醫(yī)學交流課件：“精準醫(yī)學”時代的腦膠質瘤診治

1、 Big Data to Knowledge (BD2K) 按度數配個眼鏡、按血型輸血等都屬于精準醫(yī)學 2011年便開始強調需著力于最新基礎研究成果、技術發(fā)展、 基因組、蛋白組、代謝組、大數據、數字醫(yī)療等等在臨床 的應用 開展縝密的研究工作，為精準醫(yī)學概念向實際應用轉化提供 科學依據 吸引最聰明、最能干的多學科人才加入到研究隊伍 愿景：設立大量旨在激勵創(chuàng)造性開展精準醫(yī)學的研究項目，經 過縝密的檢驗后，最終形成循證依據，指導臨床 近期目標：將精準醫(yī)學應用于癌癥治療 遠期目標：獲取必備知識，將精準醫(yī)學應用于健康與疾病的所 有領域 患者參與；數字醫(yī)療；電子技術；基因組學；數據分析 近期：以NCI的臨

2、床研究為模型，驗證新的腫瘤亞型和 治療靶點，并測試靶向治療的有效性 2018年，這樣處理肺癌患者 遠期：將精準醫(yī)學應用于健康與疾病的所有領域 2018年，這樣管理健康 獨特的基因情況獨特的基因情況生物信息分析生物信息分析大數據分析大數據分析精確對應的治療精確對應的治療 精準精準醫(yī)學：醫(yī)學：是這個時代的創(chuàng)新醫(yī)學概念，是在醫(yī) 學實踐中充分考慮患者的基因情況、生活環(huán)境和 生活方式，對每個患者獨特的疾病特征采取精確 對應的預防、診斷、治療和預后監(jiān)控措施。 基因檢測的臨床作用 風險預測 是否易得某種腫瘤？ 早期篩查 現在是否可能有腫瘤? 鑒別診斷 得的是腫瘤嗎？ 得的是什么腫瘤？ 臨床分型 腫瘤是什么類

3、型？ 預后判斷 還能活多久？ 治療效果會好嗎？ 治療選擇 最適合的治療是什么？ 療效判斷 治療起作用了嗎？ 復發(fā)監(jiān)控 腫瘤回來了嗎？ 80 年前年前醫(yī)學將其劃分為醫(yī)學將其劃分為“白血病白血病”或者或者“淋巴瘤淋巴瘤” 60 年前年前 慢性白血病慢性白血病 急性白血病急性白血病 白血病前期白血病前期 不活躍的淋巴瘤不活躍的淋巴瘤 活躍的淋巴瘤活躍的淋巴瘤 3種白血病種白血病2種淋巴瘤種淋巴瘤 100 年前年前人們對白血病的認識僅為人們對白血病的認識僅為“血液疾病血液疾病” 當今當今 38種白血病種白血病: Acute myeloid leukemia (12 types) Acute lymph

4、oblastic leukemia (2 types) Acute promyelocytic leukemia (2 types) Acute monocytic leukemia (2 types) Acute erythroid leukemia (2 types) Acute megakaryoblastic leukemia Acute myelomonocytic leukemia (2 types) Chronic myeloid leukemia Chronic myeloproliferative disorders (5 types) Myelodysplastic syn

5、dromes (6 types) Mixed myeloproliferative/myelodysplastic syndromes (3 types) 51種淋巴瘤種淋巴瘤: Mature B-cell lymphomas (14 types) Mature T-cell lymphomas (15 types) Plasma cell neoplasm (3 types) Immature (precursor) lymphomas (2 types) Hodgkins lymphoma (5 types) Immunodeficiency associated lymphomas (5

6、 types) Other hematolymphoid neoplasms (7 types) 5 年年 生存率生存率 0% 70% 以白血病為例以白血病為例 基因治療對疾病的精確分型，能提高生存率 2001年，世界上第一種小分子靶向抗癌藥物獲批上市，用 于治療費城染色體陽性的慢性髓性白血病（PH+ CML）患者， 顯著提高患者生存率 該類患者使 用靶向藥物 治療后，五 年生存率提 高至93%93% Adapted from R. Hehlmann, German CML Study Group. 針對特定基因改變的靶向藥物療效顯著 目前70種癌癥藥 物需要事先經過基 因檢測才可使用 300

7、0余項正在進行的針 對不同癌種的靶向抗癌藥 物臨床試驗 100種靶向抗癌藥物 正處于II/III期臨床試驗 研究中 進行基因檢測以確定是否能 夠獲益于特定藥物治療 進行基因檢測能夠發(fā)現 是否有潛在治療藥物 存在相同基因改變的癌 癥患者患者可能從同種 藥物治療獲益 基因檢測在治療方案的選擇中越發(fā)重要 找出膠質瘤的特異治療靶點，一擊致命！ 基礎與轉化研究取得較大進展！ 但臨床治療效果尚無重大進步！ 瘤 膠質瘤治療 組合拳 膠質瘤精準治療 體現在 讓每一拳更精準 現在能做什么？ 術前評估更精準：現代影像技術 術中定位更精準：微創(chuàng)手術技術 病理診斷更精準：基因檢測技術 術后放療更精準：精確放療技術 綜

8、合治療更精準：局部治療技術 判斷腫瘤的位置、大小等 初步判斷腫瘤的惡性程度 DTI T1T2 DWIFA 有助于了解腫瘤與神經纖維束的關系 右手 運動 左手 運動 BOLD-fMRI：血氧水平依賴功能成像 了解腫瘤與功能區(qū)的關系 術前 Broca區(qū) 術前 Wernicke區(qū) 術后 Wernicke區(qū) 規(guī)范了正常漢語語言區(qū)的刺激模式 明確了運動性與感覺性語言區(qū)激活的特點 定量計算神經網絡 明確神經腫瘤對高級神經功能網絡的影響 手術中的“GPS”：引導結構與功能定位 融合B超 將功能區(qū)成像與導航結合 精確定位功能區(qū)與腫瘤的關系 術中喚醒麻醉、術中腦皮層電刺激，實時監(jiān)測和判 斷運動、語言、感覺等功能

9、區(qū) 腦功能核心激活區(qū)與病變的安全切除距離為10mm 5-ALA 熒光素鈉 HpD 分辨浸潤在腦組 織中的腫瘤 變不可見為可見！ 目前腦功能區(qū)定位技術均存在一定局限，難以在手 術中快速實時定量研究 基于腦代謝、血流 基于腦電、磁生理 fMRI PET SPECT 近經外光譜成像 腦電圖 腦磁圖 皮層電刺激 事件誘發(fā)相關電位 空間分辨率高 時間分辨率低 設備龐大 操作復雜 時間分辨率高 空間分辨率低 檢查時間長 多光譜腫瘤定位 多光譜功能區(qū)定位 較常規(guī)使用光線提 供更多信息 太赫茲是頻率在0.1THz -10THz范圍內的電磁波 用于腫瘤成像和波譜分析 在顯示腫瘤位置同時檢測其性質 l 腦功能區(qū)邊

10、界的太赫茲檢測 膠質母細胞瘤的影像基因組學膠質母細胞瘤的影像基因組學 臨床試驗證明：多個分子標志與膠質瘤相關 膠質瘤的分子分型 2016 WHO 腦膠質瘤分類 2016 WHO 腦膠質瘤分類 Andrey Korshunov，et al. Acta Neuropathol DOI 10.1007/s00401-015-1405-4 基因檢測指導GBM分子分型及預后預測 基因檢測指導GBM分子分型及預后預測 Andrey Korshunov，et al. Acta Neuropathol DOI 10.1007/s00401-015-1405-4 分子分型分子分型預后評價預后評價 IDH1/2

11、IDH mt IDH wt NOS 突變 優(yōu)于 野生 chr.1p/19qcodel 少突codel 優(yōu)于 non-codel ATRX突變或缺失 星形突變或缺失 優(yōu)于 野生 TERT mt 少突 mt 原發(fā)GBM 惡性 矛盾： IDH mt組：突變優(yōu)于野生 IDH wt組：野生優(yōu)于突變 TP53 mt 星形起源 mt 繼發(fā)GBM 三陰性（IDH TERT 1p/19q）亞 組中野生優(yōu)于突變 基因檢測指導膠質瘤分子分型及預后預測 藥物通用名藥物通用名靶點靶點/原理原理審批狀態(tài)審批狀態(tài)/臨床試驗狀態(tài)臨床試驗狀態(tài) AG-120IDH1抑制劑 美國1期臨床試驗中：膽管 癌、軟骨肉瘤、神經膠質 瘤、晚

12、期實體瘤 靶向藥物 免疫療法 RESIST trial：針對：針對IDH1 R132H的疫苗的疫苗 治療：以IDH為靶點的藥物正在臨床試驗中 威羅菲尼為FDA批準的針對 V600E的BRAF抑制劑。 首個高級別惡性膠質瘤治療 成功報告來自一項病例報告， 一例兒童多形性膠母細胞瘤 （彌漫浸潤性膠質瘤，膠質母 細胞瘤IV級）接受分子檢測顯 示BRAF V600E突變，威羅菲 尼治療有效。 Robinson et al. BMC Cancer 2014 治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會 Stiefel（右）：女性，68歲，白種人。 o2014年11月診斷為膠質母細胞瘤IV級。 o手術后接受持

13、續(xù)放化療。 o未進行基因檢測，需接受心理治療。 Anselmo（左）：女性，59歲，白種人。 o2013年10月診斷為膠質母細胞瘤。 o手術切除75%腫瘤。術后接受放化療不耐受，1 個月后停止。 o術后樣本立刻針對410個基因異常進行檢測， 發(fā)現BRAF突變。進入Basket Trial，口服威羅 菲尼，持續(xù)1年，MRI顯示腫瘤縮小55%。 治療：BRAF提示可能的威羅菲尼治療機會 ATRX 缺失阻斷神經元分化，促進腫瘤形成 ATRX缺失抑制膠質瘤的生長與進展 端粒復制障礙與端粒復制障礙與DNA損傷效應是損傷效應是ATRX缺失的膠質瘤進展的缺失的膠質瘤進展的 “限制因素限制因素” ATRX缺失

14、的膠質瘤缺失的膠質瘤自帶自帶“罩門罩門” 進展與惡變過程中形成進展與惡變過程中形成“護甲護甲” 解除解除“護甲護甲”將為靶向治療帶來希望！將為靶向治療帶來希望！ 研究工作正在進行研究工作正在進行 StuppStupp R et al. N R et al. N EnglEngl J Med 2005;352:987 J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. EORTC 26981研究 確定了膠質母細胞瘤放、

15、化療的地位 替莫唑胺同步放化療替莫唑胺同步放化療+ +輔助化療具有長期生存獲益輔助化療具有長期生存獲益 同步放化療顯著延長患者的無進展生存期 StuppStupp R et al. N R et al. N EnglEngl J Med 2005;352:987 J Med 2005;352:987 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. 同步放化療顯著延長患者的總生存期 Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;1

16、0(5):459-66.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66. n engl j med n engl j med 376;11376;11，20172017. . n engl j med n engl j med 376;11376;11，20172017. . n engl j med n engl j med 376;11376;11，20172017. . n engl j med n engl j med 376;11376;11，20172017. . n engl j med n engl j med 376;11376

17、;11，20172017. . n engl j med n engl j med 376;11376;11，20172017. . “精準放療” 術前術后16天術后3月術后8月 術前術中術后3月術后6月 李飛,馮華.中國臨床神經外科雜志,2010 術后局部光動力治療 顯微手術熒光顯影引導手術光動力治療 PDT組 PDD組 PDT+PDD組 白光手術組 對照組 生存期比較 l ALA熒光引導顯微手術較白光下 顯微手術效果好 l ALA熒光引導顯微手術+PDT能 在不增加成本和負擔的情況下進 一步提高療效 Xiao H, Feng H. Chinese Medical Journal, 2009

18、 熒光導航+光動力治療 膠質瘤干細胞微環(huán)境膠質瘤干細胞微環(huán)境 （GSC-nicheGSC-niche） Veeravagu AVeeravagu A, et al. Stem Cells Dev, et al. Stem Cells Dev. 2008. 2008 Inflammatory Cells? Lathia JD, Heddleston JM, et al.Lathia JD, Heddleston JM, et al. Cell stem cell. Cell stem cell. 20112011 腫瘤干細胞微環(huán)境 Yi L, Feng H. J Neuroimmunol. 20

19、10 GAM/Ms tend to infiltrate in high density of GSCs area (TC：tumor core; TM：tumor margin; PR：peritumoral region) 腫瘤干細胞微環(huán)境 GSCs played a predominant role in inducing GAM/Ms infiltration 腫瘤干細胞微環(huán)境 Yi L, Feng H. J Neuroimmunol. 2010 AC -8.0 10 -7.5 10 -7 10 -6.5 10 -6 10 -5.5 10 -5 10 -4.5 10 0.0 0.5 1

20、.0 1.5 2.0 2.5 SAL ACNU VCR DMSO concentrationM Viability NS -8.0 10 -7.5 10 -7 10 -6.5 10 -6 10 -5.5 10 -5 10 -4.5 10 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 SAL ACNU VCR DMSO ConcentrationM Viability Salinomycin -7.5 10 -7 10 -6.5 10 -6 10 -5.5 10 -5 10 -4.5 10 -4 10 0.0 0.5 1.0 1.5 AC NS ConcentrationM Viability

21、 proportion of CD133+ DMSO SAL ACNU VCR 0 20 40 60 Agent proportion colony-forming ability 0 5 10 15 BLANK ACNU VCR SAL DMSO Number of colonies * * * * * * * * * * SALSAL可選擇性地抑制可選擇性地抑制GL261GL261腫瘤干細胞腫瘤干細胞 腫瘤干細胞微環(huán)境 補體補體C3C3基因敲除小鼠的成瘤時間最早、腫瘤體積增長最快，基因敲除小鼠的成瘤時間最早、腫瘤體積增長最快， 裸鼠次之，裸鼠次之，Bal b/cBal b/c小鼠成瘤時間最

22、晚、腫瘤體積增長最慢小鼠成瘤時間最晚、腫瘤體積增長最慢 Li F，Feng H，J Cell Biochem， 2011 免疫微環(huán)境 缺氧微環(huán)境可能促進腫瘤生長和對治療的耐受能力 對照HBOACNUHBO+ACNU 腫瘤種植后 9d行B超檢查 腫瘤種植后 35d活檢 高壓氧治療不會促進腫瘤生長 可提高腫瘤對化療的敏感性 葉信珍，馮華，中國臨床神經外科雜志，2010 缺氧微環(huán)境 缺氧微環(huán)境可促進腫瘤產生ROS Hydrogen peroxide Li F，Feng H，Free Radic Res. 2011 缺氧微環(huán)境 ROS促進腫瘤侵襲，活化與侵襲相關信號通路 缺氧微環(huán)境 Li F，Feng

23、 H，Free Radic Res. 2011 ROS清除劑可抑制腫瘤侵襲 缺氧微環(huán)境 Li F，Feng H，Free Radic Res. 2011 促使已分化的膠質瘤細胞逆分化為膠質瘤干細胞 缺氧微環(huán)境 Wang P，Feng H，Wu N, ONCOTARGET，2017 細胞外ATP可促進膠質瘤細胞侵襲及遷移 100M ATPControl 代謝微環(huán)境 NO DCEFDCEF:200mV/mm Duration:120 min n=48 n=44 100 m100 m 外加直流電場可誘導膠質瘤細胞定向運動 腫瘤所處電場環(huán)境 膠質瘤所處電場環(huán)境可能是腫瘤侵襲的原因之一 腫瘤所處電場環(huán)境

24、 改變治療 策略，可能 將侵襲到腦 組織中的腫 瘤“拉回” 瘤體或附近 ，提高治療 效果 腫瘤所處電場環(huán)境 腫瘤所處電場環(huán)境 改變治療 策略，可能 將侵襲到腦 組織中的腫 瘤“拉回” 瘤體或附近 ，提高治療 效果 Electric Field Therapy Stupp R, et al. Stupp R, et al. JAMA. 2015;314(23):2535-43.JAMA. 2015;314(23):2535-43. Stupp R, et al. Stupp R, et al. JAMA. 2015;314(23):2535-43.JAMA. 2015;314(23):2535-

25、43. Stupp R, et al. Stupp R, et al. JAMA. JAMA. 2015;314(23):2535-43.2015;314(23):2535-43. Stupp R, et al. Stupp R, et al. JAMA. JAMA. 2015;314(23):2535-43.2015;314(23):2535-43. Stupp R, et al. Stupp R, et al. JAMA. JAMA. 2015;314(23):2535-43.2015;314(23):2535-43. IntInt J J RadiatRadiat OncolOncol

26、BiolBiol Phys. 2015 Phys. 2015 April 1; 91(5): 961967.April 1; 91(5): 961967. . Methods Methods and Materialsand MaterialsDose escalation in phase I progressed through three cohorts until 2 of 6 patients experienced a dose limiting toxicity (DLT) or a dose of 5mg/kg was reached. Once a MTD was estab

27、lished, a one-sided one-sample log-rank test at significance level of 0.1 had 85% power to detect a median survival difference (13.69 vs. 18.48 months) with 60 deaths over a 12 month accrual period and an additional 18 months of follow-up. OS and PFS were estimated using the Kaplan-Meier method. Pur

28、posePurposePhase I: to determine the maximum tolerated dose (MTD) of motexafin gadolinium (MGd) given concurrently with temozolomide (TMZ) and radiotherapy (RT) in patients with newly diagnosed supratentorial glioblastoma multiforme (GBM). Phase II: to determine whether this combination improved ove

29、rall survival (OS) and progression-free survival (PFS) in GBM recursive partitioning analysis (RPA) class IIIV patients as compared to recently published historical controls. IntInt J J RadiatRadiat OncolOncol BiolBiol Phys. 2015 Phys. 2015 April 1; 91(5): 961967.April 1; 91(5): 961967. . ResultsRes

30、ultsIn phase I, 24 patients were enrolled. The MTD established was 5 mg/kg given intravenously 5 days a week for the first 10 RT fractions then 3 times a week for the duration of RT (1). The 7 patients enrolled to the third dose level and the 94 enrolled to phase II received this dose. Of these 101

31、patients, 87 were eligible and evaluable. Median survival time (MST) is 15.6 months (95% confidence interval CI: 12.917.6), not significantly different from the historical control (p=0.36). Median PFS is 7.6 months (95% CI: 5.79.6). One patient (1%) experienced a grade 5 possibly related adverse eve

32、nt during the concurrent phase and none during the adjuvant TMZ. ConclusionsConclusionsTreatment was well tolerated but median OS did not reach the protocol specified improvement over the historical control, indicating that the combination of standard RT with TMZ and MGd did not achieve a significan

33、t survival advantage. IntInt J J RadiatRadiat OncolOncol BiolBiol Phys. 2015 Phys. 2015 April 1; 91(5): 961967.April 1; 91(5): 961967. . IntInt J J RadiatRadiat OncolOncol BiolBiol Phys. 2015 Phys. 2015 April 1; 91(5): 961967.April 1; 91(5): 961967. . IntInt J J RadiatRadiat OncolOncol BiolBiol Phys

34、. 2015 Phys. 2015 April 1; 91(5): 961967.April 1; 91(5): 961967. . ConclusionsConclusionsTreatment Treatment was well tolerated but median OS did not reach the was well tolerated but median OS did not reach the protocol specified protocol specified improvement over the historical control, indicating

35、 improvement over the historical control, indicating that the combination of standard RT with TMZ and that the combination of standard RT with TMZ and MGdMGd did not achieve a did not achieve a significant survival advantage.significant survival advantage. 免疫治療 待突破的“熱點方向”，美國神經腫瘤年會 2015、2016年設立了免疫治療專

36、場 1960s-1960s- 1990s1990s Adjuvants Adjuvants and and Cytokines Cytokines ( (egeg. BCG, . BCG, IFN and IL-IFN and IL- 2) 2) 1890s 1890s streptostrepto coccuscoccus William Coley, M.DWilliam Coley, M.D. Milestones in Cancer Milestones in Cancer ImmunotherapyImmunotherapy 2013 2014 2015 Carl June, M.D

37、Carl June, M.D. 2012- 2012- CAR-T CAR-T in ALLin ALL 1985- 1985- Adoptive Adoptive cell cell transfer transfer and tumor and tumor vaccinesvaccines Steven Rosenberg, M.D., Ph.D.Steven Rosenberg, M.D., Ph.D. 1995-20131995-2013 Immune Checkpoint Immune Checkpoint blockadeblockade LiepingLieping Chen P

38、h.D Chen Ph.D. .James James Allison, Allison, Ph.D.Ph.D. Why Immunotherapy ?Why Immunotherapy ? Sharma P and Allison Sharma P and Allison JP, JP, Cell Cell (2015)(2015) Cancer immunotherapiesCancer immunotherapies： multiple multiple hurdles and multiple targetshurdles and multiple targets Modified b

39、ased Modified based on Immunityon Immunity, , 2013, 39: 12013, 39: 1 Heparanase CAR-T TCR-T The most fundamental question to ask for Glioblastoma: Is brain an immune privilege site to prohibit immunotherapy ? Cancer immunotherapiesCancer immunotherapies： multiple hurdles and multiple multiple hurdles and multiple targetstargets 血腦屏障是否腦瘤免