2019年整理F1980無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗標準指引精品資料

1、ASTM F 1980:2002無菌醫(yī)療器械包裝的加速老化試驗標準指南Standard Guide for Accelertated Aging of Sterile Medical Device Package1 范圍1.1 本指南提供了開發(fā)加速老化方案的信息，以便快速確定包裝的無菌完好性和包裝材料的物理特 性受所經(jīng)歷的時間和環(huán)境的影響。1.2 用本指南獲得的信息可用以支持產(chǎn)品包裝的有效日期。1.3 加速老化指南涉及初包裝整體，不涉及包裝與產(chǎn)品間的相互作用或相容性，這在新產(chǎn)品的開發(fā) 中可能涉及到。在包裝設計之前的材料分析過程中宜涉及包裝與產(chǎn)品的相容性和相互作用。1.4 本指南不涉及實際時間老

2、化方案，但進行實際時間老化研究能證實用同樣評價方法的加速老化 試驗的結(jié)果。1.5 用于包裝過程確認的方法，包括機械過程、滅菌過程、運輸、貯存的影響也不在本指南的范圍 內(nèi)。1.6 本標準不打算涉及標準使用中的所有安全問題，本標準的使用者在使用前有責任建立相應的安 全和衛(wèi)生規(guī)范，并確定法規(guī)限制的適用性。2 規(guī)范性引用文件2.1 ASTM 標準D 3078 用氣泡發(fā)射法測定軟性包裝的試驗方法D 4169 運輸容器和系統(tǒng)的性能試驗規(guī)范D 4332 容器、包裝或包裝組件的試驗用狀態(tài)調(diào)節(jié)的規(guī)范E 337 用干濕球溫度計（測量濕球溫度和干球溫度）測定濕度的試驗方法F 88 軟質(zhì)屏障材料密封強度的試驗方法F

3、1140 醫(yī)療應用無約束包裝抗內(nèi)壓破壞試驗方法F1327 醫(yī)用包裝屏障材料的相關(guān)術(shù)語F 1585 醫(yī)用包裝多孔屏障材料完好性試驗指南F 1608 醫(yī)用包裝多孔屏障材料的微生物等級的試驗方法F 1929 用染色穿透的方法測定多孔材料醫(yī)用包裝中密封泄漏的試驗方法2.2 AAMI 標準ANSI/AAMI/ISO 11607 最終滅菌醫(yī)療器械的包裝AAMI TIR 17-1997 輻射滅菌 材料鑒定3 術(shù)語3.1 定義 醫(yī)療器械包裝的一般定義見 ISO 11607。有關(guān)醫(yī)用包裝屏障材料的術(shù)語見 F13273.2 本標準規(guī)定術(shù)語的定義：3.2.1 加速老化（ AA ） 樣品貯存在嚴酷的溫度（ TAA ）

4、，以一種縮短時間的方式來模擬實際時間老化3.2.2 加速老化因子（ AAF ） 一個估計的或計算出的與實際時間（ RT ）條件貯存的包裝達到同樣水平的物理性能變化的時 間比率3.2.3 加速老化溫度（ TAA ）進入老化研究的嚴酷溫度，它是基于估計的貯存溫度、估計的使用溫度，或兩者來推算出的。3.2.4 加速老化時間（ AAT ） 進行加速老化試驗的時間長度3.2.5 環(huán)境溫度（ TRT）代表貯存條件的實際時間老化（ RT）樣品的貯存溫度3.2.6 包裝貨架壽命 包裝在環(huán)境條件下或規(guī)定的貯存條件下保持其關(guān)鍵性能參數(shù)的預期的貯存時間長度。3.2.7 實際時間老化（ RT） 在環(huán)境條件下樣品本的貯

5、存時間3.2.8 實際時間等同（ RTE） 對給定的加速老化條件估計與實際時間老化時間等同3.2.9 零時刻（ t0） 老化研究的開始。3.3 符號Q10 = 溫度增加或降低 10的老化系數(shù)Tm = 材料熔化溫度Tg = 玻璃轉(zhuǎn)化溫度T = 阿爾法溫度；熱變形溫度4 意義和應用4.1 材料的物理性能、粘接劑可能隨時間而發(fā)生降解，隨后在貯運中發(fā)生的動態(tài)事件，可能會導致 包裝失去完好性。4.2 ISO 11607 中描述到，“制造商應證實最終包裝至少在醫(yī)療器械聲稱的貨架壽命內(nèi)，在嚴酷的 運輸、貯存、搬動和老化的情況下、在制造商規(guī)定的貯存條件下，保持其完好性，且包裝不受損壞 或不被打開。 ”4.3

6、實際時間老化程序為確保包裝材料和包裝完好性不隨時間而降解提供了最佳數(shù)據(jù)。但在產(chǎn)品更 新日新月異的市場條件下， 新產(chǎn)品需要在盡可能短地時間內(nèi)投入市場， 實際時間老化研究就不能滿 足這一目的。 加速老化研究為我們提供了另一個可供選擇的方法。 為了確保加速老化研究真實地代 表實際時間使用， 實際時間老化研究必須與加速研究同步進行。 實際時間研究必須進行至產(chǎn)品的貨 架壽命。4.4 如果對被評價的包裝材料缺乏了解，必須使用保守的加速老化因子。5 儀器5.1 室（或柜） ，其大小可以使樣品容器或包裝可獨立地暴露于選定的溫度和相對濕度的循環(huán)空氣 中。5.1.1 控制儀器，能保持室溫在所需的大氣條件的公差限度

7、內(nèi)。5.2 濕度計，用于指示相對濕度， 精為 2%相對濕度。 干濕球濕度計可用于直接測量相對濕度或用 于檢查濕度計。5.3 溫度計，可使用任何能提供溫度指示精度為1的測量溫度的儀器。干濕球濕度計的干球溫度計可用于直接測量或檢查溫度指示儀器。6 加速老化理論6.1 材料的加速老化是指材料或包裝的安全性和功能隨時間而加速變化。6.2 在一項老化研究中，在一個相對短的時間內(nèi)使材料或包裝的外部經(jīng)受一個比正常環(huán)境更嚴酷、 或更頻繁的應力。6.3 加速老化技術(shù)是基于這樣的假定，即材料在退化中所包含的化學反應遵循阿列紐斯反應速度函 數(shù)。這一函數(shù)表述了相同過程的溫度每增加或降低10，大約會造成其化學反應的速率

8、加倍或減半（ Q10）4。10反應速率的差異。6.4 Q10 的確定包括了供試產(chǎn)品在各程溫度下進行試驗并確定定溫度每改變 要模擬動態(tài)條件下的材料退化十分復雜和困難，因此不在本指南范圍內(nèi)。7 加速老化方案7.1 材料表征 加速老化理論及其應用與包裝材料的組成直接相關(guān)。要考慮的方面有：7.1.1 組成7.1.2 形態(tài)學（玻璃態(tài)、非結(jié)晶質(zhì)的、半晶體、高晶體，%晶體等）7.1.3 熱轉(zhuǎn)化（ Tm 、 Tg、 T）7.1.4 添加劑、過程助劑、催化劑、潤滑劑、殘留溶劑和過濾。7.2 加速老化方案 設計指南7.2.1 必須在器械和包裝材料的表征的基礎(chǔ)上考慮溫度限，以確保選擇適宜的保守老化因子。宜根 據(jù)包裝

9、材料的表征和預期的貯存條件來確定試驗所用溫度。 材料表征和組成是建立加速老化溫度上 限的因素，溫度選擇宜限定在防止材料的任何物理轉(zhuǎn)化7.2.2 室溫或環(huán)境溫度（ TRT）選擇能代表實際產(chǎn)品貯存和使用條件的溫度。 注：這一溫度一般在 2025, 25 的溫度被認為是保守值。7.2.3 加速老化溫度（ TAA ） 考慮研究中的材料的表征，選擇一個加速老化試驗的溫度。加速溫 度越高， AAF 就越大，從而加速老化的時間就越短。必須注意不能是只靠提高加速老化溫度來縮 短加速老化的時間。 溫度過高材料就可能發(fā)生反應， 而這在實際時間溫度或室溫下是不會發(fā)生的 （見 附錄 X1 ）。按下列指南選擇老化溫度：

10、7.2.3.1 選擇 TAA 要考慮研究材料的熱轉(zhuǎn)化溫度，宜低于材料的任何轉(zhuǎn)化溫度或低于使材料發(fā)生扭 曲的溫度。比如，選擇的溫度宜比材料的 Tg低至少 10。（更多的信息詳見 AAMI TIR 17-1997 ）7.2.3.2 將 TAA 保持在或低于 60，除非證實更高的溫度適宜，不推薦使用高于60的溫度，因為在許多聚合系統(tǒng)中， 發(fā)生像百分結(jié)晶度、 自由基形成、和過氧化物降解之類的非線性變化的可能性 較高。（更多的信息詳見 AAMI TIR 17-1997 ）注 3：如果包裝中含有液體或其他不穩(wěn)定成分，出于安全的考慮可能需要選擇較低的溫度。7.2.3.3 由于材料表征表明提高老化溫度不可行時

11、，只能選擇實際時間老化。7.3 加速老化因子的確定7.3.1 用阿列紐斯公式，通常取 Q10等于 2 是計算老化因子的保守方法。注 4：在文獻中對研究中的系統(tǒng)有充分表征的包裝，可以用較為積極反應速率系數(shù)，如Q=2.22.5 。損壞的水平和性質(zhì)必須是與文獻中報道的相似， 以確保反應速率系數(shù)和加速老化溫度保持在相應的限度內(nèi)。這是制造商的責 任。更多的信息詳見 AAMI TIR 17-1997 。7.3.2 按下式計算加速老化因子（ AAF ）的估計值：式中： TAA 加速老化溫度（）TRT 環(huán)境溫度（）7.3.3 加速老化時間 （AAT ）用預期的 （或要求的） 需用實際老化時間和 AAF 來建立

12、。按下式計算： 加速老化時間（ AAT ） 預期的（ RT）/AAF時間 -溫度關(guān)系的圖示見附錄 X1。7.3.4 當對研究中的包裝的信息知之甚少時， 以上指南為其提供了選擇相對保守的老化因子。 這對 制造商可能風險很大，因為該方法可能會不適當?shù)仡A測出較短的貨架壽命。 然而， 必須以考慮為病Hemmerich, Karl.J,般老化理論和醫(yī)療器械加速老化的簡化方案，醫(yī)用塑料和生物材料July/August 1998,pp.16-23人提供最大的安全性，因為要靠獲取必要的信息來得出精確并另人放心的貨架壽命是不太容易的。7.4 加速老化方案步驟7.4.1 選擇 Q10 值。7.4.2 根據(jù)市場需求

13、、產(chǎn)品需求等明確所期望的包裝貨架壽命。7.4.3 確定老化試驗的時間間隔，包括零時刻。7.4.4 確定試驗條件，室溫（ TRT）和加速老化溫度（ TAA ）。7.4.5 用 Q10、 TRT 和 TAA 計算試驗周期。7.4.6 確定包裝材料的特性，密封強度和完好性試驗、樣品規(guī)格和可接受準則。7.4.7 以 TAA 對樣品進行老化，同時進行實際時間老化條件（TRT）。7.4.8 加速老化后評價相對于初始包裝要求的包裝性能，如包裝密封強度、包裝的完整性。7.4.9 在實際時間老化后，評價相對于初始包裝要求的包裝和/或包裝性能。這一估計 AAF 法，是一個評價包裝長期性能的簡單而又保守的技術(shù)，然而

14、，如同所有的加速老化技術(shù)一樣， 都必須由實 際時間老化數(shù)據(jù)來加以證實。7.5 附錄 X2 給出了包裝貨架壽命試驗方案的舉例。8 老化后試驗指南8.1 已經(jīng)歷過老化（包括加速和實際時間）后的包裝和材料必須評價其物理性能和完好性。8.2 所選擇的試驗宜能對材料或包裝的最關(guān)鍵或最容易因老化應力而導致失敗的性能進行挑戰(zhàn)。F1585 可用作多孔屏障醫(yī)用包裝的試驗指南。8.3 需要考慮選擇的物理強度性能有抗彎曲、抗穿孔、抗拉伸和伸長、抗撕裂、抗沖擊、耐磨性，變黃指數(shù)、 微生物屏障（試驗方法 F1608）、密封強度（試驗方法 F 88）和耐破度（試驗方法 F 1140）8.4 可使包裝經(jīng)受一個確認過的包裝完

15、好性試驗，如跟蹤氣體檢測、染色泄漏（試驗方法F 1929）、氣泡泄漏（試驗方法 D 3078 ）或微生物方法（對整個包裝進行微生物挑戰(zhàn)試驗） 。這些方法必須經(jīng) 過確認并形成文件。8.5 必須在包裝貨架壽命試驗開始前建立可接受準則。零時刻的性能數(shù)據(jù)可用于在貨架壽命試驗末 期與最終包裝性能數(shù)據(jù)進行比較。9 文件形成9.1 加速老化9.1.1 必須在試驗前以書面的形式規(guī)定加速老化條件（試驗溫度、濕度、周期、環(huán)境溫度） 、時間、 樣品規(guī)格、包裝描述、對包裝抽樣的時間間隔、各時間間隔內(nèi)所規(guī)定的試驗。9.1.2 所用柜溫和用于測量和監(jiān)視老化條件校準后的儀器應形成文件。9.1.3 包裝評價所用的試驗標準和方

16、法應形成文件。9.1.4 列出物理和微生物試驗（包括校準數(shù)據(jù)）所用設備一覽表。9.1.5 老化后試驗結(jié)果（包括用于確定包裝是否滿足性能規(guī)范準則的統(tǒng)計學方法）應形成文件。10 關(guān)鍵詞10.1 加速老化 ; 阿列紐斯反應速度； Q10；貨架壽命。附錄 X1（規(guī)范性附錄）X1 加速老化聚合物X1.1 當包裝在選擇溫度（）下熱老化相當于一年的室溫老化的加速老化。圖 X1.1 聚合物的加速老化X2 包裝貨架壽命試驗方案舉例X2.1 選擇保守的 AAF 估計值，例如 Q10 = 2。（見圖 X2.1）.X2.2 確定與期望的貨架壽命對應的老化時間點。注 X2.1 ： 常常采用走勢來表征老化對材料和包裝特性

17、的影響。加速老化時間點的數(shù)量最少設一個，但必須有 與期望的貨架壽命相對應的時間點（期望的貨架壽命除以老化系數(shù)） ；然而，只使用一個加速時間點，會有這樣的 風險，即不能從前面的加速老化時間點得出預警，從而導致試驗失敗。走勢分析宜考慮至少有三個時間點。X2.3 按確認的生產(chǎn)程序制造試驗樣品。注 X2.2 ： 用于零時刻的包裝，滅菌、加速老化可以不包裝產(chǎn)品或包裝模擬產(chǎn)品。X2.4 用確認過的滅菌過程對包裝進行滅菌。 滅菌過程可能影響材料或包裝的穩(wěn)定性。 老化研究前， 材料和包裝宜經(jīng)受最大的滅菌過程條件或預期使用的循環(huán)次數(shù)。X2.5 如需要，按 D 4332 對樣品進行狀態(tài)調(diào)節(jié)；適當時，按 D 416

18、9 規(guī)程，進行模擬運輸。這一試 驗中所用的包裝必須含有真實產(chǎn)品。注 X2.3 ：確定運輸貯存對包裝的長期影響的包裝性能試驗， 一般都包括在老化方案之中。 老化前或老化后是否 進行性能試驗，將取決于該研究是否要模擬醫(yī)院貨架或制造商架上的貯存和運輸。也可能有沒有必要的情況。如果 已知包裝失敗或性能極限（如密封強度、穿透、抗沖擊等）對包所包裝的具體產(chǎn)品有文件證明是適宜的，并滿足預 期產(chǎn)品，那么有物理實驗數(shù)據(jù)就足夠了。X2.6 開始進行實際時間和加速老化。在相應的時間段內(nèi)采用明確的加速老化溫度。樣品在升高的 溫度箱內(nèi)放置的時間長度可用 7.3.2 和 7.3.3 中公式（ 1）和公式（ 2）來計算，式中 AAF 是加速老 化因子， AAT 是加速老化時間。例如， Q10 = 2.0 ，環(huán)竟溫度 = 23，試驗溫度 = 55，(55 -23)/10AAF = 2.0;3.2AAF = 2.0 3.2 = 9.19;AAT = 365 天 /9.19;AA T39.7 天 12個月(等效的實際時間)注 X2.4: 濕度的影響可能需要與溫度一起考慮，這要將高濕期和低濕期結(jié)合到試驗周期中?？梢詫⒗匣芷谠O 計成考慮濕度的影響。X2.7 加速老化后，評價包裝性能要求。X2.7.1 如果加速老化結(jié)果滿足可接受準則，產(chǎn)品的貨架壽命即被有條件確認，還取決于實際時間 老化研究的結(jié)