關 藥物與突觸

16、前膜鈣結合部位結合,抑制鈣進 入,抑制神經(jīng)末梢Ach釋放,造成神經(jīng)肌肉 接頭處傳遞阻斷 立即靜脈注射新斯的明和鈣劑。 避免與肌松藥、全麻藥合用。 血鈣過低、重癥肌無力者慎用或禁用。 骨骼肌松馳。 4、變態(tài)反應 表現(xiàn):皮疹、藥熱、血管神經(jīng)性水腫、過敏 性休克(以鏈霉素多見,僅次于青霉 素) ,接觸性皮炎(新霉素)等 防治 :(1)皮試(看醫(yī)院要求) (2)腎上腺素+鈣劑 常用氨基糖苷類抗生素的特點 第一個用于臨床的氨基糖苷類,亦是第一個抗結核藥。 臨床應用: (1)兔熱病、鼠疫:首選,鼠疫與四環(huán)素類聯(lián)用 (2)結核?。? 其他抗結核藥 (3)細菌性心內(nèi)膜炎:+ 青霉素 (4)布魯菌?。? 四環(huán)素

17、類 鏈霉素(Streptomycin) 兔熱病 土拉菌屬感染 l土拉桿菌是一種微?。?.30.70.2m)、無活動力的革蘭 氏陰性球桿菌,在培養(yǎng)基上可具多形性,在組織內(nèi)可形成莢 膜。 l原發(fā)性局部潰瘍病損,區(qū)域性淋巴結腫,全身性癥狀,傷寒樣發(fā) 熱,菌血癥,有時表現(xiàn)為不典型肺炎。 l直接接觸,昆蟲叮咬以及消化道攝入傳染 l兔熱病可感染一百種以上的動物,除了野兔外,主要宿主有 綿羊,犬、貓、豬和馬等 (TULAREMIA) 小球狀桿菌,革蘭陰性 布魯菌病(brucellosis,布病),也稱波狀熱, 是布魯菌引起的急性或慢性傳染病,屬 自然疫源性疾病,臨床上主要表現(xiàn)為病 情輕重不,的發(fā)熱,多汗,關

18、節(jié)痛等 慶大霉素(Gentamycin) 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對G-桿菌包括綠膿桿菌作用強,金葡菌有效, 結核桿菌療效差或無效; 2、臨床用于 (1)一般G-桿菌感染 (2)銅綠假單孢菌感染 (3)泌尿系手術前后預防感染, 口服用于腸道感染及術前準備 (4)局部用于皮膚粘膜及五官的感染 妥布霉素(tobramycin) 對G桿菌作用是慶大霉素的2倍及4倍。對銅綠假單孢菌的作 用是慶大的2-5倍,且對 慶大耐藥者仍有效。 與羧芐西林或第三代頭孢合用于嚴重的銅綠假單孢菌感染。 亦用于其它G 桿菌感染,但不作為首選藥。 不良反應(耳毒性)較慶大輕。 阿米卡星(Amikacin,丁胺卡那

19、霉素) 1. 抗菌譜最廣的氨基糖苷類,對結核、綠膿桿菌均 有效; 2. 對鈍化酶穩(wěn)定,不易產(chǎn)生耐藥性 3. 用于對常用氨基糖苷類耐藥菌株的感染首選 4. 與-內(nèi)酰胺類(羧芐西林、頭孢菌素)聯(lián)合可 用于粒細胞缺乏或其它免疫缺陷患者合并嚴重的 G-菌感染效果好。 其他氨基糖苷類 抗生素 妥布霉素 對綠膿桿菌的作用較慶大強,且無交叉 (Tobramycin) 耐藥;主要用于綠膿桿菌的嚴重感染。 奈替米星 ( Netilmicin) 耳毒性、腎毒性最小 新 霉 素 (Neomycin) 耳毒性、腎毒性最大 大觀霉素 對淋球菌高敏 (Spectinomycin) 用于耐青霉素菌株和對青霉素過敏的 (淋必治) 淋病患者 氯霉素 (chloramphenicol, chloromycetin) 為左旋光學活性(左旋有效), 合霉素為消旋,已停用 抗菌譜(廣譜,偏重于G-菌) G+菌:不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌:大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 過去首選,但易產(chǎn)生耐藥性 四 體:立克次體、衣原體作用強;支原體、螺旋 體有效 抗菌活性:一

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