清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析

1、清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析 來(lái)源: 奧星制藥設(shè)備（石家莊）有限公司文章導(dǎo)讀：近年來(lái)，制藥行業(yè)中很多規(guī)范和指南都對(duì)清潔驗(yàn)證提出了最新的驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，比如中國(guó)gmp2010年版提出清潔驗(yàn)證前應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)也明確對(duì)清潔驗(yàn)證提出了很多最新的要求；2010年9月國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)（ispe）基準(zhǔn)指南第七卷中第七章提出對(duì)清潔工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；2010年美國(guó)注射劑協(xié)會(huì)（pda）出版第49號(hào)技術(shù)報(bào)告第十章也提出清潔驗(yàn)證要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。一個(gè)良好的清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析絕不僅僅用于清潔驗(yàn)證，還可以指導(dǎo)工藝設(shè)備的操作使用、清潔、維護(hù)保養(yǎng)和清潔程序的日常監(jiān)控。 中國(guó)gmp2010年版引入了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理（quality risk ma

2、nagement，qrm）的概念，并且提出了“清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素”的要求。近年來(lái)，清潔驗(yàn)證（cleaning validation，cv）在制藥企業(yè)中已經(jīng)占據(jù)了很重要的位置，各國(guó)的gmp法規(guī)已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在保證產(chǎn)品質(zhì)量方面，無(wú)論從最初的原料藥還是到最后的制劑生產(chǎn)，設(shè)備的清洗已經(jīng)成為一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題。清潔驗(yàn)證是對(duì)制藥行業(yè)中與產(chǎn)品直接接觸的設(shè)備的清潔標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按照該設(shè)備的清潔程序清潔后，設(shè)備表面的

3、殘留物不會(huì)影響下一產(chǎn)品的質(zhì)量，將產(chǎn)品之間的污染和交叉污染降低至可接受的標(biāo)準(zhǔn)，清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的關(guān)鍵方面包括但不限于人員、生產(chǎn)產(chǎn)品的情況、廠房設(shè)施、設(shè)備、清潔驗(yàn)證中使用的分析方法、產(chǎn)品處方組成物料的毒性、溶解度等、設(shè)備的材質(zhì)及清潔驗(yàn)證過(guò)程中設(shè)備的取樣位置等。清潔驗(yàn)證結(jié)論的準(zhǔn)確性與完整性，是驗(yàn)證的核心。本文將應(yīng)用典型的風(fēng)險(xiǎn)管理流程圖進(jìn)行清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析工作。通過(guò)使用ich q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理推薦的失效模式與影響分析 (fmea)這一正式的風(fēng)險(xiǎn)管理工具來(lái)進(jìn)行典型清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析，同時(shí)也會(huì)結(jié)合類似于頭腦風(fēng)暴、流程圖和魚骨圖，這些簡(jiǎn)單的風(fēng)險(xiǎn)管理工具進(jìn)行分析。清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析的流程本文中闡述的清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分

4、析工作流程如圖1所示，將根據(jù)工作流程圖所示進(jìn)行逐一的闡述和講解。需要注意的是，此工作流程中每個(gè)階段都會(huì)存在風(fēng)險(xiǎn)溝通的行為。評(píng)估小組成立清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析涉及的專業(yè)領(lǐng)域多，可組建一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分析團(tuán)隊(duì)，通過(guò)建立良好的文件記錄來(lái)確保風(fēng)險(xiǎn)分析的準(zhǔn)確性。在ispe指南中推薦成立sme（subject matter expert，sme）小組，即主題專家小組，建議的評(píng)估小組成員應(yīng)包括：qrm主導(dǎo)人/風(fēng)險(xiǎn)分析主導(dǎo)人；工藝工程師；設(shè)備工程師；hvac工程師；驗(yàn)證工程師；qc；qa；供應(yīng)商（如適用）。資料的準(zhǔn)備在進(jìn)行清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析工作之前需要具有如下文件資源：清潔so，清潔驗(yàn)證sop，產(chǎn)品說(shuō)明，產(chǎn)品工藝流程，工藝規(guī)

5、程，車間平面布局圖，車間潔凈區(qū)分級(jí)圖，設(shè)備清單，分析方法驗(yàn)證列表，取樣方法sop。評(píng)估小組成員應(yīng)熟悉上述資料，在風(fēng)險(xiǎn)分析過(guò)程中能夠有效的依據(jù)歷史經(jīng)驗(yàn)和科學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。另外在正式啟動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)分析之前qrm主導(dǎo)人應(yīng)進(jìn)行以下工作：保證在開展任何工作之前所有必要的風(fēng)險(xiǎn)分析規(guī)程、模板和培訓(xùn)已經(jīng)就位；保證在風(fēng)險(xiǎn)分析之前已經(jīng)具備所有必要的文件；管理并規(guī)劃所有要求的風(fēng)險(xiǎn)分析會(huì)議。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)研究整個(gè)制藥生產(chǎn)工藝流程及廠房中的人、機(jī)、料、法、環(huán)對(duì)清潔工藝的影響，分析在工程建設(shè)階段對(duì)后期設(shè)備清洗工藝的影響，同時(shí)也逐一分析每個(gè)項(xiàng)目在清潔驗(yàn)證中的風(fēng)險(xiǎn)及制定解決措施。清潔驗(yàn)證方案主要針對(duì)清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析未能解決的問(wèn)題進(jìn)

6、一步采用驗(yàn)證措施來(lái)解決，用數(shù)據(jù)來(lái)證明措施的可靠性，清潔驗(yàn)證方案中將描述設(shè)備表面殘留的可接受標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算方法和干凈設(shè)備規(guī)定儲(chǔ)存時(shí)間內(nèi)微生物的限度。而清潔驗(yàn)證報(bào)告是在根據(jù)清潔驗(yàn)證方案完成后，對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總并分析，并給出最終建議。清洗和清潔驗(yàn)證可以從相關(guān)的工藝系統(tǒng)知識(shí)，污染物和設(shè)備清洗輔助系統(tǒng)（如化學(xué)和機(jī)械特性）中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、確認(rèn)。這些系統(tǒng)要進(jìn)行設(shè)計(jì)審核，然后根據(jù)相關(guān)的可接受標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn)，證明已經(jīng)達(dá)到系統(tǒng)的相關(guān)要求。在清潔驗(yàn)證執(zhí)行的過(guò)程中，有很多影響清潔驗(yàn)證不成功的因素，每個(gè)因素都存在著不同的潛在風(fēng)險(xiǎn)，必須對(duì)每個(gè)因素進(jìn)行充分的分析、評(píng)估，確保清潔驗(yàn)證順利的進(jìn)行，下面用魚骨圖（圖2）來(lái)表示所有的影響因素

7、。環(huán)境環(huán)境因素對(duì)清潔驗(yàn)證的影響至關(guān)重要，一個(gè)良好的環(huán)境能夠保證清潔驗(yàn)證順利的進(jìn)行。環(huán)境因素嚴(yán)重影響著清潔驗(yàn)證過(guò)程中的微生物殘留項(xiàng)目，不同級(jí)別的環(huán)境有不同的微生物和懸浮粒子要求，在進(jìn)行清潔驗(yàn)證之前，必須確保hvac系統(tǒng)的pq已經(jīng)完成，環(huán)境的溫濕度已經(jīng)符合工藝要求。特別是對(duì)清洗后的設(shè)備的儲(chǔ)存條件，清洗后的設(shè)備必須儲(chǔ)存在干燥的環(huán)境中，必要時(shí)增加外來(lái)的覆蓋物，因?yàn)橐粋€(gè)潮濕的環(huán)境很容易促進(jìn)微生物的滋長(zhǎng)。清潔驗(yàn)證執(zhí)行的過(guò)程中，需要進(jìn)行干凈設(shè)備保留時(shí)間（clean equipment hold time，ceht）和臟設(shè)備保留時(shí)間（dirty equipment hold time，deht）的驗(yàn)證，而這兩

8、個(gè)時(shí)間的驗(yàn)證主要是針對(duì)微生物殘留限度，因?yàn)榄h(huán)境因素如不能有效的控制，必定導(dǎo)致清潔驗(yàn)證的失敗。方法清潔驗(yàn)證執(zhí)行之前，必須完成與清潔驗(yàn)證相關(guān)的分析方法和取樣方法驗(yàn)證以及所有相關(guān)設(shè)備的清洗sop。在設(shè)備清潔sop中必須清楚的描述t.a.c.t（temperature，action, concentration，time）參數(shù)，確保清潔規(guī)程的可操作性。人員對(duì)于參與清潔驗(yàn)證的相關(guān)人員，特別是與清潔驗(yàn)證相關(guān)設(shè)備清潔的操作人員，必須對(duì)相關(guān)的清洗規(guī)程進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)，保證設(shè)備清洗的一致性，必要時(shí)在清潔驗(yàn)證過(guò)程中可以采用不同的班組人員對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，從而證明清洗sop的耐用性。執(zhí)行清潔驗(yàn)證的人員必須全部通過(guò)清潔驗(yàn)

9、證方案的培訓(xùn)，在執(zhí)行過(guò)程中，盡量采用有經(jīng)驗(yàn)的人員，尤其是取樣操作人員，必須通過(guò)回收率實(shí)驗(yàn)的考試，否則不允許進(jìn)行取樣。材料為了使設(shè)備的清洗達(dá)到一定的潔凈度，設(shè)備的清洗必須嚴(yán)格的選用清潔劑和清潔工具，清潔劑不能采用大宗芳香型，必須采用成分單一和制藥行業(yè)允許的清潔劑，而且在清潔驗(yàn)證執(zhí)行的過(guò)程中要測(cè)定清潔劑殘留；清潔工具一定要選擇沒有任何脫落物質(zhì)的清潔工具，重要清潔工具的變更可能導(dǎo)致重新驗(yàn)證清洗程序。設(shè)備清洗所采用水的質(zhì)量對(duì)于最終可接受標(biāo)準(zhǔn)的制定有著很大的影響，不同的水質(zhì)清洗代表著不同潔凈要求，比如，注射用水清洗一般都是在無(wú)菌制藥廠房中進(jìn)行，而純化水對(duì)設(shè)備的清洗一般都在非無(wú)菌制藥廠房中進(jìn)行，所以，最終

10、清洗水的質(zhì)量好壞決定著清潔驗(yàn)證微生物的限度制訂原則。藥品生產(chǎn)過(guò)程中，每個(gè)公司的每個(gè)車間都會(huì)有很多品種和劑型藥品，由于在清潔驗(yàn)證過(guò)程中，要耗費(fèi)大量的人力和物力，我們不可能針對(duì)每個(gè)品種都要單獨(dú)的進(jìn)行清潔驗(yàn)證，為了降低成本和將復(fù)雜的清潔驗(yàn)證簡(jiǎn)單化，我們需要對(duì)車間所有的品種和劑型進(jìn)行分組分類，從中選擇最差條件的產(chǎn)品進(jìn)行清潔驗(yàn)證。測(cè)量清潔驗(yàn)證過(guò)程中涉及的所有設(shè)備的儀器儀表必須進(jìn)行校驗(yàn)，確保獲得數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性?？紤]不同人員操作的差異性，取樣操作應(yīng)經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)并能嚴(yán)格遵守規(guī)程的人員進(jìn)行，同時(shí)為保證樣品具有較好的重現(xiàn)性，取樣操作應(yīng)由完成回收率實(shí)驗(yàn)的人員進(jìn)行操作。棉簽使用前用取樣溶劑（水）預(yù)先清洗，以防止纖維殘留

11、在取樣表面。不同材質(zhì)的回收率實(shí)驗(yàn)在此方案進(jìn)行前必須完成，應(yīng)由同一個(gè)人至少進(jìn)行3 次操作，應(yīng)大于或等于50，3次結(jié)果的rsd應(yīng)不大于20%，為確保產(chǎn)品的安全性，在計(jì)算殘留量時(shí)應(yīng)以最低的回收值代入，即算得最大可能殘留量。對(duì)于不同材質(zhì)的回收率結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，為最大程度的降低污染的風(fēng)險(xiǎn)，采取回收率最低的材質(zhì)作為最終回收率。設(shè)備制藥生產(chǎn)中，每個(gè)公司有不同的劑型，每個(gè)劑型使用的設(shè)備也各不相同，又存在著不同的產(chǎn)品，在清潔驗(yàn)證的執(zhí)行過(guò)程中，我們不可能對(duì)每個(gè)產(chǎn)品的設(shè)備鏈進(jìn)行驗(yàn)證，如果一個(gè)公司某劑型的產(chǎn)品非常多，那么我們清潔驗(yàn)證的周期會(huì)很長(zhǎng)，浪費(fèi)大量的人力和物力資源。所以我們會(huì)根據(jù)產(chǎn)品使用的設(shè)備鏈和產(chǎn)品的相似性對(duì)設(shè)

12、備鏈進(jìn)行分組驗(yàn)證，對(duì)于同一類別的設(shè)備鏈，我們只需要選擇最差條件的設(shè)備鏈驗(yàn)證，只要最差條件設(shè)備鏈通過(guò)驗(yàn)證，那么其余的設(shè)備鏈也就不需要進(jìn)行驗(yàn)證了，大大減輕了清潔驗(yàn)證的負(fù)擔(dān)。制藥生產(chǎn)過(guò)程中，由于設(shè)備的種類非常多，每個(gè)設(shè)備都有不同的幾何形狀，所以設(shè)備取樣點(diǎn)的選定是非常重要的，所選擇的取樣點(diǎn)必須有很強(qiáng)的代表性，最終取樣點(diǎn)結(jié)果的合格證明該設(shè)備的清洗程序是適用的。因?yàn)樵谇鍧嶒?yàn)證過(guò)程中主要的目的是證明上批產(chǎn)品的活性成分對(duì)下批產(chǎn)品沒有造成污染，所以對(duì)于有些沒有接觸到活性成分的設(shè)備，我們可以適當(dāng)?shù)闹贫ㄆ錅y(cè)試項(xiàng)目，并不是所有設(shè)備的測(cè)試項(xiàng)目都是一致的。通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方式來(lái)確定清潔驗(yàn)證中的取樣位置。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的結(jié)果將記錄在清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估矩陣中，如下表所示。風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告輸出評(píng)估小組可將上述活動(dòng)形成清潔驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告文件。一份風(fēng)險(xiǎn)分析文件的技術(shù)價(jià)值應(yīng)取決于其內(nèi)容的價(jià)值及其所包含的科學(xué)知識(shí)。已形成文件的技術(shù)評(píng)價(jià)具有形式簡(jiǎn)單的優(yōu)點(diǎn)，并具有如下優(yōu)點(diǎn)：可針對(duì)一個(gè)具體的清潔驗(yàn)證程序和應(yīng)用?？蓪⒕械揭阎L(fēng)險(xiǎn)上并有效地利用運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)/歷史數(shù)據(jù)，從而不必將精力浪費(fèi)到實(shí)際應(yīng)用