原料藥GMP檢查培訓(xùn)課件

1、2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)1 原料藥原料藥GMP檢查培訓(xùn)檢查培訓(xùn) 浙江昂利康制藥有限公司 楊國(guó)棟 6, 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)2 了解原料藥的特點(diǎn) 了解原料藥與制劑的區(qū)別 有針對(duì)性地去檢查 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)3 概述 原料藥是指用于制劑生產(chǎn)的活性物質(zhì)， 是加工成制劑的主要成份，一般由化學(xué) 合成、DNA重組技術(shù)、發(fā)酵、酶反應(yīng)或 從天然物質(zhì)提取而成。它有非無(wú)菌原料 藥和無(wú)菌原料藥之分。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中列有 無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥稱為無(wú)菌原料藥。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)4 無(wú)菌原料藥和注射用原料藥 無(wú)菌原料藥常用于注射劑，通?？芍苯?分裝成注射

2、劑。 注射用原料藥不一定是無(wú)菌原料藥。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)5 原料藥的生產(chǎn)過(guò)程包括下面幾種 類型： 化學(xué)合成。大多數(shù)的原料藥是合成得到 的，如磺胺嘧啶。 提取。如從豬腸提取的肝素，從軟骨提 取的軟骨素。 發(fā)酵。多數(shù)的抗生素都是來(lái)源于發(fā)酵過(guò) 程，例如青霉素、鏈霉素等。 上述工藝組合。如半合成抗生素、甾體 激素等。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)6 原料藥與制劑的區(qū)別 相對(duì)于藥物制劑而言，原料藥的生產(chǎn)過(guò)程有其 自身的特點(diǎn)，原料藥的生產(chǎn)往往包含復(fù)雜的化 學(xué)變化和生物變化過(guò)程，具有較為復(fù)雜的中間 控制過(guò)程，生產(chǎn)過(guò)程中往往會(huì)產(chǎn)生副產(chǎn)物，從 而通常需要有純化過(guò)程，不同品種的生產(chǎn)

3、設(shè)備 與操作工藝大為不同，同一反應(yīng)設(shè)備常用于不 同的反應(yīng)。隨著科技的發(fā)展，自動(dòng)化生產(chǎn)設(shè)施 設(shè)備和在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)越來(lái)越多地應(yīng)用于原料藥 的生產(chǎn)，但由于認(rèn)知的限制，有些化學(xué)反應(yīng)和 生物反應(yīng)的機(jī)理尚沒(méi)有徹底搞清。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)7 原料藥的工藝復(fù)雜，多樣，一些工藝過(guò)程很長(zhǎng)， 如甾體激素，一些則比較短，如提取。一般來(lái) 講，原料藥的生產(chǎn)工藝中都有精制這個(gè)過(guò)程， 該過(guò)程的主要目的就是要除去在原料藥中的雜 質(zhì)。 原料藥的生產(chǎn)過(guò)程是基于一個(gè)個(gè)的化學(xué)單元反 應(yīng)，以及一個(gè)個(gè)的單元化工操作進(jìn)行的。 一般來(lái)講，在制劑生產(chǎn)過(guò)程中，物料很少有化 學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，但在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，物料 的化學(xué)結(jié)構(gòu)變

4、化是經(jīng)常發(fā)生的。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)8 Process Characteristics API Vs. Drug Product 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)9 Process Characteristics API Vs. Drug Product 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)10 Uniqueness Of API Processes Does not influence GMP expectations for laboratory controls and documentation No significant differences betw

5、een a laboratory testing dosage forms and one testing APIs 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)11 When Inspecting or Auditing API Manufacturers Please wear your API hat! APIs DOSAGE DEVICES 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)12 原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵因素 影響原料藥質(zhì)量、安全性和有效性的關(guān)鍵因素 有原料藥的雜質(zhì)水平（相關(guān)物質(zhì)、殘留有機(jī)溶 劑、無(wú)機(jī)雜質(zhì)）、相關(guān)理化性質(zhì)（晶形、粒度 等）、原料藥的穩(wěn)定性和可能的污染和交叉污 染。 檢查員在檢查過(guò)

6、程中一定要基于對(duì)原料藥生產(chǎn) 工藝的良好理解，了解影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵 步驟和關(guān)鍵參數(shù)，學(xué)會(huì)應(yīng)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)分析的方法來(lái) 客觀地評(píng)價(jià)原料藥的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、工藝和 生產(chǎn)質(zhì)量管理是否適于原料藥的質(zhì)量控制，確 保原料藥的質(zhì)量、安全性和有效性。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)13 原料藥管理特點(diǎn)與檢查重點(diǎn)原料藥管理特點(diǎn)與檢查重點(diǎn) 原料藥的管理有其自身的特點(diǎn)與要求， 檢查員在檢查時(shí)一定要結(jié)合這些特點(diǎn)， 針對(duì)影響原料藥質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進(jìn)行重 點(diǎn)檢查。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)14 當(dāng)工藝較復(fù)雜時(shí),如何檢查 先看文件后看現(xiàn)場(chǎng) 先弄懂工藝,明白工藝的關(guān)鍵點(diǎn) 利用工藝流程圖,空調(diào)系統(tǒng)圖,水系統(tǒng)圖等

7、進(jìn)行快速檢查 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)15 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 基本要求與制劑相同。 從事原料藥生產(chǎn)的人員應(yīng)接受原料藥生 產(chǎn)特定操作的有關(guān)知識(shí)培訓(xùn) ，主要是指 專業(yè)的化工知識(shí)和安全環(huán)保知識(shí)。 無(wú)菌原料藥生產(chǎn)人員應(yīng)接受微生物知識(shí) 和無(wú)菌知識(shí)的培訓(xùn)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)16 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查相關(guān)人員的資質(zhì)、培 訓(xùn)記錄和檔案。 對(duì)于無(wú)菌原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)特別檢查 1、微生物檢驗(yàn)和無(wú)菌檢驗(yàn)人員的學(xué)歷、 資歷和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是否足夠； 2、無(wú)菌操作人員是否理解無(wú)菌區(qū)域與潔 凈級(jí)別的區(qū)別，是否進(jìn)行了足夠的無(wú)菌 和微生物專業(yè)知識(shí)的培訓(xùn)

8、。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)17 機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生機(jī)構(gòu)、人員與衛(wèi)生 3、每次進(jìn)入無(wú)菌區(qū)域是否有新的無(wú)菌服，無(wú) 菌服是否密封，是否有標(biāo)識(shí)標(biāo)明有效期； 4、無(wú)菌操作區(qū)關(guān)鍵設(shè)備表面微生物污染情況， 人員手、工作服的衛(wèi)生狀態(tài)是否每班均做動(dòng)態(tài) 微生物監(jiān)控，并應(yīng)納入批檔案，作為評(píng)估產(chǎn)品 無(wú)菌狀態(tài)的重要依據(jù)； 5、無(wú)菌區(qū)域所用潔具是否規(guī)定滅菌消毒的方 法和周期，清潔劑和消毒劑是否經(jīng)除菌過(guò)濾； 所用清潔工具是否經(jīng)清潔滅菌后傳入無(wú)菌操作 區(qū)，使用后是否立即傳出無(wú)菌操作區(qū)，在無(wú)菌 操作區(qū)只保留干燥已滅菌的清潔工具。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)18 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 原料藥廠房的總體布

9、局要求考慮環(huán)保、 安全和防止交叉污染的目的。生產(chǎn)原料 藥和中間體的廠房和設(shè)施的選址、設(shè)計(jì) 和施工應(yīng)該便于適合一定類型和階段生 產(chǎn)的清潔、維護(hù)保養(yǎng)和操作。設(shè)施的設(shè) 計(jì)應(yīng)該最大程度地減少潛在的交叉污染。 為了避免混淆和交叉污染，廠房和設(shè)施 應(yīng)該具有足夠的空間以有序布置設(shè)備和 擺放物料。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)19 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 原料藥生產(chǎn)的廠房基本上可以分三個(gè)部 分，一般化工區(qū)域，精烘包區(qū)域以及輔 助區(qū)域?；どa(chǎn)區(qū)一般不考慮潔凈問(wèn) 題，在設(shè)計(jì)上一般主要考慮的是化工生 產(chǎn)安全問(wèn)題。 原料藥精干包區(qū)域要符合 一定的潔凈級(jí)別的要求。對(duì)于生產(chǎn)非腸 道注射用非無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)環(huán)境建

10、議 與制劑生產(chǎn)環(huán)境相一致。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)20 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 無(wú)菌原料藥車間設(shè)計(jì)時(shí)必須劃分為無(wú)菌 萬(wàn)級(jí)區(qū)域及非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域。無(wú)菌萬(wàn)級(jí) 區(qū)域設(shè)計(jì)應(yīng)盡可能小，各功能間可合并 為一個(gè)無(wú)菌區(qū)域（一間），并且應(yīng)設(shè)置 無(wú)菌更衣室和相應(yīng)的物品、工具等雙扉 滅菌設(shè)施。非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域的設(shè)計(jì)要求 可與非無(wú)菌原料藥車間一樣，只是潔凈 級(jí)別為一萬(wàn)級(jí)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)21 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 ，對(duì)一些特殊品種如青霉素類、強(qiáng)致敏 性藥物、某些甾體、生物堿、高活性、 有毒、有害的藥物應(yīng)分別在獨(dú)立廠房或 獨(dú)立空氣處理系統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用 專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。 2021

11、-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)22 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 易燃、易爆、有毒、有害物質(zhì)的生產(chǎn)和 儲(chǔ)存的廠房設(shè)施應(yīng)符合國(guó)家的有關(guān)規(guī)定。 使用有機(jī)溶劑或在生產(chǎn)中產(chǎn)生大量有害 氣體的原料藥精制、干燥工序，在確保 凈化的同時(shí)要考慮防爆、防毒的有效措 施，這種情況下，這些區(qū)域應(yīng)保持相對(duì) 負(fù)壓，回風(fēng)不易循環(huán)使用。原料藥精、 干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放要有防 止倒灌的措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)23 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 無(wú)菌原料藥的生產(chǎn)廠房要考慮設(shè)置合理 的消毒滅菌設(shè)施，無(wú)菌生產(chǎn)工序的設(shè)施 設(shè)備應(yīng)能盡可能地避免人員直接接觸藥 品的操作。與無(wú)菌制劑生產(chǎn)相比，無(wú)菌 原料藥的生產(chǎn)過(guò)程中有更多的

12、暴露環(huán)節(jié)， 無(wú)菌風(fēng)險(xiǎn)更大。特別要注意離心、干燥、 打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工 轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)24 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 檢查員在檢查原料藥廠房設(shè)施時(shí)，應(yīng)著重檢查防止污 染的設(shè)施是否合適和到位。 精制、干燥、包裝工序的潔凈級(jí)別是否符合要求； 一些特殊品種是否分別在獨(dú)立廠房或獨(dú)立空氣處理系 統(tǒng)的密閉區(qū)域中，使用專用設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)； 使用有機(jī)溶劑或產(chǎn)生有害氣體的原料藥精制、干燥工 序，在確保凈化的同時(shí)是否考慮防爆、防毒的有效措 施，這種情況下，這些區(qū)域是否保持相對(duì)負(fù)壓，回風(fēng) 不循環(huán)使用； 原料藥精、干、包區(qū)域的廢氣、廢液的排放是否有防 止倒灌的

13、措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)25 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查： 1、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域是否嚴(yán)格分開； 2、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng)是否獨(dú)立；無(wú)菌區(qū)域空調(diào)系統(tǒng) 是否設(shè)置熏蒸消毒設(shè)施； 3、無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域之間的傳遞窗是否帶層流；物料進(jìn)出 是否采取單向。 4、純化水和注射用水貯罐及輸水管道是否易于清洗消毒；純化 水管道中是否有盲管；UV消毒器是否有記錄時(shí)間;相關(guān)檢測(cè)指標(biāo) 是否設(shè)置警戒限和行動(dòng)限;注射用水溫度控制是否符合要求；純化 水和注射用水管道是否相通； 5、壓縮空氣和氮?dú)庀到y(tǒng)是否定期檢測(cè)；終端過(guò)濾器是否定期做完 整性試驗(yàn)和定期更換； 2021-6-

14、14原料藥GMP檢查培訓(xùn)26 廠房與設(shè)施廠房與設(shè)施 6、是否有報(bào)警裝置以避免傳遞窗、滅菌柜在 無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域兩側(cè)的門同時(shí)打開； 7、傳送帶是否在萬(wàn)級(jí)區(qū)域之間穿過(guò)； 8、產(chǎn)品和組分直接暴露的區(qū)域是否有100級(jí)層 流保護(hù)或密閉保護(hù)； 9、無(wú)菌操作區(qū)是否設(shè)置水池和地漏； 10、更衣室和物料緩沖間是否設(shè)連鎖裝置或報(bào) 警裝置； 11、除菌過(guò)濾器是否使用2只過(guò)濾器串聯(lián)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)27 案例一 頭孢類與非頭孢類車間共用空調(diào)間可能 產(chǎn)生的交叉污染 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)28 設(shè)備設(shè)備 原料藥生產(chǎn)用的設(shè)備必須與其工藝相配套，其 大多數(shù)為薄壁的設(shè)備。在這些設(shè)備中

15、反應(yīng)罐與 儲(chǔ)罐占了很大的比例。其它設(shè)備大多是分離與 輸送等輔助設(shè)備，如過(guò)濾、蒸餾、真空、壓縮 氣體，加熱等。 常用設(shè)備主要有發(fā)酵罐、反應(yīng)罐、萃取及浸取 設(shè)備、結(jié)晶設(shè)備、離心過(guò)濾設(shè)備和干燥設(shè)備等。 由于物料性質(zhì)的約束，設(shè)備的材質(zhì)多種多樣， 如不銹鋼、碳鋼、塑料、搪瓷、硅膠等。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)29 設(shè)備設(shè)備 設(shè)備運(yùn)行所需的任何物料，如潤(rùn)滑劑、加熱液或冷卻 劑，不得與中間產(chǎn)品或原料藥直接接觸，應(yīng)盡可能使 用食用級(jí)的潤(rùn)滑劑和油類。 原料藥生產(chǎn)宜使用密閉設(shè)備；密閉設(shè)備、管道可以安 置于室外。使用敞口設(shè)備或打開設(shè)備操作時(shí)，應(yīng)有避 免污染的措施。 應(yīng)該按書面規(guī)程和計(jì)劃對(duì)中間體和原料藥

16、的質(zhì)量有關(guān) 的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)控和測(cè)試設(shè)備進(jìn)行校驗(yàn)。與 中間體和原料藥的質(zhì)量無(wú)關(guān)的計(jì)量器具可不校驗(yàn)，但 必須事先有相應(yīng)的文件規(guī)定。 難以清潔的特定類型的設(shè)備可以專用于特定中間產(chǎn)品、 原料藥的生產(chǎn)或儲(chǔ)存。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)30 設(shè)備設(shè)備 設(shè)備的清潔 1）同一設(shè)備連續(xù)生產(chǎn)同一原料藥或階段性生 產(chǎn)連續(xù)數(shù)個(gè)批次時(shí)，應(yīng)間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間定期對(duì) 設(shè)備進(jìn)行清潔，以防止污染物（如降解產(chǎn)物或 達(dá)到有害程度的微生物）的出現(xiàn)和遺留。如有 影響原料藥質(zhì)量的殘留物，更換批次時(shí)，也應(yīng) 對(duì)設(shè)備進(jìn)行徹底的清潔。 2）非專用設(shè)備更換品種生產(chǎn)前，必須對(duì)設(shè)備 進(jìn)行徹底的清潔，以防止交叉污染。 2021-6-1

17、4原料藥GMP檢查培訓(xùn)31 設(shè)備設(shè)備 多功能設(shè)備的清潔是防止原料藥交叉污染的關(guān)鍵，清 潔的限度要求與設(shè)備所生產(chǎn)的原料藥中間體相關(guān)。一 般原料藥精干包共用設(shè)備的清潔要求最高，不同活性 物質(zhì)相互產(chǎn)生交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)最大，精干包相關(guān)設(shè)備 （如干燥設(shè)備、粉碎設(shè)備）通常不易清潔，因此選用 設(shè)備時(shí)要盡可能考慮在線清洗系統(tǒng)，除了進(jìn)行嚴(yán)格的 清潔驗(yàn)證外，建議在更換產(chǎn)品時(shí)要進(jìn)行殘留物的日常 監(jiān)控。共用設(shè)備生產(chǎn)不同原料藥的中間體的清潔要求 次之，但仍要進(jìn)行嚴(yán)格的清潔驗(yàn)證。共用設(shè)備生產(chǎn)同 一原料藥的不同中間體的清潔要求最低，產(chǎn)生交叉污 染的風(fēng)險(xiǎn)最小，但必要時(shí)仍要進(jìn)行清潔驗(yàn)證。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)3

18、2 設(shè)備設(shè)備 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查工藝設(shè)備能否適合工 藝規(guī)程中各項(xiàng)工藝參數(shù)的要求，多功能 設(shè)備的清潔是否能達(dá)到防止原料藥交叉 污染的要求，關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng) 是否符合原料藥生產(chǎn)的要求。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)33 設(shè)備設(shè)備 對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查： 無(wú)菌過(guò)濾器的完整性驗(yàn)是否符合要求； 離心、干燥、打粉等設(shè)施設(shè)備的消毒滅菌效果和人工 轉(zhuǎn)移產(chǎn)品時(shí)的防污染措施是否合適； 滅菌柜是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄裝置，其能力是否與生 產(chǎn)批量相適應(yīng)；滅菌柜是否定期驗(yàn)證，驗(yàn)證是否包括 空載熱分布、滿載熱穿透和生物挑戰(zhàn)性；生產(chǎn)時(shí)的裝 載方式是否與驗(yàn)證時(shí)的一樣； 凍干機(jī)是否有經(jīng)過(guò)批準(zhǔn)的裝載模式，是否有在線清

19、洗 和消毒功能，排水口是否有合適的水封。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)34 案例二 在老設(shè)備上新增品種的清洗驗(yàn)證評(píng)價(jià) 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)35 物料管理物料管理 原料藥生產(chǎn)中用的原料從其來(lái)源上分大概有下 面幾個(gè)類別： 基本化工原料。這類原料占絕大多數(shù)，如生產(chǎn) 鹽酸硫胺的起始物料是用于生產(chǎn)腈侖的丙烯腈， 生產(chǎn)磺胺類藥物的起始物料是苯胺。至于用于 生產(chǎn)中的輔助原料，如鹽酸、燒堿、硫酸就更 是來(lái)自于化工行業(yè)了。 來(lái)源于農(nóng)業(yè)產(chǎn)品。這類物質(zhì)多用于發(fā)酵，如玉 米漿、豆餅粉、淀粉、葡萄糖等。一些就是生 產(chǎn)中的原料，如生產(chǎn)甾體激素用的薯蕷皂甙就 是來(lái)自與薯蕷。 2021-6-14原

20、料藥GMP檢查培訓(xùn)36 物料管理物料管理 原料藥廠的物料是多種多樣的，即使同一個(gè)物 料也可能由于應(yīng)用崗位的不同而有不同的規(guī)格 標(biāo)準(zhǔn)。在原料藥廠要特別注意其原料的規(guī)格標(biāo) 準(zhǔn)可能不是一個(gè)技術(shù)指標(biāo)，而是一個(gè)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)。 一些時(shí)候原料的噸位很大，如生產(chǎn)維生素C用 的山梨醇，發(fā)酵用的玉米漿，一些時(shí)候用量卻 非常小，如在氯霉素生產(chǎn)中用于引發(fā)鋁與異丙 醇反應(yīng)的氯化高汞。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)37 物料管理物料管理 原料藥生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該建立對(duì)關(guān)鍵原料供 應(yīng)商的評(píng)價(jià)體系。關(guān)鍵原料主要指影響 原料藥質(zhì)量的起始原料、重要的試劑、 催化劑和精制用溶劑等。用于原料藥生 產(chǎn)的原料主要為化工原料，不同生產(chǎn)工

21、藝對(duì)原料的質(zhì)量要求不同，因此對(duì)關(guān)鍵 原料供應(yīng)商的評(píng)價(jià)應(yīng)著重放在生產(chǎn)小試 結(jié)果和以前生產(chǎn)情況的分析評(píng)價(jià)上。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)38 物料管理物料管理 每批原料的取樣應(yīng)該具有代表性。應(yīng)至少對(duì)每批物料進(jìn)行一項(xiàng)鑒 別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn) 報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。至少應(yīng)對(duì)三批物料做全檢后， 方可減少全檢的次數(shù)，但至少每年應(yīng)定期進(jìn)行一次全檢，并與供 應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)定期檢查供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性。工 藝助劑、有害或有劇毒的原料、其它特殊物料（如五氯化磷、疊 氮化鈉等）或轉(zhuǎn)移到本公司另一部門的物料可以免檢，但必須取 得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢

22、驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢，以確認(rèn)這些物料。 免檢應(yīng)說(shuō)明理由并有正式記錄。新進(jìn)廠溶劑與現(xiàn)有的儲(chǔ)槽中的溶 劑混合前，應(yīng)有正確標(biāo)識(shí)，并經(jīng)檢驗(yàn)測(cè)試合格后才能予以混和放 行?；旌秃蟮娜軇?yīng)定期進(jìn)行抽檢。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)39 物料管理物料管理 為避免來(lái)自槽車所致的交叉污染，應(yīng)采用專用槽車運(yùn)送大宗液體 物料，否則應(yīng)采取有效的措施來(lái)確保槽車的徹底清潔。 大批量物料不必從待檢區(qū)域搬到合格區(qū)域，可用更換狀態(tài)標(biāo)識(shí)的 辦法來(lái)確保未批準(zhǔn)的物料不被使用。每一個(gè)或每一組（如事先按 托盤分組）的原輔料包裝上應(yīng)該注明明確的編號(hào)、批號(hào)或接收號(hào)。 在發(fā)送時(shí)應(yīng)該

23、記錄該號(hào)碼，現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)有區(qū)分每一批狀態(tài)的體系。大 宗發(fā)酵用原料存貯時(shí)可不按批堆放，但應(yīng)有臺(tái)帳詳細(xì)記錄相應(yīng)的 情況。如果識(shí)別標(biāo)簽保持清晰，容器在開啟和使用前能適當(dāng)清潔， 某些裝在適當(dāng)容器中的強(qiáng)酸、易腐蝕和易爆物料可在室外存放。 大型貯槽的檢修口、進(jìn)料和出料管道應(yīng)該標(biāo)識(shí)清楚。必要時(shí)，應(yīng) 該對(duì)原輔料進(jìn)行重新評(píng)價(jià)（例如，長(zhǎng)期存放后或暴露在熱、濕條 件下）。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)40 物料管理物料管理 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查物料的貯存條件，取 樣環(huán)境，所有物料的標(biāo)識(shí)，拒絕物料 （不合格物料）和重新使用物料的管理， 標(biāo)簽和包裝材料的管理等。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)41 案例三 溶劑

24、回收的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)討論 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)42 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 原料藥的驗(yàn)證內(nèi)容與制劑一樣，應(yīng)包括 空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、關(guān)鍵設(shè)施 設(shè)備的驗(yàn)證、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等， 在無(wú)菌原料藥生產(chǎn)中還包括生產(chǎn)設(shè)備在 線滅菌規(guī)程的驗(yàn)證、無(wú)菌過(guò)濾系統(tǒng)、干 燥滅菌、蒸汽滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證等等。空調(diào) 系統(tǒng)驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證及無(wú)菌原料藥所 用滅菌設(shè)備的驗(yàn)證方法與制劑一樣。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)43 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 工藝驗(yàn)證則有原料藥自身的特點(diǎn)。 原料藥工藝驗(yàn)證前要確定原料藥生產(chǎn)的關(guān)鍵步 驟和關(guān)鍵參數(shù)。關(guān)鍵步驟包括相變化（如分解、 結(jié)晶、蒸發(fā)、蒸餾、升華、吸收等）、相分離 （如過(guò)濾、

25、離心等）、構(gòu)成目標(biāo)分子的各種化 學(xué)反應(yīng)、精制、粉碎、混和等生產(chǎn)步驟。關(guān)鍵 的工藝參數(shù)或特性通常應(yīng)在研發(fā)階段、中試階 段或根據(jù)歷史的資料和數(shù)據(jù)確定，應(yīng)規(guī)定重復(fù) 性工藝操作的必要范圍。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)44 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 工藝驗(yàn)證的方式 1）原料藥生產(chǎn)工藝的驗(yàn)證方法一般應(yīng)為前驗(yàn) 證。因原料藥生產(chǎn)批數(shù)不多、原料藥不經(jīng)常生 產(chǎn)，或用驗(yàn)證過(guò)的工藝生產(chǎn)原料藥，但該生產(chǎn) 工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復(fù)性 生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時(shí)，可進(jìn)行同步驗(yàn)證。同 步驗(yàn)證完成前，驗(yàn)證批次的原料藥只要進(jìn)行了 充分的監(jiān)控并經(jīng)檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可以放行 發(fā)放上市，并用于制劑生產(chǎn)。 2021-6-14

26、原料藥GMP檢查培訓(xùn)45 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 2）如生產(chǎn)工藝沒(méi)有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、 設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對(duì)原料藥質(zhì)量有影響的 重大變更時(shí)，可例外進(jìn)行回顧性驗(yàn)證。該驗(yàn)證 方法適用于下列情況： 關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)均已確定； 已設(shè)定合適的中間控制項(xiàng)目和合格標(biāo)準(zhǔn)； 除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn) 品不合格的問(wèn)題。 已明確原料藥的雜質(zhì)情況。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)46 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 3）回顧性驗(yàn)證的批次應(yīng)當(dāng)是驗(yàn)證階段中 所有的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應(yīng) 有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。 可測(cè)試留樣以獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行生產(chǎn)工藝的 回顧性驗(yàn)證。 2021-

27、6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)47 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 工藝驗(yàn)證的程序 1）應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性及工藝變更的大 小決定工藝驗(yàn)證的運(yùn)行次數(shù)。前驗(yàn)證和同步驗(yàn) 證通常采用三個(gè)連續(xù)的、成功的批次，但在某 些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一 致性（例如復(fù)雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很 長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)工藝）?；仡櫺则?yàn)證一般需審 查10 30個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評(píng)估工藝的 一致性。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)48 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 2）工藝驗(yàn)證期間，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的工藝參數(shù) 進(jìn)行監(jiān)控。與質(zhì)量無(wú)關(guān)的參數(shù)，例如與 節(jié)能或設(shè)備使用相關(guān)控制的參數(shù)，無(wú)需 列入工藝驗(yàn)證中。在驗(yàn)證過(guò)程中還應(yīng)考 察中間體和成品的

28、收率以考察工藝的穩(wěn) 定性。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)49 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都 在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相 比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度 或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì) 數(shù)據(jù)更好。 4）工藝驗(yàn)證時(shí)可增加抽樣頻率和數(shù)量， 并應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)50 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 5）工藝體系和工藝過(guò)程應(yīng)該進(jìn)行周期性 的評(píng)價(jià)以證實(shí)其仍處于已驗(yàn)證的有效狀 態(tài)。工藝體系或工藝過(guò)程如果沒(méi)有重大 的變更并能一致性地生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品， 定期質(zhì)量審核可以取代重新驗(yàn)證。關(guān)鍵 設(shè)備、工藝過(guò)程、主要原料、溶劑及重 要的工

29、藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn) 證。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)51 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 應(yīng)該建立一個(gè)正式的變更控制體系以評(píng) 價(jià)可能影響中間體或原料藥的生產(chǎn)和控 制的所有變更。 可能影響原料藥的質(zhì)量時(shí)，應(yīng)該將生產(chǎn) 工藝規(guī)程的變更向注冊(cè)部門進(jìn)行補(bǔ)充申 請(qǐng)并應(yīng)及時(shí)通知制劑廠家。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)52 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 清潔驗(yàn)證 清潔驗(yàn)證一般應(yīng)針對(duì)污染及物料夾帶易 給原料藥質(zhì)量帶來(lái)最大風(fēng)險(xiǎn)的狀況及工 藝步驟。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留 物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不 必驗(yàn)證。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)53 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 清潔規(guī)程的驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)反映設(shè)備實(shí)

30、際的使 用情況。如果多個(gè)原料藥或中間產(chǎn)品共 用同一設(shè)備生產(chǎn)，且采用同一規(guī)程進(jìn)行 清潔的，則可選擇有代表性的中間產(chǎn)品 或原料藥作為清潔驗(yàn)證的參照物。應(yīng)根 據(jù)溶解度、難以清潔的程度以及殘留物 的限度來(lái)選擇清潔參照物，而殘留物的 限度則需根據(jù)活性、毒性和穩(wěn)定性確定。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)54 驗(yàn)證管理驗(yàn)證管理 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì)劃，HVAC系 統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)， 非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變 更控制等，對(duì)于無(wú)菌原料藥，還應(yīng)檢查 無(wú)菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的 驗(yàn)證等。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)55 文件管理文件管理 企業(yè)可根據(jù)生產(chǎn)工藝

31、要求、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量 的影響程度、物料的特性以及對(duì)供應(yīng)商 的質(zhì)量評(píng)估情況，確定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 中間體或原料藥生產(chǎn)中使用的某些物料， 如工藝助劑、墊圈或其它物料，可能對(duì) 質(zhì)量有重要影響時(shí)，也應(yīng)當(dāng)制訂相應(yīng)的 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)56 文件管理文件管理 如果設(shè)備專用于一種中間體或原料藥的 生產(chǎn)，且該中間產(chǎn)品或原料藥的批號(hào)有 可追蹤的順序，則不需有單獨(dú)的設(shè)備記 錄。如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及 使用記錄可以作為批記錄的一部分保存， 也可單獨(dú)保存。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)57 文件管理文件管理 原料藥的生產(chǎn)工藝規(guī)程應(yīng)包括： 所生產(chǎn)的中間體或原料藥名稱和文件編

32、號(hào)（如 適用）； 標(biāo)有名稱和特定代碼（足以識(shí)別任何特定的質(zhì) 量特性）的原料和中間產(chǎn)品的完整清單； 正常生產(chǎn)的批量范圍； 準(zhǔn)確陳述每種原料或中間產(chǎn)品的投料量或投料 比，包括計(jì)量單位。如果投料量不固定，應(yīng)注 明每種批量或產(chǎn)率的計(jì)算方法。如有正當(dāng)理由， 還應(yīng)包括數(shù)量合理變動(dòng)的范圍； 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)58 文件管理文件管理 使用的生產(chǎn)地點(diǎn)及主要設(shè)備； 生產(chǎn)操作的詳細(xì)說(shuō)明，包括： 操作順序； 所用工藝參數(shù)的范圍； 取樣方法說(shuō)明、中間控制及其合格標(biāo)準(zhǔn)； 完成單個(gè)步驟或整個(gè)工藝過(guò)程的時(shí)限（如適用）； 按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法； 必要時(shí)，需遵循的特殊預(yù)防措施、注意事項(xiàng)

33、或有關(guān)參照內(nèi) 容； 可保證中間體或原料藥適用性的貯存要求，包括標(biāo)簽、包 裝材料和特殊貯存條件以及時(shí)限。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)59 文件管理文件管理 每批原料藥放行發(fā)放前，關(guān)鍵工序的批 生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄應(yīng)由質(zhì)量管理部門審 核和批準(zhǔn)。 在決定批次放行前，所有偏差、調(diào)查和 超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予 以審核。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)60 文件管理文件管理 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查生產(chǎn)工藝規(guī)程及其執(zhí) 行情況。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)61 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)原料藥應(yīng)按注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)。 工藝路線應(yīng)與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝完全一致。

34、工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并 有變更批準(zhǔn)程序。 原料藥生產(chǎn)廠家如購(gòu)買中間體或?qū)⒅虚g體委托其它廠 家生產(chǎn)，應(yīng)提供中間體生產(chǎn)工藝與注冊(cè)批準(zhǔn)的工藝相 一致的證據(jù)。原料藥生產(chǎn)廠家至少應(yīng)從粗品的合成開 始，不得采用市售原料藥粗品精制制備原料藥，或者 采用市售游離酸/堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 。 （注：不適用于原料藥為無(wú)機(jī)化合物的情況，以及市 售游離酸/堿本身即為已批準(zhǔn)上市原料藥的情況） 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)62 “起始原料” 是一種用于生產(chǎn)某原料藥的原料,中間體,或一 種原料藥,其用于生產(chǎn)原料藥的基本結(jié)構(gòu)在產(chǎn)品 中得以保留的物料 。 原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)

35、構(gòu)一般是確 定的 。 原料藥的起始原料可以是購(gòu)買品，通過(guò)合同或 商業(yè)協(xié)議由一家或多家供應(yīng)商提供，也可以是 原料藥生產(chǎn)商自己生產(chǎn)。 生產(chǎn)商應(yīng)該設(shè)計(jì)并文件化原料藥生產(chǎn)的起始點(diǎn)。 對(duì)合成工藝而言，該起始點(diǎn)通常認(rèn)為是“起始 原料”。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)63 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 1、生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn) 備與發(fā)布： 生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指 令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后， 下達(dá)到車間。合成區(qū)域和發(fā)酵區(qū)域可能并例安 裝了相同生產(chǎn)設(shè)備，可同時(shí)生產(chǎn)不同批號(hào)的產(chǎn) 品，因此不同批號(hào)的生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令可 同時(shí)下達(dá)，但應(yīng)禁止同時(shí)生產(chǎn)不同品種的產(chǎn)品。 精

36、干包區(qū)域一般同時(shí)只生產(chǎn)一個(gè)批號(hào)的產(chǎn)品， 生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）應(yīng)按批發(fā) 放。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)64 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 2、物料的準(zhǔn)備發(fā)放： 根據(jù)生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令） 車間管理人員開具“限額領(lǐng)料單”，由 各工序負(fù)責(zé)人復(fù)核、車間主任審核、簽 字后，交倉(cāng)庫(kù)保管員，保管員復(fù)核后按 單備送物料，領(lǐng)發(fā)雙方核對(duì)無(wú)誤后辦理 交接手續(xù)并記錄。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或 按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)65 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 3、開工準(zhǔn)備： 生產(chǎn)前操作人員生產(chǎn)前應(yīng)確認(rèn)： 生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)衛(wèi)生符合要求，清場(chǎng)合格，潔 凈區(qū)有前次“清場(chǎng)合格證”（副本）。 設(shè)備清

37、潔完好，有“已清潔”和“完好” 標(biāo)記。計(jì)量器具與稱量范圍相符，清潔 完好，有“檢定合格證”并在檢定有效 期內(nèi)。所有物料、半成品均核對(duì)正確。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)66 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 4、生產(chǎn)操作： 嚴(yán)格執(zhí)行批生產(chǎn)（包裝）指令、工藝規(guī)程及 SOP，不得隨意變更。 關(guān)鍵的稱重、量取或分裝操作應(yīng)有復(fù)核或有類 似的控制手段。 應(yīng)將生產(chǎn)過(guò)程中指定步驟的實(shí)際收率與預(yù)期收 率比較。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、 中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來(lái)確定。應(yīng)對(duì)關(guān)鍵工藝步驟 收率的各種偏差進(jìn)行調(diào)查，以確定偏差對(duì)相關(guān) 批次產(chǎn)品質(zhì)量的影響或潛在影響。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)67 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管

38、理 應(yīng)遵循工藝規(guī)程中有關(guān)時(shí)限控制的規(guī)定， 以保證中間體和原料藥的質(zhì)量。發(fā)生偏 差時(shí)，應(yīng)作記錄并進(jìn)行評(píng)價(jià)。時(shí)限控制 并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如pH 調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況， 因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù) 中間控制的取樣和檢驗(yàn)來(lái)確定的。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)68 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 需進(jìn)一步加工的中間體應(yīng)在適宜的條件 下存放，以確保其適用性。 有毒、有害、高活性、易燃、易爆等危 險(xiǎn)崗位要嚴(yán)格執(zhí)行安全操作規(guī)程，并采 取有效的防范措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)69 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 5、工序管理宜采取有效的措施防止混淆和差錯(cuò)，防止 交叉污染及微生

39、物污染。各工序、各設(shè)備和物料均有 明確的狀態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理 。 如有充分的控制，同一中間體或原料藥的殘留物可以 帶入后續(xù)的數(shù)個(gè)批次中，例如黏附在微粉機(jī)壁上的殘 留物、離心出料后殘留在離心機(jī)筒體內(nèi)的潮濕結(jié)晶、 將物料轉(zhuǎn)至下一工藝步驟時(shí)無(wú)法從反應(yīng)器中徹底放盡 的物料。帶入的殘留物不得引入降解物或微生物污染， 不得對(duì)原料藥的雜質(zhì)分布有不利影響。生產(chǎn)操作應(yīng)防 止中間體或原料藥被其它物料污染，投料盡量采取密 閉投料的方式，直接接觸物料的進(jìn)出料口和管道口平 時(shí)應(yīng)有保護(hù)措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)70 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清 場(chǎng)規(guī)程進(jìn)行清場(chǎng)并做好清

40、場(chǎng)記錄。 包裝工序更換品種及規(guī)格或批號(hào)時(shí)，多余的標(biāo) 簽及包裝材料應(yīng)全部處理，不得在生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)留 有上次生產(chǎn)遺留的標(biāo)簽和包裝材料。更換品種 的清場(chǎng)必須由清場(chǎng)者認(rèn)真填寫“批清場(chǎng)記錄”， 由班組長(zhǎng)檢查清場(chǎng)對(duì)象及記錄后簽署檢查情況 并簽字，最后經(jīng)QA檢查員確認(rèn)并發(fā)放“清場(chǎng) 合格證”。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)71 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 6、中間體監(jiān)控和生產(chǎn)過(guò)程控制 應(yīng)綜合考慮所生產(chǎn)中間體和原料藥的特性、反 應(yīng)類型、該工藝步驟對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響的大小等 因素來(lái)確定中間體控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)類型和范圍。 前期生產(chǎn)的中間體控制標(biāo)準(zhǔn)可以松一些，越接 近成品，中間體控制的標(biāo)準(zhǔn)越嚴(yán)（如分離和純 化）。中間體的監(jiān)控應(yīng)

41、由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)72 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 生產(chǎn)過(guò)程控制可由生產(chǎn)部門有資質(zhì)的人 員來(lái)承擔(dān)，過(guò)程控制的目的是為了監(jiān)控 和調(diào)整工藝，只要工藝調(diào)整的范圍是在 質(zhì)量管理部門預(yù)先規(guī)定的限度以內(nèi)，對(duì) 工藝的調(diào)整可不必經(jīng)質(zhì)量管理部門事先 批準(zhǔn)，但必須有相應(yīng)的記錄。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)73 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 7、批的劃分原則和原料藥或中間體的混 合： 連續(xù)生產(chǎn)的原料藥，在一定時(shí)間間隔內(nèi) 生產(chǎn)的在規(guī)定限度內(nèi)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。 間歇生產(chǎn)的原料藥，可由一定數(shù)量的產(chǎn) 品經(jīng)最后混合所得的在規(guī)定限度內(nèi)的均 質(zhì)產(chǎn)品為一批。中間體的批號(hào)可與最后 原料藥的批號(hào)相一致

42、，也可互相獨(dú)立。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)74 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 混合是指將符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體 或原料藥合并以得到均一的中間體或原 料藥的工藝過(guò)程。將來(lái)自同一批次的各 部分產(chǎn)品（如同一結(jié)晶批號(hào)的中間體分 數(shù)次離心）中間混合，或?qū)讉€(gè)批次的 中間體合并在一起作進(jìn)一步加工可作為 生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)75 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 不得將不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的批次與其它批次相混 合，以使混合后的批次符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。擬混合 的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn) 并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理。 混合的批記錄應(yīng)能追溯到參與混合的每個(gè)單獨(dú)

43、 批次。 如混合可能對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則 應(yīng)對(duì)最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。 混合批次的有效期應(yīng)根據(jù)參與混合的最早批次 尾料或產(chǎn)品的生產(chǎn)日期來(lái)確定。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)76 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 8、原料藥或中間體的包裝 可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清 潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。 需外運(yùn)的中間體或原料藥的容器應(yīng)采用 特殊方式密封，一旦密封破損或遺失， 能使收貨者警覺(jué)地意識(shí)到內(nèi)容物可能已 有變動(dòng)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)77 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 9、不合格中間體或原料藥的管理 不合格的中間體和原料藥一般可進(jìn)行返 工或重新加工。不合格物料的最終處

44、理 情況應(yīng)有記錄。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中 間體和原料藥必須銷毀。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)78 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 通?？梢詫⒉环腺|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體或原料藥返回工 藝過(guò)程，按既定生產(chǎn)工藝中的步驟重結(jié)晶或進(jìn)行其它 化學(xué)或物理處理（如蒸餾、過(guò)濾、層析、粉碎）。但 如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一 個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。 經(jīng)中間控制檢測(cè)表明某一工藝步驟尚未完成，從而繼 續(xù)進(jìn)行該步驟的操作屬正常工藝，不屬于返工。 將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué) 反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn) 工藝中。應(yīng)對(duì)此類返工仔細(xì)加以評(píng)估，以確保中間體 或原料藥的質(zhì)

45、量未因可能生成副產(chǎn)物和過(guò)度反應(yīng)物而 受到不利影響。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)79 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過(guò) 新的工藝過(guò)程來(lái)進(jìn)行重新加工。應(yīng)對(duì)重新加工 的批次進(jìn)行評(píng)估、檢驗(yàn)及穩(wěn)定性考察（必要 時(shí)），并有完整的文件和記錄，以表明重新加 工后的產(chǎn)品與原工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量相同。同 步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程的適當(dāng)手段， 可用一個(gè)方案同時(shí)確定重新加工的規(guī)程（如何 進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。如果只有一批產(chǎn)品需 重新加工，一旦被認(rèn)可，即可寫一份報(bào)告，該 批即可放行。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)80 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 10、物料和溶劑的回收 如有經(jīng)批準(zhǔn)

46、的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用 途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回 收反應(yīng)物、中間體或原料藥。 溶劑可以回收，并在相同或不同的工藝步驟中重新使 用，應(yīng)對(duì)回收過(guò)程進(jìn)行控制和監(jiān)測(cè)，以確?；厥盏娜?劑在重新使用或與其它批準(zhǔn)的溶劑混合前，符合適當(dāng) 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢 驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。 使用回收的溶劑、母液和其它物料應(yīng)有完整的記錄。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)81 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 11、生產(chǎn)過(guò)程偏差處理管理 偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格 范圍；生產(chǎn)過(guò)程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定 范圍；生產(chǎn)過(guò)程工藝條件

47、發(fā)生偏移、變 化，生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影 響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等） 發(fā)生偏移；標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用 數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其它異常情況等。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)82 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 偏差處理原則：確認(rèn)經(jīng)處理不能影響最終產(chǎn)品 的質(zhì)量，符合規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，安全、有效。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下進(jìn)行返工，或采 取補(bǔ)救措施。 確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再 利用措施。 確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量，應(yīng)報(bào)廢或銷毀。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)83 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 11、批生產(chǎn)記錄的審核與管理 每一個(gè)中間體和原

48、料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一 批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料?？瞻着a(chǎn)記錄在發(fā) 放前應(yīng)該審核，以確定是正確的版本。記錄在發(fā)放時(shí) 應(yīng)該用特定的批號(hào)或識(shí)別號(hào)編號(hào)，并有日期和簽名。 對(duì)于連續(xù)生產(chǎn)的產(chǎn)品，在最終批號(hào)確定前，可以用識(shí) 別號(hào)加日期和時(shí)間作為特別的區(qū)分。批生產(chǎn)記錄要真 實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時(shí)；管理人員要及時(shí)復(fù)核、簽字 并對(duì)發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細(xì) 記錄。批生產(chǎn)記錄可按中間體和原料藥分開管理。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)84 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應(yīng)包括： 產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號(hào)、執(zhí)行工 藝規(guī)程（或SOP）編號(hào)、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量

49、、生產(chǎn)前 檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場(chǎng)合格證、 環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對(duì)及稱量復(fù)核記錄、使用 的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對(duì)記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄 （溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等）、具體操作過(guò)程記錄、 過(guò)程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時(shí)間內(nèi) 的實(shí)際收率、清場(chǎng)及檢查記錄、偏差及異常情況記錄 及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗(yàn)單及狀態(tài)標(biāo) 志憑證、標(biāo)簽樣張、產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操 作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻?、生產(chǎn)主 管人員審核簽字和QA人員審核簽字。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)85 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 原料藥批審核的重點(diǎn)是原料及中間體的 稱量是否有人復(fù)核，關(guān)鍵

50、工藝參數(shù)是否 與工藝規(guī)程一致，每步的收率是否在規(guī) 定的限度之內(nèi)，生產(chǎn)過(guò)程偏差處理是否 經(jīng)過(guò)調(diào)查與處理，中間體及生產(chǎn)過(guò)程控 制和原料藥檢測(cè)結(jié)果是否符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 要求。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)86 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求 生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以 保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前 的步驟（如建菌種的種子庫(kù)）應(yīng)在必要的工藝 控制條件下進(jìn)行。包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn) 使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過(guò)程。 應(yīng)采用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備和環(huán)境控制手段將污染的風(fēng) 險(xiǎn)降低到最低程度。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān) 控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)

51、條件（敞口、密 閉或封閉系統(tǒng)）確定。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)87 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 1、種子庫(kù)的維護(hù)和記錄的保存 只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入種子庫(kù)； 種子庫(kù)的儲(chǔ)存條件應(yīng)能保持菌種活力并 防止污染； 種子庫(kù)中小瓶菌種的使用和儲(chǔ)存條件應(yīng) 有記錄； 應(yīng)對(duì)種子庫(kù)定期監(jiān)控，以確定其適用性。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)88 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 2、種子培養(yǎng)或發(fā)酵 需在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、 緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。如 果初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖 液）使用敞口容器操作，應(yīng)有控制措施和規(guī)程 將污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。 當(dāng)微生物污染可能危及原料

52、藥質(zhì)量時(shí)，敞口容 器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下 進(jìn)行。 操作人員應(yīng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng) 基時(shí)采取特殊的預(yù)防措施。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)89 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 應(yīng)對(duì)關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)（如溫度、pH、攪 拌速度、充氣、壓力）進(jìn)行監(jiān)測(cè)，確保 與規(guī)定的工藝一致。菌體生長(zhǎng)、生產(chǎn)能 力（必要時(shí)）也應(yīng)當(dāng)監(jiān)控。 種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。必 要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)清潔和消毒或滅菌。 必要時(shí)，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以 保證原料藥的質(zhì)量。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)90 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 應(yīng)有適當(dāng)規(guī)程以檢測(cè)是否染菌并確定相應(yīng)措施。 該規(guī)程應(yīng)包括確定污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的

53、影響、消 除污染使設(shè)備恢復(fù)到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條 件。應(yīng)對(duì)發(fā)酵工藝中檢出的外來(lái)有機(jī)體進(jìn)行鑒 別，并在必要時(shí)評(píng)估外來(lái)有機(jī)體對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的 影響。在處理所生產(chǎn)物料時(shí)應(yīng)考慮此評(píng)估結(jié)論。 染菌事件的所有記錄均應(yīng)保存。 更換品種生產(chǎn)時(shí)，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后 可進(jìn)行額外檢測(cè)，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低 到最低程度。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)91 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 3、收獲、分離和純化 無(wú)論是在破壞后除去菌體或菌體碎片，還是收 集菌體組分，收獲步驟的操作所用的設(shè)備以及 操作區(qū)的設(shè)計(jì)，應(yīng)能將污染風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程 度。 滅活繁殖中的有機(jī)體、去除菌體碎片或培養(yǎng)基 組分（應(yīng)當(dāng)注意減少降解和污染、防止

54、質(zhì)量受 損）的收獲及純化規(guī)程，應(yīng)足以確保所得中間 產(chǎn)品或原料藥具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)92 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 所有設(shè)備使用后應(yīng)適當(dāng)清潔，必要時(shí)應(yīng)消毒。 如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也 可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。 如果使用敞口系統(tǒng)，精制操作的環(huán)境條件應(yīng)能 保證產(chǎn)品質(zhì)量。 如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額 外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進(jìn) 行額外檢測(cè)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)93 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實(shí)驗(yàn)室 的玻璃瓶中進(jìn)行，精制工序可在局部層 流保護(hù)下或密閉系統(tǒng)中進(jìn)行。 2021-6-14

55、原料藥GMP檢查培訓(xùn)94 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 檢查員應(yīng)重點(diǎn)檢查批生產(chǎn)記錄，中間控 制，現(xiàn)場(chǎng)物料、設(shè)備及房間的各種標(biāo)識(shí)， 各種偏差的記錄和調(diào)查報(bào)告等。注意核 對(duì)批生產(chǎn)記錄的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否與工 藝規(guī)程的規(guī)定相一致，易受污染的環(huán)節(jié) 是否進(jìn)行了有效控制。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的 原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、 復(fù)壯、篩選等管理制度及記錄。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)95 生產(chǎn)管理生產(chǎn)管理 對(duì)于無(wú)菌原料藥還應(yīng)檢查 1、已滅菌的物料、器具超過(guò)規(guī)定的期限，是 否移走或重新滅菌； 2、無(wú)菌生產(chǎn)使用的過(guò)濾器使用前后是否做完 整性試驗(yàn)，失敗時(shí)產(chǎn)品溶液如何處理； 3、溶液存放是否有時(shí)間限制； 4、批生產(chǎn)記錄是

56、否記錄無(wú)菌過(guò)濾開始時(shí)間和 結(jié)束時(shí)間； 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)96 案例四 紅霉素發(fā)酵提取液加防腐劑 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)97 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 質(zhì)量控制和質(zhì)量管理 與制劑要求一致。 原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標(biāo)準(zhǔn)及其一致性來(lái)制 訂合適的原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)包括 對(duì)雜質(zhì)的控制（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、殘留 溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求，應(yīng)制 訂并符合總菌落數(shù)和有害微生物的控制限度標(biāo) 準(zhǔn)。如原料藥有細(xì)菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制 訂并符合細(xì)菌內(nèi)毒素限度標(biāo)準(zhǔn)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)98 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理質(zhì)量

57、控制與質(zhì)量管理 每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常 規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些 產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)分布 圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分 析指標(biāo)（如保留時(shí)間）、雜質(zhì)范圍，以及已確 認(rèn)雜質(zhì)的類別（如有機(jī)雜質(zhì)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)、溶 劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所 用起始原料有關(guān)。從植物或動(dòng)物組織制得的原 料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)99 質(zhì)量控制與質(zhì)量管理質(zhì)量控制與質(zhì)量管理 應(yīng)定期將雜質(zhì)分布圖與注冊(cè)申報(bào)中的雜 質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以 查明原料、設(shè)備運(yùn)行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的 修訂所致原料藥的變化。 20

58、21-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)100 API中的雜質(zhì) Solvents 溶劑 Water 水 Metals 金屬 Salts 鹽 Organics 有機(jī)物 Byproduct 副產(chǎn)物 Degradants 降解物 Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反應(yīng)物,中間體,催化劑,配價(jià)物, 添加劑 An impurity is any component present in the intermediate or API that is not the desired entity 雜質(zhì)是出現(xiàn)在API或中間體 中的

59、任何不被期望產(chǎn)生的 物質(zhì)。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)101 API中的雜質(zhì) Impurity profile (identified and unidentified) for API should be established 應(yīng)建立雜質(zhì)概況(已鑒定的和未鑒定的) identity (or some qualitative analytical designation) 鑒定(或定性分析) range observed 監(jiān)測(cè)范圍 classification (inorganic, organic, solvent, etc) 分類(有機(jī),無(wú)機(jī),溶劑等) Impurity pr

60、o for typical batch produced by specific controlled production process 雜質(zhì)概況乃是針對(duì)由特定控制過(guò)程所生產(chǎn)的批次 Normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue source. Biotech covered in ICH Q6B 對(duì)于來(lái)源于中草藥或動(dòng)物組織器官的API通常不要求建立雜質(zhì)概況。 生物技術(shù)方面的有關(guān)問(wèn)題在ICH Q6B中會(huì)有專述。 2021-6-14原料藥GMP檢查培訓(xùn)102 API中的雜質(zhì) Impurity pro API APIAP