醫(yī)學(xué)綜述范文

1、醫(yī)學(xué)綜述范文-胰島B細胞轉(zhuǎn)錄因子FoxOl的研究進展信息來源：發(fā)布日期：1/14/2012 11:20:05 AM鄭舒靜（綜述）,陳諾琦（審校）（福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院內(nèi)分泌科，福建漳州363000）中圖分類號：R587. 1文獻標(biāo)識碼：A文章編號：1006-2084（ 2011） 01-0047-03醫(yī)學(xué)綜述范文 摘要：轉(zhuǎn)錄因子FoxO1是叉頭家族 O的亞族成員之一，是胰島素/胰島素樣生長 因子信號通路中的關(guān)鍵分子。FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化 3種不同形式的共價修飾，這3種修飾方式在調(diào)節(jié) FoxO1蛋白分子轉(zhuǎn)錄活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著重要的作用。FoxO1在胰島3細胞中

2、表達豐富，與其生長增殖、凋亡、分化、應(yīng)對氧化應(yīng)激等密切相關(guān)。FoxO1 作為胰島3細胞中特異的轉(zhuǎn)錄因子，研究其在3細胞中的表達及作用，將為糖尿病的預(yù)防和診治帶來新的契機。關(guān)鍵詞:FoxO1; 3細胞；增殖；分化;氧化應(yīng)激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic3 -Cells ZHENGShu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Departme nt of En docri no logy, the Affiliated Zhangz hou Muni cipal Hos pital, Fu

3、jian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract : FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely pho

4、sphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional activity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic3 -cells abundantly,with a close relati on ship with its pr oliferati on, apop

5、tosis, differ en- tia tion, and r esp onse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eatic3 -cells, willbring a new cha nce in the preve nti on, diag no sis, and tr eatme nt of diabetes mellitus.Key word : FoxO1; 3 -cells; Proli feration; Differ entiation

6、; Oxida tiv e str ess轉(zhuǎn)錄因子是控制基因表達的一類蛋白質(zhì)分子，對機體組織器官的發(fā)育、分化和代謝等起重要的調(diào)控作用。FoxO是Fox家族的O亞族，人類中有4個FoxO同源基因，分別命名為 FoxO1、 FoxO3a、 FoxO4 和FoxO6（ FoxO6 C 端缺乏 Akt磷酸化位點）。這4個轉(zhuǎn)錄因 子在細胞增殖、細胞分化、細胞凋亡、DNA損傷修復(fù)、氧化應(yīng)激和糖脂代謝等過程中發(fā)揮著重要的作用。其中，F(xiàn)oxO1在胰島3細胞中表達豐富，與其增殖、分化、氧化應(yīng)激等生物 學(xué)活性密切相關(guān)。詳細了解該轉(zhuǎn)錄因子在胰島細胞中的作用將為糖尿病的診斷、治療提供新的理論依據(jù)?，F(xiàn)主要對胰島3細胞中

7、FoxO1表達的研究進展予以綜述。1 FoxO1的結(jié)構(gòu)和表達Fox基因家族,也稱Forkhead家族,命名起源于1989年首次發(fā)現(xiàn)果蠅的“ 叉頭” 突 變o 2000年國際命名委員會規(guī)定Fox作為統(tǒng)一的符號來代表Fork-head Box,亞家族用一個字母表示，亞家族中的每一個蛋白質(zhì)用一個阿拉伯?dāng)?shù)字表示。FoxO是該家族中的亞族，是秀麗隱形線蟲中發(fā)現(xiàn)的長壽基因DAF-16在哺乳動物中最接近的同源基因。與Fox家族的其他成員一樣,FoxO具有100個氨基酸的DNA結(jié)合區(qū)，由3個a螺旋形成1個螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋基序，2 個大環(huán)在兩側(cè)形成翼狀結(jié)構(gòu)（即forkhead區(qū)）組成,區(qū)域內(nèi)的大部分氨基酸高度保

8、守。FoxO與Fox其他家族的不同之處在于FoxO蛋白在第2和第3個a螺旋之間有5個氨基酸的插入。與FoxO3主要表達于腎臟,FoxO4主要表達于肌肉組織不同的是FoxO1主要表達于肝臟、脂肪組織,尤其在胰島 卩細胞中表達豐富1 o2 FoxO1的功能調(diào)節(jié)FoxO1蛋白主要有磷酸化、乙?；头核鼗?3種不同形式的共價修飾，這3種修飾方式在調(diào)節(jié)FoxO1分子轉(zhuǎn)錄活性和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的作用。2.1磷酸化修飾 FoxO1是胰島素/胰島素樣生長因子信號通路中下游的關(guān)鍵分子,其上游主要受磷脂酰肌醇3 激酶 / 蛋白激酶 B 控制（phosphat idyli no si- tol 3-kin

9、ase /protein kin ase B,PI3K-PKB/Akt） o FoxO有多個蘇氨酸和絲氨酸磷酸化位點,胰島素/胰島素樣生長因子與其酪氨 酸激酶受體結(jié)合后激活了PKB,活化的PKB使FoxO1N端1個蘇氨酸（Thr24）和中部2個絲氨酸（Ser256、Ser 319）發(fā)生磷酸化，由核內(nèi)轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)中，進而引起下游信號通路阻斷。被磷酸化的Thr 24、Ser 256位點與伴侶蛋白14-3-3結(jié)合，促進FoxO1向核外轉(zhuǎn)運；14-3-3蛋 白封閉了核定位信號，阻止FoxO1向核內(nèi)轉(zhuǎn)運,使其被束縛在胞質(zhì)中。這是FoxO1被磷酸化修 飾核轉(zhuǎn)錄活性下調(diào)的主要機制。另外一些激酶也可磷酸化Fox

10、O1的其他位點，如周期蛋白依賴性激酶磷酸化 FoxO1的Ser 249位點是DNA損傷引起細胞凋亡的重要調(diào)控機制2。2. 2乙?；揎?在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中,Sir t1與FoxO1乙酰化修飾密切相關(guān)。Sirt 1是哺乳 動物7種Sir 2同源簇之一，Sir2是一種煙酰胺腺？呤二核苷酸依賴性組蛋白脫乙酰基酶。在哺乳動物中，盡管傾向于認為 Sirt1對FoxO1去乙?；饔煤笊险{(diào)其轉(zhuǎn)錄活性，但仍然存在爭議。 Mot ta等3 報道人宮頸腺癌細胞中Sirt1使FoxO1去乙?；瘡亩种破滢D(zhuǎn)錄活性，而Sirt1抑制劑尼克酰胺可以阻斷這種抑制效應(yīng)。原代大鼠肝細胞通過Sirt 1激動劑白藜蘆醇處理后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)

11、oxO1乙?；较抡{(diào)，活性增強，從而下調(diào)了葡萄糖激酶的表達4 。但在胰島細胞中并 無確切的證據(jù)證實Sirt 1對FoxO1轉(zhuǎn)錄活性及其表達的影響。Sirt 1對FoxO1的作用可能與不同的細胞類型有關(guān)。最近有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO1是誘導(dǎo)腫瘤細胞自噬的關(guān)鍵蛋白，其乙?；羌ぐl(fā)該過程的先決條件5;而細胞自噬在維持胰島卩細胞增殖數(shù)量和胰島素分泌功能中發(fā)揮著重要作用6, 7 ,因此，關(guān)于FoxO1乙酰化修飾在胰島卩細胞生物學(xué)功能中的作用仍有待進一步的研究和闡明。2. 3泛素化水平 泛素化是大多數(shù)蛋白質(zhì)降解的重要途徑,FoxO1也不例外。Hua ng等8 報道了 FoxO1經(jīng)PKB在其Ser 256位點

12、的磷酸化后，在泛素連接酶 SKp2催化下被 泛素化修飾而降解，SKp2催化FoxO1蛋白水解作用在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中（尤其是子宮內(nèi)膜癌）起著關(guān)鍵作用。近期發(fā)現(xiàn)鋅指結(jié)構(gòu) MDM2通過下調(diào)p53活性，發(fā)揮了類泛素連接酶作 用，從而調(diào)控FoxO1的降解過程9 o3 FoxOl對胰島 卩細胞的主要作用3. 1 FoxOl在胰島 卩細胞生長增殖中的作用FoxOl活性受葡萄糖 濃度的調(diào)節(jié)。高糖濃度下,FoxOl磷酸化水平上升，核內(nèi)轉(zhuǎn)位減少,活性下調(diào)；相反，低糖濃度下FoxOl活性增強10 。在低糖濃度下培養(yǎng)小鼠胰島細胞系NIT-1的實驗中發(fā)現(xiàn),過表達FoxOl不但沒有使胰島卩細胞凋亡率上升，反而促進了

13、細胞的增殖；進一步研究發(fā)現(xiàn)，介導(dǎo)這一過程除了傳統(tǒng)所知的 PI3K/PKB信號通路，似乎還有促分裂素原活化蛋白激酶通路參與其中11。因此,FoxOl在不同葡萄糖濃度下對胰島卩細胞增殖的調(diào)控可能存在不同的信號通路。胰島十二指腸同源盒 1 ( pancreat ic duodenal homeobox-1, PDX-1) 參與 FoxO1 調(diào)控胰 島卩細胞增殖的過程。PDX-1是誘發(fā)胰島 卩細胞分化和胰島素基因表達的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 ，可 以促進胰島 卩細胞增殖并抑制其凋亡。FoxA2是已分化 卩細胞中PDX-1的上調(diào)因子。FoxO1 和FoxA2競爭性結(jié)合于 PDX-1啟動子的同一個 DNA結(jié)合位點,

14、從而抑制PDX-1的轉(zhuǎn)錄活 性12 。除了對卩細胞群生理性生長的調(diào)節(jié)作用外，F(xiàn)oxO1也參與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的卩細胞代償性增生。研究發(fā)現(xiàn)13 ,高脂飼養(yǎng)下的卩細胞特異性胰島素受體剔除的小鼠發(fā)展為胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，其胰島細胞代償性增生不良與FoxO1磷酸化及核輸出減少、PDX-1表達下調(diào)相一致。這為insulin/FoxO1 / PDX-1是胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下胰島增殖的重要信號通路提供了直接的遺傳學(xué)證據(jù)。在轉(zhuǎn)基因小鼠胰腺導(dǎo)管細胞和內(nèi)分泌 情況，得到的數(shù)據(jù)也進一步證實了胰島素抵抗中卩細胞核中高表達 FoxO1,進而分析胰島的增生卩細胞的代償增殖必須有FoxO1的核輸出14 。3.2 FoxO1在胰島卩

15、細胞分化中的作用關(guān)于卩細胞的由來爭論已久。盡管有人力主胚胎干細胞分化這一學(xué)說15 ，但也有證據(jù)表示胰島細胞的前身可能是導(dǎo)管上皮細胞 16 。大多 數(shù)FoxO1陽性的導(dǎo)管細胞并不表達胰島素或 PDX-1蛋白，但是所有的胰島素/PDX-1陽性的 導(dǎo)管細胞中均表達 FoxO1。近期發(fā)現(xiàn)FoxO1特異地促進FoxO1陽性/胰島素陰性導(dǎo)管細胞中胰高血糖素的釋放，卻未檢測出胰島素的釋放，說明此類細胞是否代表卩細胞的前身仍需進一步證實17 o眾多轉(zhuǎn)錄因子與 FoxO1共同參與胰島 卩細胞分化。PDX-1在胚胎早期廣泛表達于胰腺上皮細胞，在內(nèi)分泌細胞形成過程中逐漸分布受限 ，最終限制分布在成熟胰腺的 卩細胞內(nèi)

16、。FoxO1在 胰腺器官形成過程中的表達方式和 PDX-1是一樣的。而PDX-1在胰腺形成中是必需的，因此 人們普遍認為 FoxO1在這一過程中也發(fā)揮著重要作用。神經(jīng)元素3是對內(nèi)分泌細胞的排列特異性有重要作用的轉(zhuǎn)錄因子,Hes1是神經(jīng)元素3的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白，Notch信號正是通過 Hes1 的參與來調(diào)節(jié)胰腺內(nèi)分泌和外分泌分化的發(fā)展，F(xiàn)oxO1與Notch信號相互作用，調(diào)節(jié)Hes1基因表達。因此，可認為FoxO1與Notch共同參與了內(nèi)分泌胰腺發(fā)展18 o3. 3 FoxO1在胰島 卩細胞應(yīng)對氧化應(yīng)激過程中的作用盡管許多信號通路均導(dǎo)致FoxO1的核輸出，但還有一些因素會使其保留在核內(nèi)。在生長因子等

17、的刺激下,FoxO1蛋白定位于胞質(zhì)中；但一旦面臨氧化應(yīng)激或者遺傳性毒物時，即使是生長因子存在，它仍滯留在核內(nèi)。氨基端激酶參與了該過程，應(yīng)激下活化的氨基端激酶磷酸化14-3-3蛋白，使其與FoxO發(fā)生分離，因此導(dǎo)致了 FoxO從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位至核內(nèi)19 ;而在核內(nèi)的FoxO1仍然滯留,PDX-1則發(fā)生核輸出；抑制氨基端激酶 活性并阻 斷胞質(zhì)FoxOl轉(zhuǎn)位至核內(nèi)20。細胞培養(yǎng)過程中，過氧化氫處理 24 h 引起氧化應(yīng)激,導(dǎo)致FoxOl的核轉(zhuǎn)運,同時伴隨NeuroD和MafA的表達增加,因此認為 NeuroD 和MafA基因是 FoxOl的直接靶向基因。由于 NeuroD 和MafA是胰島素基因轉(zhuǎn)錄 因子

18、，能顯著地上調(diào)Ins-2的表達，從而在短時間內(nèi)增加胰島素的分泌，迅速下調(diào)血糖水平，故認為FoxO1重新分布可以保護高糖刺激下的卩細胞,但這種保護作用由于FoxO1的快速降解而持續(xù)的 時間短暫21。Buteau 等 22貝V進一步指出，F(xiàn)oxO1除了可以在高糖所致 的氧化應(yīng)激情況下保護胰島卩細胞外，在胰島素抵抗環(huán)境中還能阻止卩細胞的復(fù)制，通過功能分析進一步發(fā)現(xiàn)過表達FoxO1導(dǎo)致卩細胞中葡萄糖利用降低和胰島素分泌減少，因FoxO1保護胰島卩細胞應(yīng)對氧化應(yīng)激而產(chǎn)生的改變可以稱之為“代謝滯育”。這為“卩細胞休息”作為糖尿病治療目標(biāo)的新概念提供了基因支持。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激對胰島卩細胞凋亡的影響過程中，F(xiàn)ox

19、O1也參與其中。游離脂肪酸培養(yǎng)下的小鼠胰島 卩細胞,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志分子eIF 2和凋亡相關(guān)蛋白CHOP表達增強，加入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)劑發(fā)現(xiàn)FoxO1核內(nèi)轉(zhuǎn)位的增加和活性增強；下調(diào)FoxO1表達則使二者的表達均下降 23。進一步研究發(fā)現(xiàn)2 4,促生長激素釋放肽 Ghrelin通過抑制FoxO1核內(nèi)轉(zhuǎn)位，從而減 少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激引起的胞質(zhì)三酰甘油合成，下降凋亡相關(guān)蛋白表達，以保護高脂毒性下的胰島卩細胞。4總結(jié)與展望FoxO1與胰島 卩細胞關(guān)系的研究不僅進一步地揭示了糖尿病的發(fā)病機制，而且為糖尿病的治療提供了許多新思路、新策略。FoxO1能夠?qū)ι硇韵嚓P(guān)刺激(如胰島素、葡萄糖等)作出相應(yīng)的反應(yīng)，在高血糖、

20、高血脂所致的氧化應(yīng)激中也表現(xiàn)活躍。同時在胰島素抵抗等病理、生理環(huán)境中協(xié)調(diào) 卩細胞的更新和功能之間的關(guān)系，作為對胰島 卩細胞應(yīng)激、增殖、凋亡調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的一個關(guān)鍵點，F(xiàn)oxO1很可能成為一個潛在的靶位，為糖尿病治療提供新方法。參考文獻1 Nakae J , Kitamur a T, Kitamura Y , et al. The forkhead tra n scripti on fa ctor Foxol r egulates adipocy te diffrerentiation J . Dev Cell, 2003,4( 1) : 119-129.2 Hua ng H, Regan KM, L

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