臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評(píng)價(jià)

1、臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評(píng)價(jià)第一節(jié)概述臨床診斷試驗(yàn) (diagnostictest)是指臨床上用于某種疾病診斷的診斷方法。廣義上講，臨床診斷試驗(yàn)不僅包括各種實(shí)驗(yàn)室檢查、影像診斷和儀器診斷，也包括一些病史及臨床檢查提供的資料。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，用于疾病診斷的臨床診斷試驗(yàn)層出不窮，但是，并不是所有的新的臨床診斷試驗(yàn)均比常規(guī)方法或舊的方法好。新的臨床診斷試驗(yàn)的性能如何，必須用合理的評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)確定。臨床診斷試驗(yàn)的性能評(píng)價(jià)內(nèi)容包括技術(shù)性能評(píng)價(jià)、診斷性能評(píng)價(jià)、臨床效應(yīng)評(píng)價(jià)和經(jīng)濟(jì)效益評(píng)價(jià)。診斷性能評(píng)價(jià)的方法是基于有關(guān)流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，對(duì)某種疾病的診斷方法進(jìn)行評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)。它側(cè)重于對(duì)一種新

2、的診斷方法，包括癥狀、體征、檢查和檢驗(yàn)等進(jìn)行臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)。臨床生化診斷試驗(yàn)是指臨床生化實(shí)驗(yàn)室中用于某種疾病診斷、篩查和監(jiān)測(cè)的檢查方法或項(xiàng)目。臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評(píng)價(jià)，不同于技術(shù)性能的方法學(xué)評(píng)價(jià)，它以流行病學(xué)調(diào)查為基礎(chǔ)，評(píng)價(jià)某種臨床生化診斷項(xiàng)目在某種疾病診斷方面的診斷價(jià)值。一、臨床診斷試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與患病情況的關(guān)系診斷試驗(yàn)分定性試驗(yàn)和定量試驗(yàn)。定性試驗(yàn)的結(jié)果分為陽性和陰性結(jié)果，定量試驗(yàn)的結(jié)果為一系列連續(xù)的計(jì)量數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可被分界值將其分為兩個(gè)部分，也可判斷為陽性和陰性結(jié)果。一般情況下，由?quot; 正常人 與 病人 的診斷試驗(yàn)的結(jié)果的分布有部分重疊，因此，診斷試驗(yàn)的結(jié)果和患某病的情況之間可

3、能出現(xiàn)四種關(guān)系：真陽性（Truepositive， TP）指經(jīng)試驗(yàn)而被正確分類的患者的數(shù)目。假陽性（ Falsepositive ， FP）指經(jīng)試驗(yàn)而被錯(cuò)誤分類的非患者的數(shù)目。真陰性（ Truenegative，TN ）指經(jīng)試驗(yàn)而被正確分類的非患者的數(shù)目。假陰性（ Falsenegative ，F(xiàn)N ）指經(jīng)試驗(yàn)而被錯(cuò)誤分類的患者的數(shù)目。結(jié)果見圖 8-1 。二、臨床診斷試驗(yàn)的診斷性能評(píng)價(jià)的層次（一）診斷試驗(yàn)對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性、有效性和可靠性診斷試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)有兩個(gè)方面的作用：對(duì)疾病的狀態(tài)識(shí)別，即鑒別有無疾病。對(duì)疾病的狀態(tài)預(yù)測(cè)，即陽性結(jié)果時(shí)患病可能性的預(yù)測(cè)和陰性結(jié)果時(shí)患病的否定作用的預(yù)測(cè)。因此，診

4、斷試驗(yàn)對(duì)疾病診斷能力的評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：對(duì)疾病識(shí)別的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)指標(biāo)（如敏感性、特異性）；對(duì)疾病預(yù)測(cè)的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（如預(yù)測(cè)值），以及兩個(gè)方面同時(shí)評(píng)價(jià)指標(biāo)（如似然比）?？煽啃灾钢貜?fù)進(jìn)行試驗(yàn)得到相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。可靠性直接影響準(zhǔn)確性和有效性。因此，對(duì)診斷試驗(yàn)對(duì)疾病診斷的準(zhǔn)確性、有效性和可靠性進(jìn)行評(píng)價(jià)，是建立或選擇一個(gè)新的診斷試驗(yàn)的前提和重要依據(jù)。（二）診斷試驗(yàn)的臨床意義- 數(shù)據(jù)解釋的合理性對(duì)診斷試驗(yàn)的數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行合理解釋應(yīng)包括：建立判斷機(jī)體是否健康的合理的參照標(biāo)準(zhǔn)（如參考值），用于判斷機(jī)體有無疾病。建立在疾病發(fā)生、發(fā)展不同階段或過程中的臨床判斷水平值（如危急值、醫(yī)學(xué)決定水平），用于判斷疾病程度，評(píng)價(jià)

5、治療效果和預(yù)測(cè)其發(fā)展。對(duì)診斷試驗(yàn)的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)的合理解釋，是臨床實(shí)驗(yàn)室開展與臨床的合作和對(duì)話，將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為高層次的臨床判斷分析信息的基礎(chǔ)。第一節(jié)臨床生化診斷試驗(yàn)的診斷性能評(píng)價(jià)指標(biāo)一、臨床生化診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)指標(biāo)準(zhǔn)確性（ accuracy ，AC ），又稱真實(shí)性（ validity ）是診斷試驗(yàn)測(cè)量值與實(shí)際值的符合程度，即判斷受試者有病與無病的能力。（一）常見評(píng)價(jià)指標(biāo)1.靈敏度靈敏度（ sensitivity,Sen ）又稱敏感性、真陽性率（ Truepositiverate TPR），指在患病者中，應(yīng)用該診斷試驗(yàn)檢查得到陽性結(jié)果的百分比。靈敏度反映診斷試驗(yàn)正確地識(shí)別患病者的能力 ,該值愈大愈

6、好。，靈敏度100% 100%理想試驗(yàn)的診斷靈敏度為100% 。靈敏度高的診斷試驗(yàn)，通常用于擬診為嚴(yán)重但療效好的疾病，以防漏診；擬診為有一定治療效果的惡性腫瘤，以便早期確診及時(shí)治療；存在多種可能疾病的診斷，可排除某一診斷；普查或定期健康體檢，能篩選某一疾病,以防漏診。2.特異度特異度 (specificity,Spe)又稱特異性、真陰性率（Truenegativerate，TNR），指在非某病者中，應(yīng)用該試驗(yàn)獲得陰性結(jié)果的百分比。特異度反映診斷試驗(yàn)正確地鑒別非患病者的能力，該值愈大愈好。特異度100% 100%理想試驗(yàn)的診斷特異性為100% 。特異度高的診斷試驗(yàn)，常用于擬診患有某病的概率較大時(shí)

7、，以便確診；擬診疾病嚴(yán)重但療效與預(yù)后均不好的疾病，以防誤診，盡早解除病人的壓力；擬診疾病嚴(yán)重且根治方法是具有較大損害時(shí)，需確診，以免造成病人不必要的損害。敏感性與特異性均高的試驗(yàn)，常用于病情十分危急，需要盡快作出特殊處理的疾病，如急性中毒時(shí)的搶救。3.漏診率和誤診率與靈敏度和特異度互補(bǔ)的兩個(gè)指標(biāo)是漏診率和誤診率。漏診率（），又稱假陰性率（ Falsenegativerate，F(xiàn)NR ）。反映將患者診斷錯(cuò)誤的概率，該值愈小愈好。誤診率（），又稱假陽性率（Falsepositiverate，F(xiàn)PR）。反映將非患者診斷錯(cuò)誤的概率，該值愈小愈好。漏診率（）1 Sen誤診率（） 1 Spe4.診斷一致性

8、指標(biāo)反映診斷試驗(yàn)結(jié)果與患某病情況的一致性程度，主要有以下指標(biāo)。(1)診斷準(zhǔn)確度（ accuracy ， AC）：又稱總符合率、診斷效率(diagnosticefficiency，DF)，是指在患病和非患病者中，用診斷試驗(yàn)?zāi)軠?zhǔn)確劃分患者和非患病者的百分比。反映診斷試驗(yàn)正確診斷患者與非患者的能力。診斷準(zhǔn)確度100% 100%理想試驗(yàn)的診斷準(zhǔn)確度為100% 。準(zhǔn)確度高，真實(shí)性好。受發(fā)病率的影響很大。(2)正確指數(shù)：又稱尤登指數(shù)（ youdenindex,YI），表示診斷試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)真正的患病和非患病者的總能力。尤登指數(shù)（ YI） Se Sp 1 1其值于 0-1 之間變動(dòng)，其值愈大，診斷試驗(yàn)的真實(shí)性愈好

9、。該指標(biāo)較穩(wěn)定。(3)Kappa 指數(shù)：又稱為 rater 一致性，它比較穩(wěn)定，不易受發(fā)病率的影響。Kappa 指數(shù)以上指標(biāo)中，靈敏度和特異性是最基本的指標(biāo)，而且是穩(wěn)定的指標(biāo)。一般來說，準(zhǔn)確度的值愈大，診斷性試驗(yàn)的真實(shí)性愈好，診斷效率愈高。（二）準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的關(guān)系1.由于靈敏度與漏診率、特異性與誤診率存在互補(bǔ)關(guān)系漏診率和誤診率可以通過靈敏度與特異度體現(xiàn)出來并求得，因此，靈敏度與特異度是評(píng)價(jià)一項(xiàng)診斷試驗(yàn)真實(shí)性的兩個(gè)基本指標(biāo)。從理論上講，一項(xiàng)理想的診斷試驗(yàn)其靈敏度、特異度最好均為 100% ，即假陽性與假陰性均為零，無一漏診與誤診。2.靈敏度和特異性之間的關(guān)系對(duì)于一項(xiàng)診斷試驗(yàn)，可以通過調(diào)整分

10、界值提高靈敏度或特異性，但二者不能同時(shí)提高。提高一個(gè)，必然降低另一個(gè)，因此，選擇分界時(shí)必須權(quán)衡，使兩者得到兼顧。在大多數(shù)情況下，如單獨(dú)使用敏感性很高的診斷試驗(yàn)，雖然漏診率低，但由于其特異性相對(duì)較差，結(jié)果誤診率必然較高；如單獨(dú)使用特異性很高的試驗(yàn)診斷，雖然誤診率低，但由于其敏感性相對(duì)較低，結(jié)果漏診率必然較高。此時(shí)可采用敏感度與特異性均高的試驗(yàn)相對(duì)結(jié)合的方法。二、臨床生化診斷試驗(yàn)的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)（一）臨床診斷與診斷概率1.診斷試驗(yàn)與疾病診斷雖然診斷試驗(yàn)在對(duì)疾病的診斷中起著重要的作用，但它的任務(wù)僅僅是為臨床醫(yī)師對(duì)疾病的診斷提供證據(jù)。無論診斷試驗(yàn)的結(jié)果如何，它都不等于診斷，而只是提供受檢查者患某病的證

11、據(jù)和可能性。例如，常作為腫瘤等疾病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)的病理學(xué)檢查結(jié)果，就是指病理學(xué)檢查結(jié)果是臨床醫(yī)師對(duì)腫瘤作出診斷的最好證據(jù)。有時(shí)雖然某項(xiàng)診斷試驗(yàn)的結(jié)果為陽性，但不一定就被診斷為患某病。2.驗(yàn)前概率和驗(yàn)后概率臨床醫(yī)師對(duì)就診者作出診斷的過程是一個(gè)對(duì)各種證據(jù)進(jìn)行篩選、綜合分析的過程。在對(duì)就診者進(jìn)行問診和查體之后，就會(huì)得到對(duì)該就診者是否患病、患何種疾病的初步印象；在進(jìn)行相關(guān)診斷試驗(yàn)檢查之后，根據(jù)檢查結(jié)果，作出該就診者是否患病的估計(jì)或診斷。臨床醫(yī)師對(duì)就診者可能患何種病的初步印象的量化指標(biāo)，稱為驗(yàn)前概率 (pretestprobability) ，驗(yàn)前概率的大小在總體上必須符合該病的流行率，因此，在進(jìn)行計(jì)算時(shí)

12、，驗(yàn)前概率等于該病的流行率。結(jié)合診斷試驗(yàn)的結(jié)果，得出就診者患病可能性大小的估計(jì)稱之為驗(yàn)后概率（ posttestprobability ），也稱為預(yù)測(cè)值。（二）常見有效性評(píng)估指標(biāo)1.預(yù)測(cè)值預(yù)測(cè)值（ predictivevalue,PV）也稱預(yù)告值或診斷價(jià)值，包括陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值，分別表示診斷試驗(yàn)結(jié)果確定或排除某種疾病存在與否的診斷概率。預(yù)測(cè)值受流行率的影響，不同流行率的人群中疾病的預(yù)告值不同。（1）陽性預(yù)測(cè)值 :陽性預(yù)測(cè)值 (positivepredictivevalue，PPV 或 PV)表示在診斷試驗(yàn)結(jié)果為陽性的人數(shù)中，真正患病者所占的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陽性者屬于真病例的概率。也叫患

13、病的試驗(yàn)后可能性。陽性預(yù)測(cè)值100% 100%理想試驗(yàn)的陽性預(yù)測(cè)值為100% 。陽性預(yù)測(cè)值主要受流行率的影響，流行率越高，則陽性預(yù)測(cè)值也高；臨床醫(yī)師根據(jù)某病的流行率和診斷試驗(yàn)的陽性結(jié)果就能預(yù)測(cè)就診者患某病的可能性大小；當(dāng)流行率一定時(shí)，診斷試驗(yàn)的特異性越高，陽性預(yù)測(cè)值越準(zhǔn)確。（2）陰性預(yù)測(cè)值 :陰性預(yù)測(cè)值 (negativepredictivevalue，NPV 或 PV) 表示在診斷試驗(yàn)結(jié)果為陰性的人數(shù)中，非患病者所占的百分率，即試驗(yàn)結(jié)果陰性者屬于非病例的概率。也叫非患病的試驗(yàn)后可能性。陰性預(yù)測(cè)值100% 100%理想試驗(yàn)的陰性預(yù)測(cè)值為100% 。當(dāng)流行率一定時(shí)，診斷試驗(yàn)的敏感性越高，則陰性預(yù)

14、測(cè)值越高。（3）流行率 :流行率 (Prevalence,P) 表示在受檢對(duì)象的總?cè)藬?shù)中，真正患病者所占的百分率，也叫患病的試驗(yàn)前可能性或患病率。流行率100% 100%流行率可從流行病學(xué)調(diào)查資料查知，也可以是臨床醫(yī)師在長(zhǎng)期的醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)門診就診者患某病的比例的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)識(shí)；由于在不同的地區(qū)、不同級(jí)別的醫(yī)院、普通醫(yī)院和專科醫(yī)院，其就診者的組成差別可能很大，因此，同樣的疾病在不同醫(yī)院的流行率也不同，臨床醫(yī)師必須根據(jù)具體情況確定流行率，才能得出較為準(zhǔn)確的陽性預(yù)測(cè)值。（4）預(yù)測(cè)值與流行率的關(guān)系：診斷試驗(yàn)的預(yù)測(cè)值與試驗(yàn)的靈敏度、特異度及受試人群中所研究疾病的流行率有關(guān)。三者有下列關(guān)系：特異性越高，假陽性

15、率越低，陽性預(yù)測(cè)值越高；靈敏度越高，陰性預(yù)測(cè)值越高；受檢人群研究疾病流行率越高，假陽性率越低，陽性預(yù)測(cè)值越高，陰性預(yù)測(cè)值越低。流行率對(duì)陽性預(yù)測(cè)值的影響見表8-1 。由表可以看出，即使診斷敏感度和特異度都達(dá)到 99% ，只有在流行率達(dá)到50% 時(shí)，才有較高的陽性預(yù)測(cè)值。所以在臨床診斷中，應(yīng)先詢問病史，后對(duì)懷疑的病人做診斷試驗(yàn)。同時(shí)也說明部分臨床上很好的試驗(yàn)，用作普查效果并不理想。表 8-1 流行率對(duì)陽性預(yù)測(cè)值的影響流行率（ %）陽性預(yù)測(cè)值（ %）靈敏度 95 靈敏度 99特異度 95 靈敏度 990.11.99.01.016.150.02.027.966.95.050.083.950.095.0

16、99.0根據(jù)某試驗(yàn)的靈敏度、特異度和群體中研究疾病的流行率，預(yù)測(cè)值亦可以用Bayes 理論公式估計(jì)：陽性預(yù)測(cè)值100%陰性預(yù)測(cè)值100%2.似然比預(yù)測(cè)值和流行率隨檢查人群的不同而改變，診斷敏感性和特異性雖不隨被檢對(duì)象中患病者與非患病者的不同比例而改變，但敏感性和特異性難于幫助醫(yī)生直接判斷就診者的患病可能性，因而引進(jìn)擬然比的概念。驗(yàn)后概率較之驗(yàn)前概率的符合程度和變化方向取決于診斷試驗(yàn)的特性，表征這種特性的量化指標(biāo)稱為似然比(likelihoodratio,LR)。是診斷試驗(yàn)結(jié)果的某一特定水平在患病者中出現(xiàn)的可能性與在未患病者中出現(xiàn)的可能之比。似然比包括陽性似然比和陰性似然比。擬然比性質(zhì)穩(wěn)定，不因

17、流行率的改變而改變。（1）陽性似然比 :陽性似然比 (positivelikelihoodratio,LR 或 LR()是指用診斷試驗(yàn)檢測(cè)患病人群的陽性率與非患病人群的陽性率之間的比值，即真陽性率與假陽性率之比?？捎靡悦枋鲈\斷試驗(yàn)陽性時(shí)，患病與不患病的機(jī)會(huì)比。LR( )提示正確判斷為陽性的可能性是錯(cuò)誤判斷為陽性的可能性的倍數(shù)。LR()數(shù)值越大，提示能夠確診患有該病的可能性越大。因真陽性率為敏感度，假陽性率與特異度成互補(bǔ)關(guān)系，所以，也可表示為敏感度與(1特異度 )之比。陽性似然比真陽性率愈高，則陽性似然比愈大。（2）陰性似然比 :陰性似然比 (negativelidelihoodratio,LR

18、 或 LR( )是指用診斷試驗(yàn)檢測(cè)患病人群中的陰性率與非患病人群的陰性率之間的比值，即假陰性率與真陰性率之比?？捎靡悦枋鲈\斷試驗(yàn)陰性時(shí)，患病與不患病的機(jī)會(huì)比。LR( )提示錯(cuò)誤判斷為陰性的可能性是正確判斷為陰性的可能性的倍數(shù)。LR()數(shù)值越小，提示能夠否定患有該病的可能性越大。陰性似然比也可表示為（1-敏感度）與特異度之比。陰性似然比擬然比可直接判斷一個(gè)診斷試驗(yàn)的好壞。例如LR()1.0 ，其超過 1.0 的大小是當(dāng)試驗(yàn)結(jié)果為陽性時(shí)，試驗(yàn)提示患病可能性增高能力的一種度量。LR()2.0-5.0, 認(rèn)為該試驗(yàn)不太好；超過10.0 ，認(rèn)為是好的。相反，LR() 1.0 ，其小于 1.0 的大小是當(dāng)

19、試驗(yàn)結(jié)果為陰性時(shí)，試驗(yàn)提示患病可能性降低能力的一種度量。LR( )0.5 0.2 ，認(rèn)為該試驗(yàn)不太好， 而小于 0.1 ，可認(rèn)為是好的試驗(yàn)。擬然比雖可直接評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)的好壞，但在評(píng)價(jià)和比較試驗(yàn)性能方面不是一種特別好的工具。擬然比的主要用途在于有了診斷試驗(yàn)的擬然比，又知道試驗(yàn)前患病可能性（驗(yàn)前概率）。就可以通過Bayes 公式或諾模圖求出試驗(yàn)后病人患病可能性（驗(yàn)后概率）。式中 PTL( )為陽性結(jié)果的試驗(yàn)后患病可能性，PTL()為陰性結(jié)果的試驗(yàn)后患病可能性。除進(jìn)行單項(xiàng)目診斷試驗(yàn)的驗(yàn)后概率的計(jì)算外，還可進(jìn)行多重診斷試驗(yàn)的連續(xù)驗(yàn)后概率的計(jì)算，以及多水平似然比的計(jì)算和比較。三、臨床生化診斷試驗(yàn)的可靠性

20、評(píng)價(jià)指標(biāo)診斷試驗(yàn)的可靠性（ reliability），又稱重復(fù)性（ repeatability）、精密度（ precision ），是診斷試驗(yàn)在完全相同的條件下進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)得到相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。（一）常見可靠性評(píng)估指標(biāo)理想的診斷試驗(yàn)應(yīng)有較好的可靠性。對(duì)一項(xiàng)診斷試驗(yàn)或方法的可靠性可以用變異系數(shù)或符合率來表示。1.變異系數(shù)評(píng)價(jià)計(jì)量資料精密度的指標(biāo)為標(biāo)準(zhǔn)差和變異系數(shù)等。用變異系數(shù)則有利于相互比較。變異系數(shù)愈小，表示可重復(fù)性愈好。變異系數(shù)100%2.總符合率評(píng)價(jià)計(jì)數(shù)資料可靠性的指標(biāo)為總符合率、Kappa 指數(shù)等。方法是用同一診斷試驗(yàn)方法對(duì)同一批受檢對(duì)象進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)，將檢測(cè)結(jié)果列四格表，然后用上述公式

21、計(jì)算總符合率、Kappa 指數(shù)等指標(biāo)，進(jìn)行可靠性評(píng)價(jià)?？偡下视?，試驗(yàn)的可靠性愈好。3.影響診斷實(shí)驗(yàn)可靠性的因素影響因素主要是生物學(xué)變異和測(cè)量變異，后者包括觀察者的變異和試驗(yàn)方法差異。減少影響可靠性的方法是臨床診斷試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)化，觀察者的嚴(yán)格訓(xùn)練等。（1）生物學(xué)變異：包括研究對(duì)象的個(gè)體內(nèi)變異和個(gè)體間的變異。如同一測(cè)定者以同一方法測(cè)量同一受試者的血壓，結(jié)果可因測(cè)量的時(shí)間、地點(diǎn)及受試者的情緒等而異。（2）觀察者的變異：也稱觀察變異，即由觀察者對(duì)測(cè)定結(jié)果判斷的不一致所致的差異。包括同一觀察者內(nèi)的變異（如不同時(shí)間、條件時(shí)）和不同觀察者之間的變異。觀察者的變異可以用符合率或Kappa 值予以描述。（3）

22、試驗(yàn)方法差異：包括儀器、藥品和試劑、以及條件等因素引起的變異。（二）準(zhǔn)確性和可靠性之間的相互關(guān)系真實(shí)性與可靠性不是必定相關(guān)，因此，在評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)時(shí)兩類指標(biāo)均不可忽視。真實(shí)性與重復(fù)性的關(guān)系有四種情況：真實(shí)性與重復(fù)性都好，真實(shí)性好但重復(fù)性差，真實(shí)性差但重復(fù)性好，真實(shí)性與重復(fù)性都差。四、臨床診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)的應(yīng)用以檢測(cè)血清鐵蛋白診斷缺鐵性貧血（IDA ）為例說明以上指標(biāo)的計(jì)算方法。經(jīng)診斷金標(biāo)準(zhǔn)診斷，患IDA 者 809 人，非 IDA 者 1770 人； 65mmol/L者共 1001 人，其中 731 人為 IDA 患者； 65mmol/L者 1578 人，其中 1500人為非 IDA 患者。1.

23、將有關(guān)數(shù)據(jù)填入四格表（表8-2 ）。表 8-2 血清鐵蛋白水平診斷缺鐵性貧血檢測(cè)結(jié)果血清鐵蛋白水平缺鐵性貧血有病無病合計(jì)陽性（65mmol/L ） C（78 ）D（1500 ）cd（1578 ）合計(jì) ac（809 ）b d（1770 ）ab c d（2579 ）2.診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)計(jì)算。（1）敏感性 (SEN) a/(a c) 731/809 90%（2）特異性 (SPE)d/(b d) 1500/177085%（3）陽性似然比 (LR)SEN/1 SPE90%/(1 85%) 6（4）陰性似然比 (LR)(1 SEN)/SPE 10%/85% 0.12（5）陽性預(yù)測(cè)值 a(a b) 731/

24、1001 73%（6）陰性預(yù)測(cè)值 d/(c d) 1500/157895%3.判斷以上四格表計(jì)算結(jié)果，LR 為6 ，表示以65mmol/L為臨界點(diǎn)時(shí)，IDA患者出現(xiàn)陽性結(jié)果的概率是非 IDA 患者的 6 界點(diǎn)時(shí)， IDA 患者出現(xiàn)陰性結(jié)果的概率僅為非倍，而 LR 為 0.12 ，表示在該臨IDA 患者 1/50 。診斷試驗(yàn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)中，穩(wěn)定的指標(biāo)有敏感性、特異性、陽性似然比和陰性似然比。由于它們都是以診斷金標(biāo)準(zhǔn)確診的病人來測(cè)定和計(jì)算的，所以，除了可將其用于對(duì)臨床醫(yī)師的診斷提供量化指標(biāo)外，還可將敏感性、特異性等指標(biāo)用于對(duì)診斷試驗(yàn)的方法學(xué)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。因陽性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值隨流行率而變化，它們?cè)?/p>

25、指導(dǎo)臨床醫(yī)師作診斷時(shí)很有幫助，但不能作為評(píng)價(jià)診斷試驗(yàn)本身價(jià)值的指標(biāo)。第二節(jié)參考值與醫(yī)學(xué)決定水平80 年代以前，診斷學(xué)上普遍應(yīng)用 正常值 與 正常范圍 作為判斷健康人的參照標(biāo)準(zhǔn)。 80 年代以后，通過對(duì)正常值概念的討論、越來越多的醫(yī)學(xué)家接受?quot;參考值 與參考范圍 的概念，澄清了對(duì) 正常值 的模糊認(rèn)識(shí)，使檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的解釋建立在較為客觀與合理的基礎(chǔ)上。但是，每一項(xiàng)具體試驗(yàn)的健康組與疾病組的數(shù)據(jù)分布，往往或多或少的存在交叉，生理與病理狀態(tài)的劃分不可能只靠幾項(xiàng)診斷數(shù)據(jù)，所以，改用參考范圍后的參照標(biāo)準(zhǔn)問題- 這一診斷學(xué)上的難題仍舊沒有得到完全解決。以參考范圍為基礎(chǔ)，根據(jù)各種不同目的（早期診斷、療效觀

26、察等）通過流行病學(xué)調(diào)查，把診斷試驗(yàn)的敏感性、特異性和診斷效率等指標(biāo)放在適當(dāng)?shù)乃?，指?分界值 作為判斷參照標(biāo)準(zhǔn)的方法則更加合理、可行。綜合分析參考值與病理值的分布范圍及醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)，制定出醫(yī)生必須采取措施 ?quot; 醫(yī)學(xué)決定水平 ，會(huì)使診斷試驗(yàn)發(fā)揮更好的作用。一、參考值（一）正常值概念的質(zhì)疑在臨床生化檢驗(yàn)中，欲判斷一個(gè)檢測(cè)結(jié)果（觀察值）是正常還是異常，通常需要一個(gè)參照標(biāo)準(zhǔn)。在20 世紀(jì) 80 年代以前，人們都以 正常值 一詞來表示健康者的生理數(shù)據(jù)，并作為參照標(biāo)準(zhǔn)。在應(yīng)用的過程中，許多學(xué)者認(rèn)為實(shí)驗(yàn)診斷上正常值 的概念含糊，易使人產(chǎn)生誤解，因此，這個(gè)概念受到多方質(zhì)疑。1.從健康的概念來看世

27、界衛(wèi)生組織制定的健康 定義包括身體、精神及社會(huì)生活的完全良好狀態(tài)。要達(dá)到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)在現(xiàn)階段是不現(xiàn)實(shí)的，只能作為人類的奮斗目標(biāo)。2.從正常范圍的界定來看以健康人群的95% 分布面積作為 正常范圍 ，存在 5%的正常人 在此范圍之外。從超出 正常范圍 的機(jī)率 P 1-(95%)n(n指試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù) )估計(jì)可以看出，試驗(yàn)做得越多，出現(xiàn)假陽性的機(jī)會(huì)越多。3.從疾病的本身來看絕大多數(shù)疾病有一個(gè)發(fā)生和發(fā)展的過程，早期可能沒有任何癥狀，診斷試驗(yàn)也可能是陰性。也就是說，平時(shí)所謂健康人群包含了少數(shù)處于疾病早期的病人。同時(shí)，隱性基因傳遞，使有遺傳性疾病的人混雜在 正常人內(nèi)而難于估計(jì)，如易發(fā)生痛風(fēng)的家族中，不少人無痛風(fēng)

28、的臨床現(xiàn)象，可是血中尿酸超過 357 mol/L(6mg/dl)。4.從臨床檢驗(yàn)方面看診斷指標(biāo)往往顯示從健康到疾病的轉(zhuǎn)變是逐步的，不少指標(biāo)在疾病明顯時(shí)才會(huì)超出正常范圍。同時(shí)，個(gè)體差異，生理階段的差異始終存在，人的老化處于分子的、亞細(xì)胞的、細(xì)胞的、組織器官及系統(tǒng)的不同水平，人為地將個(gè)體健康水平固定在某一級(jí)才視為正常，這顯然是不合理的。由于正常組與病理組分布曲線總有不同程度的重疊，嚴(yán)重地限制了正常范圍的實(shí)際應(yīng)用。如果簡(jiǎn)單地承認(rèn)正常的概念，把正常范圍看作從健康到疾病的分界范圍，那顯然是錯(cuò)誤的。用參考值一詞代替正常值一詞有助于防止上述的錯(cuò)誤觀點(diǎn)的誤導(dǎo)。（二）參考值的建立與應(yīng)用1.參考值的概念 1967

29、 年 Grasbeck 等首先提出參考值（ Referencevalue）的概念， 1970 年 IFCC 成立了參考值專家委員會(huì)，隨后發(fā)表了相關(guān)的文件和研究報(bào)告，1977 年以后參考值的觀點(diǎn)被越來越多的人所接受。參考值與參考范圍的概念是指對(duì)某一規(guī)定人群進(jìn)行抽樣測(cè)定，由此得到的均數(shù)值及分布范圍，它只能作為它所代表人群的判斷參考標(biāo)準(zhǔn)。依據(jù)制定參考值的標(biāo)本來源，參考值及參考范圍有個(gè)體參考值及參考范圍與群體參考值及參考范圍兩種類型。個(gè)體參考范圍代表生物個(gè)體內(nèi)變異，而群體參考范圍反映生物個(gè)體間變異。2.參考值的建立建立參考值時(shí)，首先應(yīng)閱讀有關(guān)資料，使設(shè)計(jì)盡量合理，結(jié)果令人信服，才有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。參考值

30、的建立系指在一個(gè)地區(qū)的健康人群中，規(guī)定若干條規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)，從參考總體中抽取一定數(shù)量的參考個(gè)體進(jìn)行調(diào)查測(cè)定，將測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，求出均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），通常將定為參考值，將 95% 的分布區(qū)間定為參考范圍（正態(tài)分布以 表示，非正2S態(tài)分布用百分位數(shù)表示）。參考值的建立包括參考個(gè)體、參考總體、參考樣本、參考值、參考值分布、參考限、參考值范圍等。所謂參考個(gè)體指選擇用于決定界點(diǎn)的個(gè)體；參考總體或參考人群指所有可能參加抽樣的參考個(gè)體，即參考值所反映的人群總體；參考樣本指反映總體的被觀察對(duì)象；參考值指反映總體的觀察值；參考值分布指參考樣本觀察值的分布；參考限指根據(jù)制定的目的與參考分布而確定的上限與（或

31、）下限；參考值范圍又稱參考區(qū)間，指上下兩個(gè)參考限之間的距離。參考值有關(guān)名詞及相互間的關(guān)系如下：參考個(gè)體（按預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)選擇的個(gè)體）組成參考總體（包括盡可能多的參考個(gè)體，參考人群的人數(shù)通過估算獲得）選定參考樣本（從參考人群中選擇一定數(shù)量的參考個(gè)體，它們足以代表參考人群）進(jìn)行體液成分測(cè)定，獲得參考值（為參考樣本中所有參考個(gè)體測(cè)定結(jié)果經(jīng)統(tǒng)計(jì)處理求得的均值）將病人由此可觀察某項(xiàng)指參考值分布（常態(tài)或偏態(tài)）標(biāo)測(cè)定計(jì)算結(jié)果與參考限（由參考分布按選擇的統(tǒng)計(jì)方法計(jì)算的標(biāo)準(zhǔn)差）之比較確定參考值范圍（一般用2S ）3.參考值的移植群體參考范圍可以來源于文獻(xiàn)報(bào)告，但采用文獻(xiàn)報(bào)告要慎重，儀器廠商與商品試劑盒提供的參考范圍更

32、不可輕易引用。一般來說，引進(jìn)一種新方法，應(yīng)該首先進(jìn)行小樣本量的參考值調(diào)查，如果結(jié)果與文獻(xiàn)或廠家提供的數(shù)據(jù)相一致，就可以不再調(diào)查，否則應(yīng)做進(jìn)一步的調(diào)查，確定本實(shí)驗(yàn)室的參考范圍。確定參考值必須明確規(guī)定所依據(jù)的條件，所選參考組的健康水平，選擇中排除了哪些情況， 包括了哪些情況 (如無關(guān)的疾病 )，影響參考值的各類因素及調(diào)查中應(yīng)注意之點(diǎn)。在做數(shù)據(jù)資料統(tǒng)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)資料的分布性質(zhì)（是否屬正態(tài)分布），采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄓ?jì)算出參考值限度。4.建立、移植參考值及其范圍的注意事項(xiàng)研究參考值及其范圍應(yīng)著重考慮如何保證樣本的代表性和可用性。主要注意事項(xiàng)：正確選擇受檢對(duì)象，以受檢對(duì)象的確對(duì)所反映的總體具有代表性和不存在對(duì)

33、指標(biāo)具有影響的因素為原則；合理規(guī)定參考人群的條件，如年齡、性別、民族、職業(yè)、女性的月經(jīng)期、妊娠和哺乳，以及標(biāo)本采集的時(shí)間和地區(qū)因素等；保證一定數(shù)量的受檢人數(shù)，一般應(yīng)有 100 例以上，若指標(biāo)分布呈偏態(tài)時(shí)應(yīng)在120 例以上，特殊情況至少也應(yīng)30 例以上；測(cè)定方法應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)化，保證測(cè)定結(jié)果的可靠性和可比性。根據(jù)專業(yè)知識(shí)確定單、雙側(cè)位界，嚴(yán)格按照統(tǒng)計(jì)要求進(jìn)行測(cè)定結(jié)果的處理。5.參考值在臨床應(yīng)用中應(yīng)注意的問題參考值的使用有一定的范圍，僅適合于符合參考個(gè)體要求的參考人群。參考值范圍通常定為95%2S ，可有時(shí)稱為信區(qū)間，即此范圍僅覆蓋研究人群的95% ，因此，參考值范圍不能盲目地作為正常與疾病的分界點(diǎn)。綜合

34、評(píng)價(jià)，參考值在作為診斷和監(jiān)測(cè)目的使用時(shí)，應(yīng)注意年齡、性別、飲食、藥物、個(gè)人習(xí)慣和體力鍛煉等因素的影響。二、分界值（一）分界值的概念分界值（ cutoffvalue）又稱閾值、臨界值、鑒別值、指定值等，指劃分診斷試驗(yàn)結(jié)果正常與異常的界值。參考值概念的提出雖然澄清了正常值概念的模糊觀點(diǎn)，但是當(dāng)用醫(yī)學(xué)試驗(yàn)作為過篩試驗(yàn)、確診或排除疾病等不同用途時(shí)，單一個(gè)參考值不能滿足不同的要求。為了提高診斷指標(biāo)臨床使用效果，不僅要研究基本健康者的參考值，也要研究其他無關(guān)疾病患者的參考值及有關(guān)疾病在不同病情中的測(cè)定數(shù)據(jù)， 即根據(jù)不同的目的， 研究健康 (或稱非病理的 )與病理的分界水平。（二）分界值的選擇分界值高低的確

35、定直接影響診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)指標(biāo)。當(dāng)健康人的分布與病人的分布沒有重疊，如圖 8-2A 所示，可以取中間一點(diǎn) (D 點(diǎn))為分界值，這時(shí)假陽性和假陰性均為 0 ，這是一種罕見的理想情況，實(shí)際上許多診斷試驗(yàn)健康人與病人的分布有交叉。這時(shí)分界值定在哪里是一個(gè)值得研究的問題。由圖 8-2B 可知，當(dāng)D 向右移動(dòng)，假陽性減少，假陰性增加，敏感性降低，特異性增加；反之，當(dāng)D 向左移動(dòng)，假陽性增加，假陰性減少，敏感性增大，特異性減少。（三）分界值的選擇方法一般是先初步確定幾個(gè)分界值，分別計(jì)算真陽性、真陰性、假陽性、假陰性數(shù)值，進(jìn)一步計(jì)算診斷敏感性、診斷特異性等指標(biāo)，最后根據(jù)早期診斷、療效觀察、流行病學(xué)調(diào)查等各種不同

36、目的確定分界值。三、醫(yī)學(xué)決定水平（一）醫(yī)學(xué)決定水平的概念為了使診斷試驗(yàn)的應(yīng)用更加合理，不僅應(yīng)了解健康人的參考值范圍與其他無關(guān)疾病患者該試驗(yàn)結(jié)果的分布范圍，而且必須掌握該試驗(yàn)在本病不同病情時(shí)的變化范圍。也就是不僅要有區(qū)分健康/ 非本病與本病的界值，還應(yīng)有需要治療與判斷預(yù)后的界值。所謂醫(yī)學(xué)決定水平，就是臨床按照不同病情給予不同處理的指標(biāo)閾值。醫(yī)學(xué)決定水平是臨床處理病人?quot; 閾值 ，不同于一般所謂的分界值(高限或低限 )，同一試驗(yàn)可以定幾個(gè)醫(yī)學(xué)決定水平。檢查所得數(shù)據(jù)高于或低于某個(gè)醫(yī)學(xué)決定水平時(shí)，醫(yī)生應(yīng)采取對(duì)策。一個(gè)診斷試驗(yàn)一般確定三個(gè)決定水平：提示需要制定進(jìn)一步檢查計(jì)劃的閾值，相當(dāng)于待診值；

37、提示需要采取治療措施的界值，相當(dāng)于確診值；提示預(yù)后或需要緊急處理的界值。Statland在其實(shí)驗(yàn)室提出的生物化學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)決定水平、見表8-3 。表 8-3 常用生化檢查項(xiàng)目的醫(yī)學(xué)決定水平成分（單位）參考值水平水平水平Na (mmol/L)138146115135150K (mmol/L)3.7 5.33.05.87.5CL-(mmol/L)9810990112-TCO2(mmol/L)23 306.02033Ca2(mmol/L)2.252.651.752.753.38Mg2 (mmol/L)0.6 1.20.40.92.5P3(mmol/L)0.811.620.50.81.7BUN(mmol

38、/L)2.99.321018Cr( mol/L)62A(mmol/L)0.150.410.120.470.63CH(mmol/L)3.906.502.46.5010.4TG(mmol/L)0.221.980.222.04.4Glu(mmol/L)3.305.232.486.610.0Fe3 ( mol/L)9.0 29.574070Bill( mol/L)1.720.52540350Alb(g/L)35 50203552TP(g/L)60 80456080ALP(U/L) 成人 25 90-小兒 50 35050135400ALT(U/L)5 302060300AST

39、(U/L)8 302060300CK(U/L)10 120602001500LDH(U/L)100 320200450800AMY(U/L)11033090225370GGT(U/L)5 301545150（二）危急值危急值 (PanicValues) 是累積臨床的經(jīng)驗(yàn)而得的，它不可能用參考值估出。例如成人的血 ?gt;39.2mmol/L或3.5mmol/L或400?g/L ，則提示原發(fā)性肝癌的存在的可能。 400ug/L為原發(fā)性肝癌的閾值， 這個(gè)值是參考值的16 倍。從診斷肝癌的觀點(diǎn)來看， AFP 的參考范圍是沒有意義的。因此，設(shè)置同一試驗(yàn)對(duì)不同疾病的判斷界限也是很有必要的。（三）醫(yī)學(xué)決定

40、水平的制定醫(yī)學(xué)決定水平的制定不賈導(dǎo)壩泄丶膊頰叻中停檎鋃嫌蟹岣瘓 櫚囊繳萁】等巳翰慰賈擔(dān)慘菸薰丶膊頰叩牟慰制詰牟舛擔(dān)被掛悸俏南鬃柿霞疤允笛囊餳?-3 說明醫(yī)學(xué)決定水平與參考范圍的關(guān)系，A組系健康狀況良好的人群，所得出的參考范圍在兩箭頭之間。B 組是某種疾病患者。 DL1 為一決定水平，此值的左側(cè)可排除B 疾病； DL2 為另一決定水平，該值的右側(cè)數(shù)值可確信患者有B 疾病。（四）醫(yī)學(xué)決定水平與數(shù)據(jù)合理適用1質(zhì)量管理醫(yī)學(xué)決定水平的提出給實(shí)驗(yàn)室工作者提出了更高、更明確的要求。由于醫(yī)生將根據(jù)醫(yī)學(xué)決定水平作出生命攸關(guān)的決定，要求在這些水平上診斷試驗(yàn)有更好的準(zhǔn)確度和精密度。在質(zhì)控工作中，質(zhì)控血清中分析物的濃

41、度最好設(shè)在醫(yī)學(xué)決定水平上。在進(jìn)行方法學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，最重要的是考察在醫(yī)學(xué)決定水平上診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確度和精密度，即在這些水平上的隨機(jī)誤差、比例誤差和恒定誤差。例如飯后二小時(shí)血糖6.66mmol/L(120mg/dl)是正常的，7.22mmol/L(130mg/dl)水平將進(jìn)一步考慮有糖尿病的可能。因此6.66mmol/L代表一個(gè)決定水平，要求測(cè)定方法在這個(gè)水平上具有更高的準(zhǔn)確度和精密度 ,而 11.1mmol/L(200?mg/dl)與 13.88mmol/L(250mg/dl)之間差別不改變?cè)\斷 ,也不改變治療措施。2檢驗(yàn)數(shù)據(jù)的使用檢驗(yàn)科通過開展室內(nèi)質(zhì)控和參加衛(wèi)生部、省臨床檢驗(yàn)中心組織的室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)，

42、對(duì)一些檢查項(xiàng)目測(cè)定的準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行了監(jiān)測(cè)，從而能為臨床醫(yī)生提供更準(zhǔn)確的資料和方法學(xué)數(shù)據(jù)。醫(yī)生要善于利用這些數(shù)據(jù)，使檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)揮更好的作用。例如，臨床醫(yī)生了解實(shí)驗(yàn)室分析方法的精密度，即常規(guī)變異系數(shù)，就不致使自己對(duì)化驗(yàn)報(bào)告單中無價(jià)值的變化而作出錯(cuò)誤的判斷。一般認(rèn)為，如果同一病人前后兩次標(biāo)本的測(cè)定結(jié)果的差異落在分析精密度的三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之內(nèi)，這種變化是沒有生物學(xué)意義的。在接到檢驗(yàn)科的報(bào)告以后，如與臨床情況不符合，最好及時(shí)與檢驗(yàn)科聯(lián)系，以便及時(shí)復(fù)查，進(jìn)一步?jīng)Q定診療措施。另外，許多資料是來自國(guó)外資料，不一定完全符合我國(guó)的情況，應(yīng)該結(jié)合臨床實(shí)踐，注意不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)。通過臨床醫(yī)學(xué)家和臨床化學(xué)家的共同努力，今后

43、將會(huì)提出結(jié)合我國(guó)具體情況的醫(yī)學(xué)決定水平。第三節(jié)受試者工作特征曲線一、受試者工作特征曲線的概念受試者工作特征曲線（ receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC 曲線），最初用于評(píng)價(jià)雷達(dá)性能，又稱為接收者操作特性曲線。 ROC 曲線是根據(jù)一系列不同的二分類方式（分界值或決定閾），以真陽性率（靈敏度）為縱坐標(biāo)，假陽性率（ 1- 特異度）為橫坐標(biāo)繪制的曲線，見圖8-4 。評(píng)價(jià)試驗(yàn)的臨床準(zhǔn)確性以往普遍采用的方法是點(diǎn)圖和頻數(shù)分布直方圖。利用點(diǎn)圖可直觀反映兩組資料的重疊情況,但難以評(píng)價(jià)不準(zhǔn)確性的程度。從直方圖也難以描述重疊的程度和比較兩個(gè)試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。一個(gè)試驗(yàn)的臨床準(zhǔn)確性可以用診斷敏感性和診斷特異性來測(cè)量,但僅僅報(bào)告敏感性和特異性一對(duì)數(shù)值可能產(chǎn)生誤導(dǎo)和對(duì)準(zhǔn)確性評(píng)價(jià)的過于簡(jiǎn)單化,它們不能提供試驗(yàn)準(zhǔn)確性的完全圖象，全面描述試驗(yàn)的性質(zhì)。傳統(tǒng)的診斷試驗(yàn)評(píng)價(jià)方法有一個(gè)共同的特點(diǎn)，必須將試驗(yàn)結(jié)果分為兩類，再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。ROC 曲線的評(píng)價(jià)方法與傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)方法不同，無須此限制，而是根據(jù)實(shí)際情況，允許有中間狀態(tài)，可以把試驗(yàn)結(jié)果分為多個(gè)有序分類，如正常、大致正常、可疑、大致異常和異常五個(gè)等級(jí)。因此，ROC 曲線蘭鄯椒視玫姆段惴骸 ?/p二、受試者工作特征曲線的主要作用1.ROC 曲線能很容易地查出任意界限值時(shí)的對(duì)疾病的識(shí)別能力ROC 曲線圖上的每一點(diǎn)