新工藝中試方案模版.

1、新工藝中試方案模版 .nexchem pharmaceuticalproduction department609 粗品工藝驗(yàn)證方案（ a1 車間）azithromycin process validation protocol編 號(hào)validation protocol：l-pvp-609-0085-11版本號(hào)(editionno.)00改變項(xiàng)目(changeditems)新訂起草edited審 核reviewed批 準(zhǔn)approvednexchem pharmaceuticalproduction department浙 江 耐 司 康 藥 業(yè) 有 限 公 司 nexchem pharma

2、ceutical co., ltdnexchem pharmaceuticalproduction department目 錄index一、 目的 二、 工藝簡(jiǎn)述 三、 職責(zé) 四、 驗(yàn)證前確認(rèn) 五、 實(shí)施驗(yàn)證 六、 可接受標(biāo)準(zhǔn) 七、 附件1、 附件 12、 附件 23、 附件 34、 附件 45、 附件 56、 附件 67、 附件 78、 附件 8驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn)簡(jiǎn)要工藝流程生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表 生產(chǎn)匯總表生產(chǎn)偏差匯總分析結(jié)果匯總表生產(chǎn)批記錄檢驗(yàn)批記錄page 1/6nexchem pharmaceuticalproduction department阿奇霉素工藝驗(yàn)證方案一、 目的本方案的目的

3、是經(jīng)過(guò)小試試驗(yàn)，609-3 硼酸酯通過(guò)快速水解，酸降解產(chǎn)物少。為了提高 生產(chǎn)收率，提高產(chǎn)品質(zhì)量，需要在生產(chǎn)上驗(yàn)證硼酸酯快速水解的可行性。二、工藝簡(jiǎn)述按正常生產(chǎn)工藝進(jìn)行 609-2 還原、氯仿提取，氯仿層降溫至 -2，快速加入 609-b 的 水溶液，再加入配比量的酸，快速攪拌，快速調(diào)堿，洗滌干燥，甲化到粗品按現(xiàn)行工 藝。三、 職責(zé)生產(chǎn)部工藝員負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證批記錄，準(zhǔn)備驗(yàn)證計(jì)劃、方案及報(bào)告，負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證生產(chǎn)的操作員 工進(jìn)行驗(yàn)證方案及批記錄培訓(xùn)。生產(chǎn)部負(fù)責(zé)在驗(yàn)證過(guò)程中協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)。車間主任負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證中的生產(chǎn)。生產(chǎn)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。qaqa經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。qa負(fù)責(zé)保證驗(yàn)證活動(dòng)符

4、合質(zhì)量體系并被正確記錄，負(fù)責(zé)驗(yàn)證結(jié)束后本次驗(yàn)證工作的檔 案資料整理和保管。qcqc經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。qc負(fù)責(zé)分析規(guī)程的培訓(xùn)。page 2/6nexchem pharmaceuticalproduction department負(fù)責(zé)確認(rèn)分析方法已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，并有完整詳細(xì)的分析方法驗(yàn)證記錄。 qc負(fù)責(zé)取樣和樣品的儲(chǔ)存，負(fù)責(zé)分析樣品并出具分析報(bào)告。工程部工程部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。如需要提供人員幫助進(jìn)行關(guān)鍵計(jì)量器具、實(shí)驗(yàn)儀器的校驗(yàn)。負(fù)責(zé)驗(yàn)證設(shè)備的維修和校驗(yàn)。校驗(yàn)記錄的歸檔整理。技術(shù)部技術(shù)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。注冊(cè)部注冊(cè)部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案和報(bào)告。環(huán)安部環(huán)安部經(jīng)理負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方

5、案和報(bào)告。ququ負(fù)責(zé)審核并最終批準(zhǔn)驗(yàn)證方案和報(bào)告。四、驗(yàn)證前確認(rèn)在執(zhí)行本方案前應(yīng)進(jìn)行如下預(yù)確認(rèn)：設(shè)備確認(rèn)。分析方法確認(rèn)。儀器儀表確認(rèn)。操作人員培訓(xùn)。簡(jiǎn)要工藝流程圖附在附件 2 中。五、實(shí)施驗(yàn)證在工藝驗(yàn)證期間，所有生產(chǎn)操作均須按驗(yàn)證 mbr 中描述方法進(jìn)行。粗品的檢驗(yàn)用現(xiàn)行分 析程序進(jìn)行。本次驗(yàn)證周期進(jìn)行 3 批粗品的生產(chǎn)。如果一個(gè)批次因?yàn)榉枪に囋颍ㄈ缤ｋ娀蛟O(shè)備故障）不合格。該批將被刪除同時(shí)加入另 一批。page 3/6nexchem pharmaceuticalproduction department工藝確認(rèn)測(cè)試程序和其他要求如下：生產(chǎn)操作 /sops所有帶工藝的生產(chǎn)操作 (mbr) 必

6、須列在附件 3 中。原料/中間體/中控原料、粗品的分析程序列在附件 3 中。用于驗(yàn)證批的原料的 nexchem 批號(hào)、數(shù)量必須列在附件 4 中。關(guān)鍵參數(shù)的監(jiān)控工藝的中控：1、還原反應(yīng)的工藝控制點(diǎn)：（1）、還原水解情況。水解后氯仿干燥液進(jìn)行取樣檢測(cè) hplc 。2、甲化反應(yīng)的工藝控制點(diǎn)：（1）、 工藝規(guī)定時(shí)間內(nèi)甲基化保溫反應(yīng)情況、硼化物情況。在甲化保溫過(guò)程中增加取樣， 反應(yīng) 6 小時(shí)、8 小時(shí)、8 小時(shí)后每?jī)尚r(shí)取樣檢測(cè) tlc。（2）、 甲化后二氯甲烷干燥液進(jìn)行取樣檢測(cè) hplc。（3）、 拉泡后甲醇溶解液進(jìn)行取樣檢測(cè) hplc、tlc。3、各步驟的關(guān)鍵參數(shù)；(1)還原工序中，還原反應(yīng)的溫度、

7、調(diào)酸的溫度、ph 值、ph=1.0-1.5 攪拌的時(shí)間。 (2) 甲化工序中，甲化保溫回流狀態(tài)、甲化反應(yīng)保溫結(jié)束的時(shí)間、甲化后處理調(diào)酸 ph值。(3)在結(jié)晶工序中，結(jié)晶加水的溫度。下表指明現(xiàn)行的關(guān)鍵參數(shù)操作范圍和驗(yàn)證值。驗(yàn)證值關(guān)鍵步驟關(guān)鍵參數(shù)控制范圍12 3還原甲化酸解的溫度酸解的溫度 后 處 理 酸 解 時(shí) 的ph-2053.54.0結(jié)晶結(jié)晶加水溫度 5055page 4/6nexchem pharmaceuticalproduction department在驗(yàn)證批的生產(chǎn)期間監(jiān)測(cè)關(guān)鍵工藝參數(shù)。另外任何明顯的趨勢(shì)和變化必須進(jìn)行分析和評(píng) 估。這些數(shù)據(jù)要在每個(gè)驗(yàn)證批的相關(guān)記錄在附件 4 中進(jìn)行記

8、錄。如果之后的成品檢驗(yàn)結(jié)果符合規(guī)定，驗(yàn)證值將被認(rèn)為是可以接受的。另外每個(gè)關(guān)鍵參數(shù) 的變化影響需要進(jìn)行評(píng)估。取樣/檢驗(yàn)分析1、 取 609-3 干燥反應(yīng)液 tlc 檢測(cè)。方法為取 609-3 干燥反應(yīng)液作供試品，移取供試品 1ml25ml 容量瓶中作為對(duì)照，分別取對(duì)照品、供試品各 3ul、適量硼化物對(duì)照，點(diǎn)于 20cm 薄層板上，按粗品薄層檢測(cè)方法，展開(kāi)、顯色、烘干。要求硼化物斑點(diǎn)小于對(duì)照液斑點(diǎn)。2、 在甲化保溫過(guò)程中增加取樣，反應(yīng) 6 小時(shí)、8 小時(shí)、8 小時(shí)后每?jī)尚r(shí)取樣，直到反 應(yīng)完全，用 tlc 檢測(cè)反應(yīng)是否完全。方法為：取中控樣品為供試液，如過(guò)濃可取 1ml 加無(wú)水 乙醇 0.5ml

9、搖均。另精密稱取 609 和 609-3 工作對(duì)照品各 0.1g 于 10ml 容量瓶中，用無(wú)水乙 醇溶解稀釋至刻度，為對(duì)照（1）；精密稱取 609-3 工作對(duì)照品 0.2g 于 10ml 容量瓶中用無(wú)水 乙醇溶解并稀釋至刻度，精密量取 1.0ml ，至 50ml 容量瓶中用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，為對(duì)照 液（2）。精密稱取 609-4 硼化物 0.2g 于 10ml 容量瓶中，用無(wú)水乙醇溶解并稀釋至刻度，精 密量取 5.0ml，至 50ml 容量瓶中，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，為對(duì)照液（3）。精密吸取上述溶 液各 3ul 分別點(diǎn)于同一硅膠 g 薄層板上，以醋酸乙酯 -正己烷-二乙胺（10:10:2

10、）為展開(kāi)劑， 展開(kāi)后，晾干，噴以顯色劑（鉬酸鈉 2.5g ，硫酸鈰 1g，加 10%的硫酸溶液溶解并稀釋至 100ml）， 置 105加熱數(shù)分鐘。對(duì)照液（1）中 609 與 609-3 斑點(diǎn)應(yīng)分離；供試液中 609-3 雜質(zhì)斑點(diǎn)的 顏色應(yīng)淺于對(duì)照液（2）中的斑點(diǎn)；供試液中其他雜質(zhì)斑點(diǎn)的顏色應(yīng)淺于對(duì)照液（3）的斑點(diǎn)。3、 甲化二氯甲烷干燥液和拉泡后甲醇溶解液檢測(cè)的 hplc 方法按照 ep 檢測(cè)方法。最終的 609 粗品檢驗(yàn)結(jié)果應(yīng)符合 609 粗品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。分析數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)在附件 6 中填寫。偏差匯總在執(zhí)行生產(chǎn)工藝驗(yàn)證中的任何差異和變化在附件 5 中記錄。并包括這些差異的解決方法 或需要進(jìn)一步調(diào)查

11、解決的方法。qc 檢驗(yàn)總結(jié)應(yīng)在附件 6 中記錄所有分析結(jié)果。六、可接受標(biāo)準(zhǔn)page 5/6nexchem pharmaceuticalproduction department所有關(guān)鍵工藝步驟的監(jiān)測(cè)和檢驗(yàn)已經(jīng)完成和批準(zhǔn)。所有工藝步驟的工藝確認(rèn)已經(jīng)進(jìn)行并 確保操作的一致性和有效性。所有原料必須符合標(biāo)準(zhǔn)。所有關(guān)鍵參數(shù)必須符合方案和批記錄中規(guī)定的要求。 最后的收率符合批記錄中規(guī)定的范圍。最終產(chǎn)品符合 nexchem 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。七、附件1、 附件 12、 附件 2 3、附件 3 4、附件 4 5、附件 5 6、附件 6 7、附件 7 8、附件 8驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn) 簡(jiǎn)要工藝流程生產(chǎn)記錄、分析規(guī)程列表 生產(chǎn)

12、匯總表生產(chǎn)偏差匯總分析結(jié)果匯總表生產(chǎn)批記錄檢驗(yàn)批記錄page 6/6nexchem pharmaceuticalproduction department附件 1驗(yàn)證前設(shè)備確認(rèn) ( 粗品)設(shè)備位號(hào)名稱規(guī)格型號(hào)設(shè)備確認(rèn)報(bào)告a1r004a1r005a1r006a1r007a1r051a1r008a1r013a1r014a1r015a1r016a1r052a1r017a1r018a1r019a1r020a1r021a1r029a1r030a1r031a1r032還原釜還原釜 還原釜后處理釜 還原釜后處理釜 還原釜后處理釜水洗釜還原釜還原釜 還原釜后處理釜 還原釜后處理釜 還原釜后處理釜水洗釜甲化釜甲

13、化釜甲化釜甲化釜 甲化釜后處理釜 甲化釜后處理釜 甲化釜后處理釜 甲化釜后處理釜4000l4000l3000l3000l3000l2000l4000l4000l3000l3000l3000l2000l2000l2000l2000l2000l3000l3000l3000l3000l不銹鋼不銹鋼搪玻璃搪玻璃不銹鋼搪玻璃不銹鋼不銹鋼不銹鋼不銹鋼不銹鋼搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃搪玻璃a1r025甲化濃縮釜attachment 11500l 不銹鋼nexchem pharmaceuticalproduction departmenta1r026a1r027a1r028a1r022a

14、1r023a1r024a1r034a1r035a1r036a1m003a1m013a1e047a1e048甲化濃縮釜 甲化濃縮釜 甲化濃縮釜結(jié)晶釜結(jié)晶釜結(jié)晶釜結(jié)晶釜結(jié)晶釜結(jié)晶釜離心機(jī)離心機(jī) szg-1000 真空雙錐烘干機(jī) szg-1000 真空雙錐烘干機(jī)1500l 不銹鋼1500l 不銹鋼1500l 不銹鋼1000l 搪玻璃1000l 搪玻璃1000l 搪玻璃1000l 搪玻璃1000l 搪玻璃1000l 搪玻璃1000mm 離心機(jī)1000mm 離心機(jī)1000l 不銹鋼1500l 不銹鋼attachment 1nexchem pharmaceuticalproduction departme

15、nt附件 2簡(jiǎn)要工藝流程609 粗品工藝：609 重飲用水稀鹽酸堿液硼氫化鉀反應(yīng)稀鹽調(diào)酸堿液三氯有機(jī)硼氫化鉀反應(yīng)提取分層、水 層609-b三氯甲烷層分兩缸處609-b稀鹽堿液氯化鈉酸解分層酸解分層稀鹽堿液氯化鈉氯化鈉水層提三氯甲烷層三氯水層干水層甲甲attachment 2609-3 的三氯甲化飲溶page1/21nexchem pharmaceuticalproduction department回 收 三二 氯后處調(diào)酸分層水提取堿液 有水層機(jī) 合并有機(jī)層干壓濃頂609 甲碳濾回收二甲甲溶解活609 粗品干離結(jié)壓母 液 集attachment 2page2/22nexchem pharmac

16、euticalproduction department附件 3文件編號(hào)l-mbr-609-0154-80文件編號(hào)生產(chǎn)記錄列表 版本號(hào)00分析規(guī)程列表 版本號(hào)文件名稱 609 粗品驗(yàn)證主批記錄文件名稱l-ap-in-0074l-ap-fp-0023l-ap-in-0109ap-rm-0006l-ap-rm-0003l-ap-rm-0071ap-rm-0010ap-rm-0022l-ap-rm-0020ap-rm-0002ap-rm-0019ap-rm-0052ap-rm-0026ap-rm-0021ap-rm-0020ap-rm-00250101010101120112010101010101

17、609 粗品分析規(guī)程609 分析規(guī)程（現(xiàn)行版的 ep）609 重排物分析規(guī)程丙酮分析規(guī)程 碳酸鈉分析規(guī)程 活性炭分析規(guī)程 氫氧化鈉分析規(guī)程鹽酸分析規(guī)程 甲酸分析規(guī)程 甲醛分析規(guī)程硼氫化鉀分析規(guī)程609-b 分析規(guī)程氯化鈉分析規(guī)程 二氯甲烷分析規(guī)程 三氯甲烷分析規(guī)程甲醇分析規(guī)程attachment 3page 1/11nexchem pharmaceuticalproduction department附件 4工序鹽酸的批號(hào)、數(shù)量（230kg）氫氧化鈉批號(hào)、數(shù)量還 （100k生產(chǎn)匯總表 產(chǎn)品批號(hào)原g）609 重排物的批號(hào)、數(shù)量（折干150kg）調(diào)ph2.0-2.5 稀鹽酸用量attachment

18、4page 1/3nexchem pharmaceuticalproduction department調(diào)ph5.0-5.5 氫氧化鈉溶液用量一次配制硼氫化鉀批號(hào)、數(shù)量(11.0kg）一次滴加硼氫化鉀水溶液的時(shí)間及保溫時(shí)間（3h5min）還原保溫反應(yīng)溫度attachment4page 2/3nexchem pharmaceuticalproduction department（0-5）二次配制硼氫化鉀的批號(hào)、數(shù)量（15.0kg）二次滴加硼氫化鉀水溶液的時(shí)間及保溫時(shí)間（6h5min）還原保溫反應(yīng)溫度（0-5）三氯甲烷的批attachment4page 3/3nexchem pharmaceuti

19、calproduction department號(hào)、數(shù)量調(diào)堿ph9.0-10.0 耗堿量分缸處理釜的位號(hào)609-b的 批號(hào)、數(shù)量(16.0kg）氯化鈉的 批號(hào)、數(shù)量（ 65kg）調(diào)酸溫度(-2）、ph 值attachment4page 4/3nexchem pharmaceuticalproduction department（0.5）、攪拌時(shí)間(3min)酸的用量 700l調(diào)堿 ph值（9.7-10.0）及用量記錄 ph值 6-7時(shí)的料液溫度碳酸鈉的批號(hào)、數(shù)量（10-15 kg）甲化甲醛批號(hào)、數(shù)量attachment4page 5/3nexchem pharmaceuticalproduct

20、ion department（32.0kg）甲酸批號(hào)、數(shù)量（24.0kg）甲基化保溫回流狀態(tài)（回流）甲化保溫反應(yīng)時(shí)間鹽酸的批號(hào)、數(shù)量（25kg）調(diào)酸溫度（0-5）及ph 值attachment4page 6/3nexchem pharmaceuticalproduction department（3.5-4.0）、酸的用量二氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量調(diào)溫度（10-15）及ph 值（9.5-10.0 ）、堿的用量一次提取二氯甲烷的批號(hào)、數(shù)量二次提取二氯甲烷的批號(hào)、attachment4page 7/3nexchem pharmaceuticalproduction department數(shù)量濃縮時(shí)間第一次

21、抽真空時(shí)間（2.5h10min）甲醇的批號(hào)、數(shù)量（200l）第二次抽真空時(shí)間（2.5h10min）甲醇的結(jié)晶批號(hào)、數(shù)量（250l）attachment4page 8/3nexchem pharmaceuticalproduction department活性炭批號(hào)、數(shù) 量（ 0.5kg）結(jié)晶加水溫度（50-55）純化水用量（700l）保溫時(shí)間（10h5min）609 粗品的干重及收率(75.0-85.0%）attachment4page 9/3nexchem pharmaceuticalproduction departmentattachment4page 10/3nexchem pharm

22、aceuticalproduction department附件 5生產(chǎn)偏差匯總一、偏差內(nèi)容：二、調(diào)查原因：三、整改措施：四、結(jié)論：attachment5page 1/1nexchem pharmaceuticalproduction department附件 6還原水解情況（氯仿干燥液分析結(jié)果匯總） 批 號(hào)氯仿干燥液檢測(cè)結(jié)果（hplc）甲基化保溫 tlc 分析結(jié)果匯總 批 號(hào)回流 6 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 8 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 10 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果回流 12 小時(shí)取樣檢測(cè)結(jié)果甲化后二氯甲烷干燥液 hplc 分析結(jié)果匯總 批 號(hào)二氯甲烷干燥液檢測(cè)結(jié)果（hplc ）拉泡后甲醇溶解液 hpl

23、c 分析結(jié)果匯總 批 號(hào)甲醇溶解液檢測(cè)結(jié)果（hplc）控制類別attachment 6粗品分析結(jié)果匯總檢測(cè)結(jié)果page 1/4nexchem pharmaceuticalproduction department項(xiàng)目外觀鑒別水分有關(guān)物質(zhì)有關(guān)物質(zhì)（hplc）純度標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào)白色或類白色結(jié)晶性粉末應(yīng)與對(duì)照品主斑點(diǎn)位置相同應(yīng)不得過(guò) 8.0%最大單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)應(yīng)不得 4%其他單個(gè)雜質(zhì)斑點(diǎn)應(yīng)不得 2%雜質(zhì) 609-3 應(yīng)不得 1.0%609 雜質(zhì) b不低于 90.0%原料分析結(jié)果匯總609 重排物項(xiàng)目外觀鑒別標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào) 應(yīng) 為白色 或 類白色粉末 應(yīng) 與工作 對(duì) 照 品主峰 保 留時(shí)間一致attachmen

24、t 6檢驗(yàn)結(jié)果page 2/4nexchem pharmaceuticalproduction department干燥失重純度(hplc)硼氫化鉀項(xiàng)目外觀鑒別含量氫氧化鈉項(xiàng)目外觀鑒別含量應(yīng) 不 得 過(guò)30.0%應(yīng) 不得低 于80.0%標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào)白色結(jié)晶性粉末 應(yīng)符合規(guī)定 95.0-100.0%標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào)白色顆?；蚱瑺钗?， 有光澤、允許微帶顏 色應(yīng)符合規(guī)定96.0-101.0%檢驗(yàn)結(jié)果檢驗(yàn)結(jié)果碳酸鈉項(xiàng)目外觀含量標(biāo)批號(hào)白色細(xì)小顆粒 98.5%準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果氯化鈉attachment 6page 3/4nexchem pharmaceuticalproduction department項(xiàng)目外觀鑒別含量活性炭項(xiàng)目性狀鑒別酸度或堿度 氯化物鐵鹽干燥失重二氯甲烷項(xiàng)目外觀色度鑒別水分標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào)白色結(jié)晶性粉末 應(yīng)呈正反應(yīng)應(yīng)不得少于 99.5%標(biāo) 準(zhǔn)批號(hào)黑色粉末，無(wú)味