慢乙肝抗病毒治療熱點(diǎn)難點(diǎn)耐藥和復(fù)發(fā)再治

1、主要內(nèi)容主要內(nèi)容 u 耐藥管理 l抗病毒耐藥產(chǎn)生機(jī)制 l耐藥相關(guān)定義/表現(xiàn)/臨床影響 l 不同抗病毒藥物的耐藥 l耐藥處理原則 l耐藥相關(guān)的應(yīng)答不佳和優(yōu)化治療 u復(fù)發(fā)再治管理 l抗病毒治療停藥復(fù)發(fā)的機(jī)制 l停藥復(fù)發(fā)再治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) l再治患者的處理原則 耐藥：抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免耐藥：抗病毒治療過(guò)程中無(wú)法避免 u HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復(fù)制優(yōu)勢(shì)的變異株最終成為優(yōu) 勢(shì)病毒種型 Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 抗病毒治療抗病毒治療 S S S S S S S S S R R R R R RR 藥物

2、壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下， 耐藥株可由弱勢(shì)株發(fā)展為優(yōu)勢(shì)株 產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素產(chǎn)生耐藥的相關(guān)因素 u 病毒適應(yīng)度（Viral Fitness） l變異株相比野生株適應(yīng)度“略差”，復(fù)制緩慢但是更具生存優(yōu)勢(shì)， 繼而代償或激發(fā)的變異使之復(fù)制能力接近野生株，導(dǎo)致耐藥發(fā)生 u 藥物效力（Potency） l療效中等的藥物則因?yàn)椴煌耆种撇《緩?fù)制而為耐藥株的選擇提 供了最大可能 u 藥物的耐藥基因屏障（Genetic Barrier to resistance) u 其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影響活性藥物濃度）、患者依從不佳、 針對(duì)前體藥物磷酸化的細(xì)胞酶活性程度、因既往使用抗病毒藥物

3、而存在 的變異（降低基因屏障） Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 HBV耐藥變異耐藥變異位點(diǎn)位點(diǎn) 845 a.a. 末端蛋白間隔區(qū)Pol/RTRNaseH ABCED F_V_LLAQ_YMDD I(G)II(F) rtL80VIrtM204V/I 拉米夫定拉米夫定 耐藥耐藥 /替比夫定耐藥替比夫定耐藥 rtV173L rtL180M rtA181T/V rtN236T阿德福韋酯阿德福韋酯 耐藥耐藥 rtS202*rtM250I/V rtT184* 恩替卡韋恩替卡韋 耐藥耐藥rtL180M 替諾福韋替諾福韋 耐藥耐藥

4、*rtA194T* rtM204I/V rtI169T rtA181T/V *rtA181T/V 和和/或或 rtN236T 引起敏感性降低引起敏感性降低 ALT與與rtL180M+rtM204V 的關(guān)系（有待被證實(shí)）的關(guān)系（有待被證實(shí)） *S/A/I/L/G/C/M *C/G/I 692(rt344)183349(rt) Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義抗病毒耐藥的幾個(gè)名詞及其定義 Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83 耐藥定義 基因

5、型耐藥 (Genotypic resistance) 檢測(cè)到HBV基因組出現(xiàn)突變，在抗病毒治療中 發(fā)展為對(duì)所用核苷(酸)類(lèi)似物耐藥 表型耐藥 (Phenotypic resistance) 抗病毒藥物抑制HBV復(fù)制的敏感性降低（體外 試驗(yàn)），與基因型耐藥相關(guān) 交叉耐藥 (Cross resistance) 由一種抗病毒藥物選擇出的變異株同時(shí)對(duì)另外 一種抗病毒藥物同樣耐藥 耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義耐藥相關(guān)臨床表現(xiàn)的名詞及定義 耐藥定義 原發(fā)性無(wú)應(yīng)答 (Primary Non-response) 抗病毒藥物治療的最初6個(gè)月血清HBV DNA載量下降無(wú)法達(dá)到1.0 log10 病毒學(xué)突破 (Vi

6、rological breakthrough) 治療期間，血清HBV DNA載量自初期應(yīng) 答的最低值上升1.0 log10，并在一月后 確認(rèn) 生化學(xué)突破 (Biochemical breakthrough) 在一個(gè)依從性良好的患者中治療過(guò)程中 ALT復(fù)常后再次出現(xiàn)ALT水平升高 Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 抗病毒耐藥的表現(xiàn)抗病毒耐藥的表現(xiàn) Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 ALT水平（ 水平（U/L） 治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月） 抗

7、病毒藥物抗病毒藥物 基因型耐藥基因型耐藥 病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破 病毒反彈病毒反彈 生化學(xué)突破生化學(xué)突破 肝炎突發(fā)肝炎突發(fā) HBV DNA水平（ 水平（IU/L） 耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響耐藥對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響 u出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險(xiǎn)通常與水平升高的危險(xiǎn)通常與 變異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨變異病毒感染期相關(guān)，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨 肝功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn)肝功能失代償?shù)娘@著危險(xiǎn) u相比無(wú)耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處相比無(wú)耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進(jìn)展的益處 減弱減弱 u阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)

8、突破和阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學(xué)突破和ALT水平水平 升高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭升高；一些患者也會(huì)發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 核苷類(lèi)似物耐藥發(fā)生率（核苷類(lèi)似物耐藥發(fā)生率（%） Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 藥物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年 拉米夫定 2346557180- 替比夫定e(+) e(-) 4.421- 2.78.6- 阿德福韋酯e(-) (拉

9、米夫定耐藥） 0361829- 最高20- 恩替卡韋(初治) (拉米夫定耐藥) 0.20.51.21.21.21.2 61536465157 預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素預(yù)測(cè)耐藥發(fā)生的主要因素 uHBV DNA載量高載量高 u血清血清ALT水平高水平高 u體重指數(shù)（體重指數(shù)（BMI）大）大 u既往既往NA治療和治療過(guò)程中病毒抑制不明顯治療和治療過(guò)程中病毒抑制不明顯 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 u 應(yīng)用核苷應(yīng)用核苷 (酸酸) 類(lèi)似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期類(lèi)似物發(fā)生耐藥突變：拉米夫定治療期 間可發(fā)生耐藥突變，

10、出現(xiàn)間可發(fā)生耐藥突變，出現(xiàn)“反彈反彈” u 建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷建議加用其他已批準(zhǔn)的能治療耐藥變異的核苷 (酸酸) 類(lèi)類(lèi) 似物似物 (I)，并重疊，并重疊13個(gè)月或根據(jù)個(gè)月或根據(jù)HBV DNA檢測(cè)陰性后檢測(cè)陰性后 撤換拉米夫定撤換拉米夫定 u 也可使用也可使用 干擾素干擾素 (建議重疊用藥建議重疊用藥13個(gè)月個(gè)月) 中國(guó)指南針對(duì)耐藥突變的處理原則中國(guó)指南針對(duì)耐藥突變的處理原則 慢性乙型肝炎防治指南 2005 AASLD建議：建議： 針對(duì)接受核苷類(lèi)似物治療發(fā)生針對(duì)接受核苷類(lèi)似物治療發(fā)生“反彈反彈”考慮耐藥的患者考慮耐藥的患者 Lok AS, McMahon BJ. Hepat

11、ology, 2009, 50(3): 661-662 u 核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開(kāi)始核查治療的依從性，如果患者有長(zhǎng)時(shí)間未服藥則重新開(kāi)始 用藥用藥(III) u 如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無(wú)如果可能，進(jìn)行抗病毒耐藥變異的檢測(cè)，以區(qū)分原發(fā)性無(wú) 應(yīng)答或者應(yīng)答或者“反彈反彈”，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在，同時(shí)了解是否存在多種藥物耐藥（在 服用過(guò)超過(guò)服用過(guò)超過(guò)1種核苷類(lèi)似物的患者中）種核苷類(lèi)似物的患者中） (III) u 所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮所有出現(xiàn)病毒學(xué)反彈的患者都應(yīng)該考慮“耐藥救援耐藥救援” (IIa) 耐藥類(lèi)型 2009年1 20

12、07年2 LAMru 加用加用ADV或或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 停用停用LAM，改用，改用ETV ADVru 加用加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV u 加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV ETVru 改用TDF或Truvadau 加用或改用ADV或TDF LdTru 加用加用ADV或或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 停用停用LdT，改用，改用ETV AASLD建議：耐

13、藥救援策略建議：耐藥救援策略 指南更新點(diǎn)指南更新點(diǎn)LAMr、LDTr不推薦換用不推薦換用ETV,長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高 1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯： 耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案耐藥率遠(yuǎn)低于其它治療方案 耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（%） 提示耐藥后治療提示耐藥后治療 加藥優(yōu)于換藥加藥優(yōu)于換藥 耐藥發(fā)生率（耐藥發(fā)生率（%） 16 0 51 23

14、1. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02 2.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A 3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I LAM ADV ETV LdT FTC 耐藥后聯(lián)合用藥的選擇耐藥后聯(lián)合用藥的選擇 選擇沒(méi)有交叉位點(diǎn)的藥物選擇沒(méi)有交叉位點(diǎn)的藥物 Locarnini S et al. Antivir Ther 20

15、04; 9: 67993. 早期應(yīng)答早期應(yīng)答 不佳不佳 決定聯(lián)合決定聯(lián)合 或者換藥或者換藥 降低耐藥率降低耐藥率 提高遠(yuǎn)期提高遠(yuǎn)期 應(yīng)答應(yīng)答 患者最大患者最大 程度獲益程度獲益 主動(dòng)干預(yù)主動(dòng)干預(yù) 定期監(jiān)測(cè)定期監(jiān)測(cè) 病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 除了被動(dòng)管理耐藥外除了被動(dòng)管理耐藥外 是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？是否可以主動(dòng)干預(yù)可能發(fā)生的耐藥？ 耐藥耐藥/應(yīng)答不佳的管理：應(yīng)答不佳的管理：優(yōu)化治療優(yōu)化治療 l 為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化化治療？治療？ l 如何選擇如何選擇優(yōu)化優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？治療節(jié)點(diǎn)？ l 優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討優(yōu)化治療循證醫(yī)學(xué)和方案探討 為何提出口服抗病毒

16、藥物的為何提出口服抗病毒藥物的 優(yōu)優(yōu)化化治療？治療？ 目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn)目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn) u 血清轉(zhuǎn)換率不高血清轉(zhuǎn)換率不高 u 短期治療短期治療HBV DNA抑抑 制不持久制不持久 u 長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生長(zhǎng)期治療增加耐藥發(fā)生 Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治療的慢性乙肝治療的 復(fù)雜性、難治性復(fù)雜性、難治性 各種核苷類(lèi)似物治療后各種核苷類(lèi)似物治療后 仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳仍有相當(dāng)比例的患者應(yīng)答不佳 1.Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2

17、009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 24 周周 10.3 9.5 7.4 9.5 7.7 HBV DNA 檢測(cè)到的檢測(cè)到的 比例比例(%) LAMLDTETV 68% 29% 55% 20% 55% 0 20 40 60 80 100 基線基線 HBV DNA HBeAg (+) HBeAg (-) 1.Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2

18、009; 49: 72-79 87% ADV 8.9 48 周周 只有約只有約50% 非頭對(duì)頭；非頭對(duì)頭； 不同患者人群和研究設(shè)計(jì)不同患者人群和研究設(shè)計(jì) 治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度治療不應(yīng)答或者耐藥降低了治療的獲益程度 Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303 對(duì)照對(duì)照 YMDD變異株變異株 野生株野生株 肝硬化或HCC患者比例 (%) 14 p=0.03 12 10 8 6 4 2 0 012345678 p=0.024 患者例數(shù)患者例數(shù) 拉米夫定拉米夫定14214214214013613312511258

19、對(duì)照對(duì)照124124121120117115108 9573 年 p=0.39 肝肝 癌癌 發(fā)生：發(fā)生：LAM組組1例，對(duì)照組例，對(duì)照組3例例 肝硬化發(fā)生：肝硬化發(fā)生：LAM組組6例，對(duì)照組例，對(duì)照組15例例 HBeAg陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪陽(yáng)性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長(zhǎng)期隨訪 如何選擇如何選擇優(yōu)化優(yōu)化治療節(jié)點(diǎn)？治療節(jié)點(diǎn)？ 替比夫定24周療效 與2年時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān) 24周時(shí)血清周時(shí)血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml） 2 年年 時(shí)時(shí) E 抗抗 原原 血血 清清 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 換換 率率 恩替卡韋24周療效 與48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率相關(guān) 24周時(shí)血清周

20、時(shí)血清HBV DNA 水平（水平（copies/ml） 48 周周 時(shí)時(shí) E 抗抗 原原 血血 清清 轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 換換 率率 BMS data on file * * LAM治療治療24周周HBV DNA水平水平 或者或者 4log的患者的患者5年治療結(jié)束時(shí)的療效年治療結(jié)束時(shí)的療效 Man-Fung Yuen, et al AASLD 2006 拉米夫定拉米夫定24周療效與周療效與5年后的應(yīng)答相關(guān)年后的應(yīng)答相關(guān) 拉米夫定拉米夫定24周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著周理想應(yīng)答者，長(zhǎng)期療效顯著 Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combination of baseline

21、 HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685 8 0 90 100 根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程根據(jù)早期病毒學(xué)應(yīng)答的治療流程 12周周 評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答評(píng)估原發(fā)無(wú)應(yīng)答 24周周 評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素評(píng)估早期療效預(yù)測(cè)因素 完全應(yīng)答完全應(yīng)答 PCR檢測(cè)檢測(cè)HBV DNA 陰性陰性 部分應(yīng)答部分應(yīng)答 HBV DNA 60 到到 103 copies/ml 拉夫米定的優(yōu)化

22、治療方案拉夫米定的優(yōu)化治療方案 開(kāi)始拉夫米定治療開(kāi)始拉夫米定治療 繼續(xù)拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療 獲得理想應(yīng)答獲得理想應(yīng)答 HBV DNA ALT e抗原血清轉(zhuǎn)換抗原血清轉(zhuǎn)換 （HBeAg陽(yáng)性患者）陽(yáng)性患者） 纖維化纖維化 肝硬化肝硬化 HCC 基基 線線 24 周周 2-5年年 HBV DNA 水平水平 103 copies/ml 繼續(xù)拉夫米定治療繼續(xù)拉夫米定治療 調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯調(diào)整治療方案：加用阿德福韋酯 重新獲得病毒學(xué)抑制重新獲得病毒學(xué)抑制3 HBeAg-陰性慢性乙肝陰性慢性乙肝2 HBVDNA107 copies/ml ALT 升高升高 HBeAg-陽(yáng)性慢性乙肝陽(yáng)性慢性

23、乙肝1 HBVDNA109 copies/ml ALT 2ULN 1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009). 2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108). 3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4) :712A.(Abstract 906) 治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖治療優(yōu)化選擇替比夫定路徑圖

24、開(kāi)始替比夫定治療 12周HBVDNA：評(píng)估治療應(yīng)答 24周HBVDNA：更合理的療效預(yù)測(cè)點(diǎn) 完全應(yīng)答300 拷 貝/毫升(60IU/ML) 繼續(xù)替比夫定 治療，每6月監(jiān) 測(cè)一次 部分應(yīng)答300 拷貝/毫 升104拷貝/毫 升(2000 IU/ML) 建議加用阿德福 韋酯或其他有效 藥物 36周時(shí)，如 HBVDNA300 拷貝/毫升 (60IU/ML)，繼續(xù) 替比夫定單藥 治療 36周時(shí)，如 HBVDNA300 拷貝/毫升 (60IU/ML)，建議 加用阿德福韋 酯或其他有效 藥物 莊輝，翁心華.肝臟.2008;13(2):183-4 至第至第2年年* (n = 243) 僅病毒學(xué)應(yīng)答者僅病毒學(xué)

25、應(yīng)答者 (n = 247) 應(yīng)答者應(yīng)答者 (n = 74) 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 (n =19) ETV-022: III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)期隨機(jī)臨床試驗(yàn) ETV-901: ETV 1 mg/d 第第1年年第第2年年 僅病毒學(xué)應(yīng)答者僅病毒學(xué)應(yīng)答者 (n = 198) 應(yīng)答者應(yīng)答者 (n = 37) 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 (n = 8) ETV 0.5 mg/天天 (N = 354) 僅病毒學(xué)應(yīng)答者僅病毒學(xué)應(yīng)答者 (n = 151) 應(yīng)答者應(yīng)答者 (n = 11) 無(wú)應(yīng)答者無(wú)應(yīng)答者 (n = 21) 隨訪隨訪 至第至第5年年 進(jìn)入進(jìn)入ETV- 901研究研究 (n = 183) 183例患者中有例患者中有1

26、46例進(jìn)入例進(jìn)入ETV-901研究，治療間隔研究，治療間隔 35天，并給予分析天，并給予分析 劑量?jī)?yōu)化劑量?jī)?yōu)化 劑量?jī)?yōu)化選擇恩替卡韋治療路徑圖劑量?jī)?yōu)化選擇恩替卡韋治療路徑圖 Han S, et al. Hepatology 2008;48(SUPPL 4 ):705A.(Abstract 893) 優(yōu)化治療之循證醫(yī)學(xué)優(yōu)化治療之循證醫(yī)學(xué) 拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：重獲持續(xù)拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：重獲持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答病毒學(xué)應(yīng)答 Lampertico P, et al. AASLD 2008：Abstract 906 0.0 10.0 20.0 30.0 40.0 50.0 60.0 7

27、0.0 80.0 90.0 100.0 HBV DNA8 log p104 cp/ml LC Wang et al. JVH 2010; 17: 178-184 6.5% 35.5% 66.7% 100.0% 6.9% 34.5% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0% HBV DNA5 log10 copies/mL 換用恩替卡韋換用恩替卡韋1.0mg挽救治療挽救治療 患者數(shù)患者數(shù)12例例 HBeAg陽(yáng)性陽(yáng)性11例例 肝硬化肝硬化3例例 LAM耐藥史耐藥史6例例 ADV中位療程中位療程79周（范圍：周

28、（范圍：49-135） 中位中位HBV DNA水平水平7.7 log10 copies/mL（范圍：（范圍：5.2-10.1） ADV耐藥變異（耐藥變異（N236TA181V/T）3例例 Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 患者的基線特征患者的基線特征 ETV治療治療ADV應(yīng)答不佳患者應(yīng)答不佳患者 未能獲得完全應(yīng)答未能獲得完全應(yīng)答 治療治療24周時(shí)：周時(shí)： 中位中位HBV DNA下降下降 3.7 log10 copies/mL 中位中位HBV DNA水平水平 3.8 log10 copies/mL HBV DNA仍然可測(cè)到：仍然可測(cè)到： 40

29、0-3 log10：33% 3.1-5 log10 ： 42% 5 log10 ： 25% HBeAg血清轉(zhuǎn)換：血清轉(zhuǎn)換：1例例 未檢測(cè)到未檢測(cè)到ETV耐藥變異耐藥變異 Reijnders J, et al. Hepatology 2007;46:660A 符合組符合組1基線參數(shù)的患者，基線參數(shù)的患者，5年預(yù)后最佳：年預(yù)后最佳： ALT 復(fù)常復(fù)常: 88.2% HBV DNA 抑制抑制 4 logs 拷貝拷貝/mL: 76.4% ( 35 拷貝拷貝/mL: 41.2% ) HBeAg 血清轉(zhuǎn)化血清轉(zhuǎn)化: 82.4% YMDD 低變異率但仍不滿(mǎn)意低變異率但仍不滿(mǎn)意: 35.5% select 綜

30、合考慮基線綜合考慮基線HBV DNA/ ALT 水平及水平及 治療中第治療中第24周周HBV DNA水平的應(yīng)答情況水平的應(yīng)答情況 患者比率（患者比率（%） 基線基線HBV DNA 90%NA95NA u各種口服抗病毒藥物均存在各種口服抗病毒藥物均存在“停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”問(wèn)題問(wèn)題 拉米夫定或恩替卡韋：無(wú)或短期鞏固治療，阿德福韋酯和替比夫定：大 部分患者 進(jìn)行了鞏固治療 NA 無(wú)數(shù)據(jù) Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān)停藥后復(fù)發(fā)率與停藥時(shí)間相關(guān) u2010年最新臨床研究： l拉米夫定

31、單藥治療獲得完全應(yīng)答拉米夫定單藥治療獲得完全應(yīng)答*的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第的患者停藥后的復(fù)發(fā)率從第1年年 的的15.9%增至第增至第5年的年的30.2% 停藥后距離復(fù)發(fā)平均時(shí)間：11.9 11.1個(gè)月 評(píng)估的患者數(shù)（n） 復(fù)發(fā)率（%） 累積復(fù)發(fā)率（%） 隨訪時(shí)間（年） *完全應(yīng)答：定義為完全應(yīng)答：定義為ALT水平復(fù)常、血清水平復(fù)常、血清HBV DNA消失且消失且HBeAg清除清除 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素停藥后復(fù)發(fā)的主要預(yù)測(cè)因素 預(yù)測(cè)變量OR95% CIP值 年

32、齡（歲） 401.9501.031-3.6890.040 401.0 HBeAg清除后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 129.2594.184-20.4080.001 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后鞏固治療時(shí)間（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量拉米夫定完全應(yīng)答停藥后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的多變量Cox回歸分析預(yù)測(cè)因子（回歸分析預(yù)測(cè)因子（n=178） 口服抗病毒藥物治療停藥后復(fù)發(fā)的原因口服抗病毒藥物

33、治療停藥后復(fù)發(fā)的原因 u現(xiàn)有抗HBV藥物不能完全清除細(xì)胞內(nèi)cccDNA，一旦停藥 后，cccDNA可作為HBV復(fù)制模板重新轉(zhuǎn)錄復(fù)制，導(dǎo)致” 停藥后復(fù)發(fā)”1 u垂直傳播和長(zhǎng)時(shí)間的感染患者不完全的免疫反應(yīng)2 u通過(guò)抑制聚合酶阻止病毒復(fù)制和提高CD4介導(dǎo)的肝細(xì)胞 融解溶間接恢復(fù)宿主免疫2 1.朱傳武. 抗感染藥學(xué), 2005, 2(2): 68-70. 2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 口服抗病毒藥物口服抗病毒藥物“停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”患者患者 應(yīng)積極予以再治應(yīng)積極予以再治 u與所有慢性乙肝患者一樣，“停藥后復(fù)發(fā)”可使

34、慢性乙肝 病情惡化，導(dǎo)致肝衰竭、肝硬化和肝癌等嚴(yán)重后果1 2009 AASLD指南推薦：指南推薦： 核苷類(lèi)似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)核苷類(lèi)似物治療停藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)復(fù)發(fā)2 1. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8. 2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治患者，初治復(fù)發(fā)后再治患者， 快速降低快速降低HBV DNA和和ALT水平水平 u 拉夫米定再治3個(gè)月，病毒學(xué)應(yīng)答率即達(dá)85%，68%的患者ALT 水平正常 u 拉夫米定再治6個(gè)月

35、，病毒學(xué)應(yīng)答率達(dá)90%，高達(dá)83%的患者 ALT水平正常 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間 （月） 病毒學(xué)應(yīng)答率* (%) ALT 正?；颊弑壤?(%) 38568 69083 *病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清病毒學(xué)應(yīng)答率：指血清HBV DNA檢測(cè)不到（檢測(cè)不到（PCR法）或低于法）或低于 檢測(cè)下限，或較基線下降檢測(cè)下限，或較基線下降2log10患者的比例患者的比例 對(duì)對(duì)20例拉米夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗例拉米夫定單藥初治后復(fù)發(fā)的抗HBe陽(yáng)性患者使用拉夫米定單藥再治的療陽(yáng)性患者使用拉夫米定單藥再治的療 效進(jìn)行評(píng)估，每效進(jìn)行評(píng)估，每3個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。個(gè)月進(jìn)行一次生化和病毒學(xué)檢查。 Niro GA, San

36、tantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，初治復(fù)發(fā)后再治， 高效抑制病毒復(fù)制高效抑制病毒復(fù)制 u拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月，93.9%患 者HBV DNA 消失 93.9% HBV DNA 消失消失 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療效。拉夫 米定再治平均持續(xù)時(shí)間米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 Shi

37、n JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治初治復(fù)發(fā)后再治， 有效實(shí)現(xiàn)有效實(shí)現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn) u拉夫米定用于拉米夫定初治復(fù)發(fā)后再治16個(gè)月， 69.7%患者實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月） 累積HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%） 賀普丁再治持續(xù)時(shí)間（月） 4 7 10 15 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性例拉米

38、夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性 乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的療 效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16 個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 拉夫米定再治持續(xù)時(shí)間（月） LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，初治復(fù)發(fā)后再治， 相比初始治療可獲得更高的相比初始治療可獲得更高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率血清學(xué)轉(zhuǎn)換率 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治的例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中

39、評(píng)價(jià)拉夫米定再治的 療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率（%） LAM用于用于LAM初治復(fù)發(fā)后再治，初治復(fù)發(fā)后再治， 相比拉米夫定初治更早獲得相比拉米夫定初治更早獲得HBeAg陰轉(zhuǎn)陰轉(zhuǎn) 至實(shí)現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換的平均時(shí)間（月） 在在33例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治例拉米夫定初治后復(fù)發(fā)的慢性乙肝患者中評(píng)價(jià)拉夫米定再治 的療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間的療效。拉夫米定再治平均持續(xù)時(shí)間16個(gè)月，平均隨訪個(gè)月，平均隨訪8.9個(gè)月。個(gè)月。 Shin JW, Park NH, Park

40、 JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 4.7 9.7 再治患者 初治患者 早期病毒學(xué)應(yīng)答是拉米夫定再治獲得早期病毒學(xué)應(yīng)答是拉米夫定再治獲得 良好應(yīng)答的主要決定因素良好應(yīng)答的主要決定因素 時(shí)間（月） 再治時(shí)達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間2個(gè)月 再治時(shí)達(dá)病毒學(xué)應(yīng)答時(shí)間2個(gè)月 累積HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（%） Jang JW, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2006, 21(2): 384-91. 2000-2004年間年間51例使用拉米夫定初始治療獲得例使用拉米夫定初始治療獲得HBeAg應(yīng)答且無(wú)耐藥的復(fù)發(fā)患者（應(yīng)答且無(wú)耐

41、藥的復(fù)發(fā)患者（42 例例HBeAg陽(yáng)性，陽(yáng)性，8例例HBeAg陰性）用拉米夫定再治至少陰性）用拉米夫定再治至少12個(gè)月。個(gè)月。 復(fù)發(fā)患者再治建議復(fù)發(fā)患者再治建議 復(fù)發(fā)患者復(fù)發(fā)患者 初治藥物治療 應(yīng)答不佳* 初治藥物治療 良好應(yīng)答 重新應(yīng)用原有藥物 治療仍然可以獲得 良好應(yīng)答 加用無(wú)交叉耐藥 藥物或換用更強(qiáng)效 的藥物 *應(yīng)答不佳參考European Association For The Study Of The Liver 2009 小結(jié)：停藥后復(fù)發(fā)管理小結(jié)：停藥后復(fù)發(fā)管理 u “停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”：口服抗病毒藥物的共同問(wèn)題：口服抗病毒藥物的共同問(wèn)題 u “停藥后復(fù)發(fā)停藥后復(fù)發(fā)”患者應(yīng)積極

42、予以再治患者應(yīng)積極予以再治 u 初治獲得良好應(yīng)答患者復(fù)發(fā)后可以重新應(yīng)用原有初治獲得良好應(yīng)答患者復(fù)發(fā)后可以重新應(yīng)用原有 藥物進(jìn)行治療，仍能獲得理想療效藥物進(jìn)行治療，仍能獲得理想療效 u初治應(yīng)答不佳的患者復(fù)發(fā)后患者可以加用無(wú)交叉初治應(yīng)答不佳的患者復(fù)發(fā)后患者可以加用無(wú)交叉 耐藥的藥物或者換用更強(qiáng)效的藥物耐藥的藥物或者換用更強(qiáng)效的藥物 抗病毒耐藥的表現(xiàn)抗病毒耐藥的表現(xiàn) Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 ALT水平（ 水平（U/L） 治療時(shí)間（月）治療時(shí)間（月） 抗病毒藥物抗病毒藥物 基因型耐藥基因型耐藥 病毒學(xué)突破病毒學(xué)突破

43、 病毒反彈病毒反彈 生化學(xué)突破生化學(xué)突破 肝炎突發(fā)肝炎突發(fā) HBV DNA水平（ 水平（IU/L） 耐藥類(lèi)型 2009年1 2007年2 LAMru 加用加用ADV或或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 停用停用LAM，改用，改用ETV ADVru 加用加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV u 加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV ETVru 改用TDF或Truvadau 加用或改用ADV或TDF LdTru 加用加用ADV或或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 停用停用LdT，改用，改用ETV AASLD建議：耐藥救援策略建議：耐藥救援策略 指南更新點(diǎn)指南更新點(diǎn)LAMr、LDTr不推薦換用不推薦換用ETV,長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高長(zhǎng)期耐藥風(fēng)險(xiǎn)高 1.Lok AS, McMahon BJ.