醫(yī)療文件—急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

1、急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則 2021年04月目錄一、適用范圍 1二、概述 1（一）適應(yīng)癥特點 2（二）臨床治療學(xué)現(xiàn)狀及需求 2三、總體考慮 4（一）受試者 4（二）終點指標(biāo)評價 41 .內(nèi)鏡評價標(biāo)準(zhǔn) 52 .臨床評價標(biāo)準(zhǔn) 53 .評價時間點 6（三）方法學(xué)考慮 6四、臨床藥理學(xué)研究 7五、探索性臨床試驗 8（一）總體設(shè)計 8（二）量效關(guān)系評價 8六、確證性臨床試驗 8（一）總體設(shè)計 9（二）受試者 9（三）給藥劑量和治療持續(xù)時間 10（四）主要和次要療效指標(biāo) 10七、安全性評價 10八、參考文獻 11急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、適用

2、范圍本指導(dǎo)原則旨在為急性非靜脈曲張性上消化道出血治療藥 物研發(fā)提供技術(shù)建議。主要針對用于治療胃或十二指腸潰瘍等引 起的上消化道出血，治療其他原因如急性胃粘膜病變等引起的急 性非靜脈曲張性上消化道出血也可參考使用。本指導(dǎo)原則不涉及 治療其他原因如食管胃底靜脈曲張等引起的出血，或者預(yù)防應(yīng)激 性潰瘍、非甾體抗炎藥相關(guān)潰瘍引起的出血等。本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品和治療用生物制品的藥物研發(fā)， 僅作為推薦性建議。應(yīng)用本指導(dǎo)原則時，還應(yīng)同時參考藥物臨床 試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP ）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（ICH） 和其他境內(nèi)外已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認識，不具有 強

3、制性的法律約束力。隨著科學(xué)研究的進展，本指導(dǎo)原則中的相 關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。二、概述本指導(dǎo)原則主要討論消化性潰瘍出血治療藥物研發(fā)中臨床 試驗設(shè)計的重點關(guān)注內(nèi)容。關(guān)于臨床試驗設(shè)計或統(tǒng)計學(xué)分析的一 般性問題可參考其他相關(guān)指導(dǎo)原則。對于其他原因引起的急性非 靜脈曲張性上消化道出血治療藥物的臨床試驗設(shè)計，建議與藥品監(jiān)管部門溝通。（一）適應(yīng)癥特點上消化道出血臨床表現(xiàn)為嘔血、黑便等，輕者可無癥狀，重 者伴有貧血及血容量減少，甚至休克，危及生命。消化性潰瘍出 血是我國上消化道出血的首要病因，占比達50%以上，為臨床最 常見的急癥之一1,2,3。國外一項包括93個臨床試驗的系統(tǒng)評價 顯示，其年發(fā)病率為19

4、.457.0/10萬，發(fā)病后7天再出血率為 13.9%，病死率為8.6%4。上世紀90年代，一項國外研究顯示， 根據(jù)內(nèi)鏡下出血性消化性潰瘍的Forrest分級判斷患者發(fā)生再出 血的風(fēng)險，Ia、Ib、IIa、IIb、IIc、HI級的再出血概率分別是55%、 55%、43%、22%、10%、5%5。（二）臨床治療學(xué)現(xiàn)狀及需求國內(nèi)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南4建議早期 對患者進行病情評估，在內(nèi)鏡下采用Forrest分級（Ia噴射樣出 血、Ib活動性滲血、IIa血管裸露、IIb附著血凝塊、IIc黑色基 底、III基底潔凈）對出血潰瘍進行再出血風(fēng)險判斷，根據(jù)病情、 按照循證醫(yī)學(xué)原則行個體化分級診

5、治。臨床常用止血措施包括內(nèi)鏡下止血和藥物治療，藥物治療主 要是抑酸藥的使用。常用的內(nèi)鏡止血方法包括藥物局部注射、熱凝止血和機械止 血3種。國內(nèi)外臨床診治指南均推薦對再出血高危病變行內(nèi)鏡下 止血治療3,6-8。然而，目前國內(nèi)高危潰瘍性出血患者接受內(nèi)鏡治 療的比例仍然偏低，部分或大部分患者并不能及時獲得內(nèi)鏡診斷 分級和止血治療，尤其是在基層醫(yī)院。近年一項全國1006例的 流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，我國的出血性潰瘍中43.4%為Forrest分 級Ia11b,但其中僅有25.2%接受內(nèi)鏡下止血治療也 此外，首 次內(nèi)鏡止血治療成功后也可能發(fā)生再出血。一項北京某三甲醫(yī)院 223例患者的回顧性分析顯示，F(xiàn)or

6、rest分級IaIIb級首次內(nèi)鏡 止血成功后發(fā)生再出血的比例為15.2%10。前述全國1006例的 流行病學(xué)研究顯示，F(xiàn)orrest分級IaIIb患者內(nèi)鏡治療后3天內(nèi) 再出血發(fā)生率為10.9%9。目前臨床常用的抑酸藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs )和 H2 受體拮抗劑(histamine-2 receptor antagonist, H2RAS)。公認的抑酸藥治療消化性潰瘍出血的機制是，通過提高 胃內(nèi)pH值，既可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免 血凝塊過早溶解,有利于止血和預(yù)防再出血,又可治療消化性潰 瘍。國內(nèi)臨床診治指南推薦：內(nèi)鏡治療前

7、采用大劑量PPIs可減 少內(nèi)鏡下止血的需要、降低內(nèi)鏡治療難度；內(nèi)鏡治療后大劑量 PPIs可以降低高危患者再出血率及病死率；對于低危患者，可采 用常規(guī)劑量PPIs治療，實用性強，適于基層醫(yī)院開展3。目前國內(nèi)已批準(zhǔn)用于消化性潰瘍出血的PPIs注射劑有：奧 美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑、艾普 拉唑等；H2RAs注射劑有：雷尼替丁、法莫替丁、羅沙替丁等。隨著內(nèi)鏡和藥物治療的進步，消化性潰瘍再出血率顯著降低。 盡管以PPIs制劑為代表的抑酸藥物短期用于消化性潰瘍出血普 遍耐受良好且對大多數(shù)患者有效，但尚有一定改善空間，如：影 響有效性方面的抑酸作用起效時間和維持時間、夜間胃酸控制效

8、 果、代謝酶遺傳多態(tài)性等問題，以及藥物相互作用和罕見的全血 細胞減少、肝腎功能損害等安全性方面的問題。三、總體考慮藥物研發(fā)臨床試驗的設(shè)計基于臨床試驗?zāi)康亩?。（一）受試者?yīng)聚焦國內(nèi)臨床需求，符合國內(nèi)臨床實際和治療目標(biāo)，同時 結(jié)合研究藥物的特點。一般來講，重點關(guān)注的應(yīng)是再出血高危患者。國內(nèi)外診治指 南一致推薦高?；颊咴趦?nèi)鏡治療后靜脈使用大劑量PPIs以降低 再出血風(fēng)險3,6-8，這一觀點已有國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持11-13。 因此，首先推薦入選高?；颊撸ㄈ纾篎orrest分級Ia11b）,并在 給藥前根據(jù)診治指南進行內(nèi)鏡止血治療。（二）終點指標(biāo)評價有效性評價主要關(guān)注是否再出血，以及因出血導(dǎo)致的再

9、次內(nèi) 鏡治療或外科手術(shù)、輸血、死亡等相關(guān)情況。如何判斷再出血是有效性評價的關(guān)鍵。1 .內(nèi)鏡評價標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡檢查客觀性強、可靠性高。一般認為，內(nèi)鏡檢查是否見 活動性出血是最重要、最直觀、最核心的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。Forrest 分級Ia、Ib定義為活動性出血。常規(guī)復(fù)查內(nèi)鏡可能面臨患者依從 性等方面的挑戰(zhàn)，但對于藥物研發(fā)的有效性評價是目前公認不可 或缺的金標(biāo)準(zhǔn)?？赡芤驗樯鲜鲈蛟斐梢欢ǖ寞熜е笜?biāo)缺失而影 響有效性評價，可通過在試驗設(shè)計和實施過程中采取相應(yīng)措施盡 量規(guī)避。為減少偏倚，推薦采用中心閱片，應(yīng)由兩名及以上經(jīng)過培訓(xùn) 的消化內(nèi)鏡專家進行評價。圖像存儲備查。2 .臨床評價標(biāo)準(zhǔn)臨床標(biāo)準(zhǔn)中涉及的評價指標(biāo)包括

10、臨床癥狀與實驗室檢查，如： 血壓、心率、嘔血、黑便、血紅蛋白、紅細胞壓積等。在臨床診 療實際中，上述指標(biāo)是監(jiān)測出血征象的常規(guī)項目，臨床醫(yī)師通常 根據(jù)這些臨床癥狀、生命體征和實驗室檢查結(jié)果綜合判斷患者是 否有活動性出血。臨床指標(biāo)相對內(nèi)鏡檢查結(jié)果而言更容易獲得， 能在一定程度上反映再出血情況，但是，用于藥物研發(fā)的有效性 評價可能存在一些缺陷，如：血紅蛋白降低、黑便可能有一定延 遲，血壓、心率的影響因素較多，故而特異性不足等，缺乏靈敏 性或可靠性，無法完全反應(yīng)止血療效。推薦的臨床評價標(biāo)準(zhǔn)：研究者估計嘔吐大量新鮮血液（200mL ）,或者出現(xiàn)以下三項中至少兩項：嘔吐新鮮血液 （200皿1）,鼻胃管抽出

11、新鮮血液，或正常大便后出現(xiàn)血便或黑 便；24小時內(nèi)血紅蛋白下降20g/L或紅細胞壓積下降6%, 或24小時內(nèi)輸血量之2個單位而血紅蛋白增加 10g/L或紅細胞 壓積增加3%;在血流動力學(xué)穩(wěn)定后出現(xiàn)生命體征不穩(wěn)定，即 收縮壓 90mmHg或脈搏 110次/分。3 .評價時間點應(yīng)保證足夠長的研究時間以觀察再出血情況。不同時間的再 出血風(fēng)險不同，以72小時內(nèi)風(fēng)險最高，之后逐漸遞減。研究顯 示，接受內(nèi)鏡治療和未接受內(nèi)鏡治療的高?；颊咧委熀?3天、 45天、630天再出血的發(fā)生率分別是10.9%和10.4%、3.6% 和3.7%、0.9%和1.5%9。因此，有效性評價時間點的選擇需要 考慮入選人群再出血

12、風(fēng)險（如：Forrest分級，給藥前是否進行內(nèi) 鏡下治療等因素）和藥物預(yù)期作用等因素。臨床試驗中有效性評 價時間點通常包括3天、5天等。無論使用哪種標(biāo)準(zhǔn)判斷再出血，均應(yīng)在方案中事先定義。并 且，對于內(nèi)鏡評價標(biāo)準(zhǔn)和臨床評價標(biāo)準(zhǔn)中涉及的每一項指標(biāo)，均 應(yīng)明確檢查的時間窗?？紤]到臨床實際情況比較復(fù)雜，一般認為， 72小時內(nèi)鏡檢查時間超過12小時內(nèi)（即84小時內(nèi)）是可以接 受的。（三）方法學(xué)考慮在入組前一定時間內(nèi)(根據(jù)不同藥物的藥代動力學(xué) (pharmacokinetics, PK)和藥效學(xué)(pharmacodynamics, PD)特 點預(yù)先確定)及試驗期間，所有使用抑酸藥或其他止血藥的患者 均應(yīng)排

13、除。目前,臨床上診斷為活動性出血的患者多數(shù)在急診內(nèi) 鏡前已常規(guī)使用靜脈抑酸藥,需要特別注意患者在入組前是否接 受這些可能影響有效性評價的合并用藥等情況。對于涉及主要療效指標(biāo)判斷的內(nèi)鏡或臨床指標(biāo)檢查時間超 窗或者缺失,可能影響有效性評價,應(yīng)參考相關(guān)的統(tǒng)計學(xué)指導(dǎo)原 則(如：ICH E9(R1),進行必要的敏感性分析，以進一步評價 整體結(jié)論的穩(wěn)健性。四、臨床藥理學(xué)研究通常，臨床藥理學(xué)研究包括人體耐受性試驗、PK和PK/PD 試驗等。在藥物的早期研發(fā)階段,可以考慮在健康志愿者中以抑制胃 酸分泌作用相關(guān)的指標(biāo)作為藥效學(xué)指標(biāo)，進行PK/PD評估，全 面了解藥物的暴露/效應(yīng)作用特點,為后續(xù)臨床試驗提供指導(dǎo)。

14、常 用的藥效學(xué)指標(biāo)有：胃內(nèi)pH6的時間百分比、胃內(nèi)pH4的 時間百分比、胃內(nèi)pH平均值和中位數(shù)等。早期研發(fā)階段應(yīng)針對藥物體內(nèi)處置過程關(guān)鍵環(huán)節(jié),如關(guān)鍵代 謝酶或轉(zhuǎn)運體的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑等,開展藥物相互作用研 究。根據(jù)藥物的代謝特點，考慮CYP450代謝酶基因多態(tài)性等的 影響，必要時，對藥物在不同代謝型受試者中的量效關(guān)系進行分 層分析，以進一步支持后續(xù)臨床試驗中劑量選擇的合理性?；?群體PK分析也有助于描述已知或新確定相互作用的臨床影響， 并提供劑量調(diào)整的建議。五、探索性臨床試驗（一）總體設(shè)計探索性臨床試驗一般采用隨機、雙盲、對照設(shè)計。如果采用安慰劑對照，應(yīng)考慮因目前該適應(yīng)癥領(lǐng)域在臨床上 已

15、有多種有效治療藥物可供選擇，可能會面臨倫理學(xué)、可接受性 等問題。如果采用陽性對照，應(yīng)考慮該陽性藥是否具有充分的臨 床有效性和安全性證據(jù)，是否能夠反映臨床標(biāo)準(zhǔn)治療。（二）量效關(guān)系評價探索性臨床試驗應(yīng)基于前期PK/PD評估結(jié)果設(shè)置多個劑量 組，充分評價藥物的量效關(guān)系，為后續(xù)給藥方案的選擇提供依據(jù)。 消化性潰瘍出血為急危重癥，需要藥物快速起效并達到滿意的治 療目標(biāo)，因此，在保證安全性可接受的前提下，探索性試驗中選 擇的劑量和間隔應(yīng)包括能夠提供最大抑酸作用的給藥方案。由于 基線Forrest分級和給藥前是否進行內(nèi)鏡下止血等不同情況下患 者的再出血風(fēng)險不同，在分析量效關(guān)系時應(yīng)充分考慮這些重要因 素的影響

16、。六、確證性臨床試驗（一）總體設(shè)計應(yīng)采用隨機、雙盲、對照設(shè)計?；€Forrest分級以及給藥 前是否進行內(nèi)鏡止血治療等因素都可能對預(yù)后產(chǎn)生顯著影響，為 減少偏倚，隨機分組時可以考慮采用分層區(qū)組隨機化的方法。對照藥的選擇原則與探索性臨床試驗相同。陽性對照研究的 目的既可以是證明研究藥物與陽性藥相比的優(yōu)效性，也可以是證 明其非劣效性。界值應(yīng)遵循相關(guān)指導(dǎo)原則預(yù)先確定。不同臨床試 驗入選人群基線再出血風(fēng)險（包括給藥前是否進行內(nèi)鏡止血）以 及評價再出血的具體標(biāo)準(zhǔn)可能不同，在確定界值時需要關(guān)注。（二）受試者受試者應(yīng)符合消化性潰瘍出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)鏡檢查是確診 的關(guān)鍵，可明確病因并判斷再出血風(fēng)險。需要考慮年

17、齡、性別、 疾病嚴重程度、Forrest分級以及給藥前是否進行內(nèi)鏡止血治療等。 根據(jù)適應(yīng)癥定位制定具體的入排標(biāo)準(zhǔn)，盡可能接近預(yù)期的目標(biāo)治 療人群。不推薦由研究者視受試者情況決定是否行內(nèi)鏡治療，鑒 于研究者判斷具有一定主觀性，如缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，可能造成一定 偏倚，因此，建議在方案中明確是否進行內(nèi)鏡治療的具體標(biāo)準(zhǔn)并 說明依據(jù)，建立統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程。出于保證受試者安全性的考慮，臨床試驗中一般需要考慮排 除血流動力學(xué)不穩(wěn)定者、內(nèi)鏡治療失敗需要手術(shù)者、伴有重要器 官疾病者等嚴重情況。（三）給藥劑量和治療持續(xù)時間給藥方案應(yīng)有前期臨床試驗數(shù)據(jù)等科學(xué)支持，根據(jù)研究藥物 的作用機制和所選療效指標(biāo)的預(yù)期作用，基于

18、量效關(guān)系和整體獲 益風(fēng)險評估合理選擇劑量、給藥間隔和治療持續(xù)時間。已上市 PPIs注射劑一般僅短期用于不宜口服者，療程多為35天，視 無活動性出血可以改為口服的時間而定，后續(xù)改為口服標(biāo)準(zhǔn)劑量 至潰瘍愈合。（四）主要和次要療效指標(biāo)推薦以72小時再出血率或未再出血率作為主要終點，根據(jù) 內(nèi)鏡下是否見活動性出血進行判斷。推薦以下次要終點：（1）根據(jù)臨床評價標(biāo)準(zhǔn)進行判斷的5天 再出血率或未再出血率。（2）3天內(nèi)、5天內(nèi)的因出血導(dǎo)致的再 次內(nèi)鏡治療或外科手術(shù)率、輸血率、輸血量、死亡率等。七、安全性評價原則上遵循安全性評價的共性標(biāo)準(zhǔn)。目前已上市藥物短期用于消化性潰瘍出血普遍耐受良好。因 此，對于研究藥物安全

19、性特征的可接受性相比之下要求較高。針對可能發(fā)生的再出血風(fēng)險，根據(jù)診療規(guī)范監(jiān)測出血征象， 并在方案中事先規(guī)定補救治療，以確保臨床試驗受試者安全。八、參考文獻1 王海燕，頓曉熠，柏愚，等中國上消化道出血的臨床 流行病學(xué)分析卬中華消化內(nèi)鏡雜志，2013,30(2):83-86.2 王錦萍，崔毅，王錦輝，等上消化道出血15年臨床流 行病學(xué)變化趨勢J.中華胃腸外科雜志,2017,20(4):425-431.3中華內(nèi)科雜志，中華醫(yī)學(xué)雜志，中華消化雜志， 等.急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南(2018年，杭州)J. 中華內(nèi)科雜志, 2019, 58(3):173-180.4 Lau JY，Sung J，

20、Hill C，et a1Systematic review of the epidemiology of complicated peptic ulcer disease:incidence， recurrence，risk factors and mortalityJ Digestion，2011，84(2): 102-1135 Laine L, Peterson WL. Bleeding peptic ulcerJ. N Engl J Med,1994,331(11):717-727.6 Karstensen JG, Ebigbo A, Aabakken L, et al. Nonvari

21、ceal upper gastrointestinal hemorrhage:European Society ofGastrointestinal Endoscopy (ESGE)Cascade GuidelineJ.Endoscopy International Open,2018, 06: E1256-E1263.7 Laine L, Jensen DM. Management of Patients With Ulcer BleedingJ. Am J Gastroenterol, 2012, 107(3):345-360.8 Barkun AN, Almadi M, Kuipers EJ, et al. Management of Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding:GuidelineRecommendations From the International Consensus Group published online ahead of print,2019 Oct 22.Ann Intern Med, 2019,10.7326/M19-1795.9 Bai Y, Du YQ, Wang D, et al. Pep