抗乙肝病毒藥物的研究現(xiàn)狀

1、6/12/2021 乙型肝炎現(xiàn)狀： 乙肝感染呈世界性流行，不同地區(qū)HBV感染的流行強度差異很大，據(jù)世界性衛(wèi)生組織 報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性感染者，每年約有100萬人死 于HBV感染所致肝衰竭、肝硬化和原發(fā)性肝癌（HCC）。 6/12/2021 慢性肝炎抗病毒治療的當(dāng)前目標(biāo) 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕細(xì)胞炎癥 壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和 防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā) 生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 6/12/2021 抗HBV藥物 ： 目前國際醫(yī)學(xué)界公認(rèn)的治療慢性乙肝有確切療效的抗病毒藥物主要有兩大類： 干擾素： 如

2、賽若金（重組人-1b干擾素）、進(jìn)口及國產(chǎn)- 2a，-2b干擾素等。 核苷類似物： 拉米夫定，阿德福韋酯，替比夫定，恩替卡韋，替諾福韋酯，克拉夫 定等。 6/12/2021 抗病毒藥物選擇 干擾素干擾素 有限療程有限療程 表面抗原清除率高表面抗原清除率高 兼有抗纖維化和抗癌作用兼有抗纖維化和抗癌作用 無耐藥性無耐藥性 需肌肉注射需肌肉注射 副作用明顯且重副作用明顯且重 抑制病毒復(fù)制能力弱抑制病毒復(fù)制能力弱 適應(yīng)人群小適應(yīng)人群小 不可用于失代償期肝硬化不可用于失代償期肝硬化 價格較高價格較高 核苷類 口服給藥，方便易行 副作用小且輕 抑制病毒能力強 價格相對便宜 治療期限不能確定 耐藥及其處理困難

3、 不能徹底清除病毒 孕婦和胎兒安全問題不確定 6/12/2021 干擾素（IFN） 一種廣譜抗病毒劑，并不直接殺 傷或抑制病毒，而主要是通過細(xì) 胞表面受體作用使細(xì)胞產(chǎn)生抗病 毒蛋白，從而抑制乙肝病毒的復(fù) 制；同時還可增強自然殺傷細(xì)胞 （NK細(xì)胞）、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì) 胞的活力，從而起到免疫調(diào)節(jié)作 用，并增強抗病毒能力。干擾素 是一組具有多種功能的活性蛋白 質(zhì)（主要是糖蛋白），是一種由 單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞 因子。它們在同種細(xì)胞上具有廣 譜的抗病毒、影響細(xì)胞生長，以 及分化、調(diào)節(jié)免疫功能等多種生 物活性。 6/12/2021 拉米夫定 正面觀： 抗乙肝病毒核苷類藥物 “元 老”，功不可沒

4、 迄今沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反 應(yīng)，安全性好 價格最便宜 抑制病毒復(fù)制較快、較強 臨床研究資料最翔實和豐 富 反面觀： 耐藥發(fā)生率很高（最高） 不能作為抗病毒一線藥 物 是否誘導(dǎo)耐藥有待證實 抑制病毒復(fù)制能力一般 有報告晚期肝病患者停藥 后反彈，加重病情 6/12/2021 阿德福韋酯 正面觀： 耐藥發(fā)生率較低 國內(nèi)唯一的“挽救”治療藥物，可用 于現(xiàn)有三種藥物耐藥突變后的聯(lián)合治療 價格便宜 國產(chǎn)化率最高 反面觀： 單用抗病毒效果較差 原發(fā)應(yīng)答不佳比例最高 輕度腎損害作用明確 降低血磷 6/12/2021 恩替卡韋 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強 高基因屏障，耐藥發(fā)生率 最低 歐美指南推薦為一線抗病

5、 毒藥物 具有改善肝組織學(xué)的資料 無嚴(yán)重不良反應(yīng) 反面觀： 3期臨床試驗的耐藥數(shù)據(jù)有一定缺陷 動物實驗30倍使用劑量可致小鼠肺腺 瘤 價格較貴 6/12/2021 替比夫定 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力較強 耐藥發(fā)生率居中 一年研究結(jié)果顯示有高于 其他核苷類藥物的E抗原血 清轉(zhuǎn)換率 唯一FDA批準(zhǔn)的妊娠B級 藥物，國內(nèi)研究證明孕婦 全程服藥是安全的 反面觀： 療效居中、耐藥發(fā)生率居 中、售價居中 骨骼肌損害最多見，是嚴(yán) 重的不良反應(yīng)，可致癱瘓， 但 換藥或停藥后可恢復(fù) 6/12/2021 替諾福韋 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強， 多國指南 推薦為一線抗病毒藥物 耐藥發(fā)生率很低 表面抗原的血

6、清轉(zhuǎn)換率較高 “挽救”治療的聯(lián)合藥物 反面觀： 有類似于阿德福韋的副反應(yīng) 其他安全性的問題有待積累資料 未在國內(nèi)上市 價格不會低 6/12/2021 藥物副作用： 干擾素的副作用干擾素的副作用 流感樣癥狀（流感樣癥狀（發(fā)熱、乏力發(fā)熱、乏力、頭暈、頭痛、關(guān)節(jié)痛、咽喉痛 ） 白細(xì)胞和血小板減少白細(xì)胞和血小板減少 脫發(fā)（脫發(fā)（發(fā)生率較高。用藥3個月后80%以上脫發(fā) ） 甲狀腺功能甲狀腺功能 精神障礙精神障礙 6/12/2021 藥物副作用： 核苷類藥物的副作用核苷類藥物的副作用 胃腸道反應(yīng)、皮疹等胃腸道反應(yīng)、皮疹等 尿液常規(guī)和腎功能異常尿液常規(guī)和腎功能異常 血液鈣磷代謝紊亂血液鈣磷代謝紊亂 磷酸肌酸

7、激酶（磷酸肌酸激酶（CK）升高）升高 嚴(yán)重肝病者抗病毒中乳酸升高嚴(yán)重肝病者抗病毒中乳酸升高 6/12/2021 乙肝抗病毒藥物價格 拉米夫定：每片的價格是17元左右，治療時間至少需 要22.5年，一個療程需要6000元左右。 替比夫定，一個療程需要9000元左右。 阿德福韋酯：一個療程是22.5年，一個療程需要 40008000元，國產(chǎn)價格與國外的阿德福韋酯價格有一定 的差異。 恩替卡韋：恩替卡韋的價格更是驚人，一個療程需要 人民幣1.3萬。 普通干擾素的價格一個療程的價格是900010000元， 長效干擾素的價格是5萬7萬。 6/12/2021 抗乙肝病毒治療現(xiàn)狀的點評 基礎(chǔ)/臨床均有進(jìn)展，

8、但尚未突破。 目前尚無任何特效的抗乙肝病毒藥物。 對現(xiàn)有和即將進(jìn)入臨床應(yīng)用的新藥要嚴(yán)格觀察、客觀平 價、合理使用。 中醫(yī)中藥具備抗病毒作用，但并非最強項。 聯(lián)合療法（抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、保肝藥）是今后最關(guān)心 的治療方案。 基因治療可能最終解決慢性乙肝，但尚待時日。 6/12/2021 根治慢性乙肝的未來趨向： 開發(fā)新的抗病毒藥 有效藥物的聯(lián)合應(yīng)用，提高療效，減輕毒副作用，降低 病毒變異 序貫療法，抑制HBV復(fù)制選擇性藥物 中西醫(yī)結(jié)合，取長補短，有機組合，提高療效（科研） 基因治療，實驗臨床需要解決的問題，（制劑、成本、 療效、方法、安全性等） 6/12/2021 總結(jié) 治療慢性乙肝的終極目標(biāo)：“

9、延緩和阻止乙肝向肝硬化和肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)展”， 而“最大限度地抑制或清除乙肝病毒”只是我們?yōu)檫_(dá)到這一目標(biāo)所采取的手段和措施， 通過抗病毒治療的方法可以“減輕肝細(xì)胞炎癥、壞死及肝纖維化”，最終達(dá)到“延緩 和阻止乙肝向肝硬化和肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)展”的目標(biāo)。 6/12/2021 謝謝！ 謝謝！謝謝！ 6/12/2021 慢性肝炎抗病毒治療的當(dāng)前目標(biāo) 最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕細(xì)胞炎癥 壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和 防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā) 生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。 6/12/2021 替諾福韋 正面觀： 抑制病毒復(fù)制的能力很強， 多國指南 推薦為一線抗病毒藥物 耐藥發(fā)生率很低 表面抗原的血清轉(zhuǎn)換率較高 “挽救”治療的聯(lián)合藥物 反面觀： 有類似于阿德福韋的副反應(yīng) 其他安全性的問題有待積累資料 未在國內(nèi)上市 價格不會低 6/12/2021 乙肝抗病毒藥物價格 拉米夫定：每片的價格是17元左右，治療時間至少需 要22.5年，一個療程需要6000元左右。 替比夫