非甾體抗炎藥

1、非甾體抗炎藥 nonsteroidal antinflammatory drugs 目錄 小組分工情況 炎癥及抗炎藥作用炎癥及抗炎藥作用 前言 非甾體抗炎藥分類 3，5-吡唑烷二酮類 芳基烷酸類 n-芳基鄰氨基苯甲酸類 苯并噻嗪類 cox-2抑制劑 小組分工情況 搜集資料： 資料整理及ppt制作： ppt講解： 答疑： 炎癥是機(jī)體感染的一種防御機(jī)制，主要表現(xiàn)為紅 腫、疼痛。 前列腺素（prostaglandins）是產(chǎn)生炎癥的介質(zhì)。 當(dāng)細(xì)胞膜受到損傷時(shí)，體內(nèi)的花生四烯酸釋放出 來(lái)，經(jīng)環(huán)氧合酶（cox）的作用轉(zhuǎn)化為前列腺素 非甾體抗炎藥物的作用機(jī)理主要是抑制cox，減 少前列腺素的合成，從而起到

2、了抗炎的作用。這 和腎上腺皮質(zhì)激素類抗炎藥的作用機(jī)制不一樣。 非甾體抗炎藥主要用來(lái)治療膠原組織疾病如風(fēng)濕 性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕熱，骨關(guān)節(jié)炎，紅斑 性狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。 炎癥的生理病理： 炎癥介質(zhì)釋放 血管擴(kuò)張 毛細(xì)血管通透性和滲出液增加 白細(xì)胞滲出，并趨化和吞噬 結(jié)締組織細(xì)胞增生 抗炎藥的作用 治療膠原組織疾病 如風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕熱、骨 關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強(qiáng)直性脊椎炎等疾病。 注意：非甾體抗炎藥以抗炎作用為主，兼有解熱、 鎮(zhèn)痛作用，如吡羅昔康兼具有抗炎和鎮(zhèn)痛作用， 而布洛芬、萘普生等具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱三種 作用。由于這類藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與甾體類的腎 上腺皮質(zhì)激素不同，故

3、稱為非甾體抗炎藥。 前言 非甾體抗炎藥是全球用量最大的一類藥物。它代 表了處方藥和非處方藥的主要市場(chǎng)。 解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物， 其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用，凡消炎鎮(zhèn) 痛、抗風(fēng)濕作用顯著的藥物列為非甾體消炎藥 （nsaids）。 非甾體抗炎藥以抗炎為主，兼有解熱鎮(zhèn)痛作用，臨床主 要用于抗炎，抗風(fēng)濕；而通常所說(shuō)的解熱鎮(zhèn)痛藥物大多 也具有抗炎作用；另外，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療除了用非 甾體抗炎藥外，還可使用抗痛風(fēng)藥物。 發(fā)展： 對(duì)于炎癥的治療，早期曾使用糖皮質(zhì)激素類甾 體抗炎藥，但使用中經(jīng)常產(chǎn)生依賴性，且易引 起腎上腺皮質(zhì)功能衰退等副作用。 1971年前，人們廣泛接受的觀點(diǎn)是s

4、hen提出 的非甾體抗炎藥（nsaias）通過(guò)與假定的抗 炎受體的相互作用。 由此，促進(jìn)了非甾體抗炎藥的發(fā)展，使之迅速發(fā) 展成為一類臨床上常有的多品種的抗炎藥物。 1971年，vane發(fā)表了吲哚美辛、阿司匹林、水 楊酸鹽可以抑制無(wú)細(xì)胞制備的幾內(nèi)亞豬肺從花生 四烯酸至前列腺素的生物合成，活性依次降低。 并指出它們的臨床應(yīng)用基于同一機(jī)理。同時(shí)vane 也提出阿司匹林是通過(guò)抑制環(huán)氧合酶阻斷前列腺 素的合成而產(chǎn)生抗炎作用。 非甾體抗炎藥分類 3，5-吡唑烷二酮 芳基烷酸類 n-芳基鄰氨基苯甲酸類 苯并噻嗪類 cox-2抑制劑 一、3，5-吡唑烷二酮 保泰松（phenylbutazone) 羥布宗phe

5、nylbutazone的體內(nèi)代謝產(chǎn)物, 毒性低。 二、芳基烷酸類 芳基烷酸類藥物包括的品種較多，是目前研究 開(kāi)發(fā)速度較快的一類，已有數(shù)十種上市，其中 如布洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、酮洛 芬、托美丁、依托度酸等己在國(guó)內(nèi)外廣泛使用。 根據(jù)其結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)，可分成 芳基和雜環(huán)芳基乙酸類 芳基和雜環(huán)芳基丙酸類 （一）芳基乙酸類 1、吲哚乙酸衍生物 篩選了篩選了350個(gè)吲哚衍生物個(gè)吲哚衍生物,得到吲哚美辛（得到吲哚美辛（indometacin) 抗炎作用強(qiáng)于抗炎作用強(qiáng)于aspirin 和和 phenylbutazone, 后來(lái)進(jìn)一步研究其作用機(jī)制后來(lái)進(jìn)一步研究其作用機(jī)制: 發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn) 同其他同其他nsa

6、id一樣是作用于一樣是作用于cox 桂美辛桂美辛吲哚美辛吲哚美辛 吲哚美辛類的構(gòu)效關(guān)系-sar n h3co o cl ch3 o oh 3-位位乙乙酸酸基基是是抗抗炎炎活活性性的的必必需需基基團(tuán)團(tuán)， 其其酸酸性性強(qiáng)強(qiáng)度度與與抗抗炎炎活活性性成成正正比比，如如 將將羧羧基基改改成成其其他他基基團(tuán)團(tuán)，抗抗炎炎活活性性消消失失。 2-位位甲甲基基取取代代比比芳芳基基 取取代代的的活活性性強(qiáng)強(qiáng)。因因甲甲 基基的的立立體體效效應(yīng)應(yīng)，使使得得 整整個(gè)個(gè)分分子子更更易易于于和和受受 體體結(jié)結(jié)合合。 1位位n-酰?；缺韧橥榛牡目箍寡籽谆罨钚孕詮?qiáng)強(qiáng)，n-芳芳酰酰化化的的活活性性較較好好。 n-

7、芳芳酰?；牡膶?duì)對(duì)位位取取代代基基對(duì)對(duì)活活性性影影響響的的順順序序?yàn)闉閏l,f,ch3s-ch3so- ,-shcf3。利利用用插插烯烯原原理理在在羰羰基基和和苯苯環(huán)環(huán)之之間間引引入入乙乙烯烯鏈鏈，得得到到 吲吲哚哚拉拉辛辛，仍仍有有抗抗炎炎活活性性。 5-位位的的甲甲氧氧基基可可以以用用 烷烷氧氧基基、二二甲甲胺胺基基、 乙乙酰?；⒎鹊然鶊F(tuán)團(tuán)取取 代代，取取代代后后得得到到的的化化 合合物物比比未未取取代代的的化化合合 物物及及5 5- -氯氯取取代代的的化化合合 物物的的活活性性強(qiáng)強(qiáng)。 吲哚美辛的合成 ome nh2 1)nano2,hcl 2)na2so3 ome n=n-s

8、o3na zn/hcl ome nhnhso3na cl cl ome n n h so3na c o cl %naoh 20 ome n nh2 c o cl h3c oh o o hac ome ch3 oh o c o cl n cocl 布洛芬(ibuprofen) 本品的消炎作用與阿司匹林和保泰松相似，但副作用 相應(yīng)較小，對(duì)肝、腎及造血系統(tǒng)無(wú)明顯副作用，胃腸 道副作用小是其優(yōu)點(diǎn)。不能耐受阿司匹林或保泰松的 病人可服用本品。 用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊 椎炎、神經(jīng)炎及咽喉炎等癥。 （二）芳基丙酸類（二）芳基丙酸類 芳基丙酸類為目前臨床常用的抗炎藥 羧基連接在平面結(jié)構(gòu)

9、的芳環(huán)上與芳環(huán)的距羧基連接在平面結(jié)構(gòu)的芳環(huán)上與芳環(huán)的距 離為離為1個(gè)或個(gè)或1個(gè)以上的個(gè)以上的c 羧基的羧基的位引入甲基或乙基，限制羧基旋轉(zhuǎn)位引入甲基或乙基，限制羧基旋轉(zhuǎn) 芳環(huán)取代基應(yīng)在間位芳環(huán)取代基應(yīng)在間位 在芳環(huán)對(duì)位可引入疏水基，結(jié)構(gòu)類型多樣在芳環(huán)對(duì)位可引入疏水基，結(jié)構(gòu)類型多樣 三、n-芳基鄰氨基苯甲酸類 甲芬那酸，化學(xué)名： 活性必需基團(tuán)活性必需基團(tuán) 四 、苯并噻嗪類 1,2-苯并噻嗪結(jié)構(gòu)的抗炎藥被稱為昔康類，是一 類結(jié)構(gòu)中含有酸性烯醇羥基的化合物。 該類藥物是20世紀(jì)70年代pfizer公司為了得到 不含羧酸的抗炎藥，篩選了不同結(jié)構(gòu)的苯并雜 環(huán)化合物后而得到的。 本類藥物雖無(wú)羧基，但亦有酸

10、性，pka在4-6之 間。該類藥物的副作用的發(fā)生率較高，但意外 的是，此類非甾抗炎藥物的胃腸道刺激的反應(yīng) 較小。 常見(jiàn)的1,2苯并噻嗪類藥物 n吡羅昔康 n化學(xué)名：2-甲基-4-羥基-n-(2-吡啶基)-2h-1,2- 苯并噻嗪-3-甲酰胺1,1-二氧化物；又名炎痛 喜康。 s o o n n oho n h ch3 五、選擇性cox-2抑制劑 cox-1：廣泛分布各種組織中，正常情況下保持著穩(wěn)定的 水平，各組織產(chǎn)生的pg也保持著相對(duì)恒定的濃度，以保 證細(xì)胞的正常活性。cox1組成性酶。 cox-2：在機(jī)體組織內(nèi)分布很少，但在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病 人的滑液中可測(cè)到，其基因可因細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、致 炎物質(zhì)刺激而突然表達(dá)。cox2為誘導(dǎo)性酶。 特異性特異性cox-2抑制的標(biāo)準(zhǔn)抑制的標(biāo)準(zhǔn) 體內(nèi)及體外試驗(yàn)對(duì)cox-2均有高度選擇性抑制 對(duì)人體有抗炎和鎮(zhèn)痛作用 在人體抗炎的劑量下，有客觀的選擇性的證據(jù) （胃腸、血小板） 分類英文商品名 半衰期 （h） 總劑量 (mg/d) 用法 (次/日) 水楊酸類 乙酰 水楊酸 acetysalicylateacidaspirin 2-3 小劑量 2500500/3 乙酰 水楊酸 acetysalicylateacidaspirin 20 大劑量 3000-600 0 1000-20 00/3 丙酸類 布洛芬ibuprofe