藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)課件

1、藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)1 國內(nèi)用藥現(xiàn)狀 某些固體制劑國產(chǎn)藥與進(jìn)口藥相比，臨床效 果相距甚遠(yuǎn) 1 不同廠家生產(chǎn)的同一制劑、甚至同一批號(hào)， 有不同療效 2 大量低水平仿制藥存在，相互間存在惡性競 爭 3 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)2 溶出度測定的意義 保證口服固體制劑對于不同患者均能具有 較高的生物利用度 1 評價(jià)不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品是否有相同的 生物等效性 2 建立體內(nèi)外生物等效相關(guān)性 3 提高生物等效性（BE）試驗(yàn)成功率 4 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)3 溶出度的核心理念 體外多條溶出曲線是固體制劑內(nèi)在品 質(zhì)呈現(xiàn)于外的一種“載體”，一種 “映射”；是內(nèi)在品質(zhì)呈現(xiàn)于外的一 種可具體化

2、的表現(xiàn)和體現(xiàn) 。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)4 高溶解性高溶解性 高滲透性高滲透性 生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng) 低溶解性低溶解性 高滲透性高滲透性 高溶解性高溶解性 低滲透性低滲透性 第一類第一類第二類第二類第三類第三類 低溶解性低溶解性 低滲透性低滲透性 第四類第四類 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)5 固體制劑在體內(nèi)的過程 消化道 Tablet 頭部頭部 到達(dá)作用部位 心臟 崩解 溶 液 溶出 進(jìn)入血液循環(huán) 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)6 人體內(nèi)消化道各器官的變化范圍 消化道各器官消化道各器官變化范圍變化范圍 胃胃 pH 1.2 - 7.6 表面張力表面張力 (dyne/cm2) 35 - 50 胃

3、液體積胃液體積 (ml) 5 - 200 十二指腸十二指腸 pH 3.1 - 6.7 收縮壓收縮壓 (mmHg) 3 - 30 小腸小腸 pH 5.2 - 6.0 膽汁酸膽汁酸(mM) 0 - 17 液體流速液體流速 (ml/min) 0 - 2 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)7 體內(nèi)環(huán)境的變化 胃酸隨年齡變化統(tǒng)計(jì)表 （日本學(xué)者2001年發(fā)表的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)） 0 20 40 60 80 10203040506070 胃酸缺乏者的比例胃酸缺乏者的比例 (%) 1984 1989-1994 1995-1999 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)8 如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？ 患有該疾病的患有該疾病的 任何人群

4、服用任何人群服用 都會(huì)有一定的都會(huì)有一定的 療效和作用，療效和作用， 即有效性廣即有效性廣 藥品品質(zhì)優(yōu)劣藥品品質(zhì)優(yōu)劣 可能只會(huì)對某可能只會(huì)對某 一部分人群有一部分人群有 效（如胃酸缺效（如胃酸缺 乏者、年老體乏者、年老體 弱者無效）弱者無效） 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)9 如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？ 體外溶出環(huán)境體外溶出環(huán)境體內(nèi)環(huán)境體內(nèi)環(huán)境 固體制劑固體制劑 固體制劑固體制劑 溶出度就是反映體內(nèi)環(huán)境的 一種手段，并以此來評價(jià)制劑 的品質(zhì) 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)10 如何讓溶出度反映內(nèi)在品質(zhì)？ 如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？如何科學(xué)有效地建立起兩者相關(guān)性？ 如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)

5、？如何確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？ 如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？如何提高生物等效性試驗(yàn)的成功率？ 關(guān)鍵是關(guān)鍵是 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)11 溶出轉(zhuǎn)速的選擇 均能夠具有相似均能夠具有相似 的溶出曲線的溶出曲線 生物等效生物等效 大多數(shù)藥物大多數(shù)藥物 極少數(shù)藥物極少數(shù)藥物 生物不等效生物不等效 當(dāng)體外溶出度試驗(yàn)，在各當(dāng)體外溶出度試驗(yàn)，在各 種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的種溶出介質(zhì)中，在嚴(yán)格的 溶出度條件下溶出度條件下（低轉(zhuǎn)速）（低轉(zhuǎn)速） 生物等效性試生物等效性試 驗(yàn)驗(yàn) 這樣就很直觀的反應(yīng)了不同樣品之間這樣就很直觀的反應(yīng)了不同樣品之間 品質(zhì)的差別品質(zhì)的差別 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)12 溶出轉(zhuǎn)速

6、的選擇 槳板法槳板法 100轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 槳板法槳板法 50 50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 0 500 1000 1500 0246810 Time (h) Conc (ng/ml) 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved A藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品B藥廠產(chǎn)品藥廠產(chǎn)品 0 20 40 60 80 100 024681012 Time (h) % dissolved 身體機(jī)能良好者體內(nèi)身體機(jī)能良好者體內(nèi) 0 200 400 600 800 0246810 Time (h) Conc. (ng/ml) 身體機(jī)能虛弱者體內(nèi)身體機(jī)能虛弱者體內(nèi) 相相 關(guān)關(guān) 不相關(guān)不相關(guān) 相相 關(guān)關(guān)

7、 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)13 采用何裝置與溶出介質(zhì)體積 ？ 首選首選 槳板法槳板法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 首選首選 轉(zhuǎn)籃法轉(zhuǎn)籃法/50轉(zhuǎn)轉(zhuǎn) 介質(zhì)體積統(tǒng)一采用介質(zhì)體積統(tǒng)一采用 900ml1000ml 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)14 溶出評價(jià)應(yīng)采用何介質(zhì)？ 至少四種溶出介質(zhì)： 【普通制劑】 (1)酸性藥物 pH值分別為1.2、5.56.5、6.87.5和水； (2)中/堿性藥物和包衣制劑 pH值分別為1.2、3.05.0、6.8和水； (3)難溶性藥物制劑 pH值分別為1.2、4.04.5、6.8和水； (4)腸溶制劑 pH值分別為1.2、6.0、6.8和水； 【緩/控釋制劑】 pH值分別為1.2、3

8、.05.0、6.87.5和水。 與美國作法有所不同：美國統(tǒng)一采用1.0、4.5、6.8和水。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)15 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ 最終溶出量能達(dá) 85%以上的介質(zhì) 最難溶的、即四 條曲線中最低的介質(zhì) 與體內(nèi)吸收部位 的生理pH值一致 建立起體內(nèi)外相 關(guān)性的那個(gè)介質(zhì) 最能反映工 藝水平的介質(zhì) 最有區(qū)分 力的介質(zhì) 介質(zhì) 選擇 治療窗狹窄的藥物更應(yīng)注意選擇合適的溶出條件 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)16 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)采用何介質(zhì)？ 溶出介質(zhì)的選擇應(yīng)注意以下幾點(diǎn)： (1) 表面活性劑加入時(shí)，一定采用煮沸法配制，絕對 不要采用超聲法。如仍析出、建議更換表面活性劑 種類。 (2) 不

9、建議采用推薦以外的溶出介質(zhì)(如有機(jī)溶劑)。 如必須，應(yīng)提供詳細(xì)驗(yàn)證資料和充足理由。 (3) 試驗(yàn)前應(yīng)首先進(jìn)行原料藥在各pH值溶出介質(zhì)中 的穩(wěn)定性考察，以確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確測定。 (4) 無論何種制劑都不建議采用pH8.0以上的介質(zhì)進(jìn) 行表達(dá)。如確有必要，應(yīng)提供充足的理由。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)17 溶出時(shí)間與限度的選擇 對原研制劑的剖析： 普通制劑與腸溶制劑可為5、10、15、20、30、 45、60、90、120分鐘，此后每隔1小時(shí)直至6小時(shí) 止；緩控釋制劑可為15、30、45、60、90、120分 鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時(shí)。當(dāng)連續(xù)兩 點(diǎn)溶出率均達(dá)90%（緩控釋制

10、劑為85%）以上、且 差值在5%以內(nèi)時(shí)，試驗(yàn)則可提前結(jié)束。 在酸性介質(zhì)中最長測定時(shí)間為2小時(shí)，在其他各 pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時(shí)，緩控釋制劑為24小 時(shí)。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)18 溶出時(shí)間與限度的選擇 對于速釋制劑 以第一次出現(xiàn)溶出量均在85%以上的 兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，且該兩點(diǎn)溶出量差值在5% 以內(nèi)時(shí)，取前一個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 中的取樣時(shí)間點(diǎn)，并將該點(diǎn)的溶出量減 去15%作為溶出限度，即得！ 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)19 溶出時(shí)間與限度的選擇 對于緩控釋制劑 溶出度應(yīng)至少設(shè)定三個(gè)取樣時(shí)間點(diǎn)。第一點(diǎn)是為避免“ 突釋”，故應(yīng)設(shè)定為試驗(yàn)12小時(shí)后或溶出量相當(dāng)于標(biāo) 示 量2030%時(shí)間點(diǎn)

11、； 第二點(diǎn)是為考察藥品溶出特性，該限度應(yīng)設(shè)定在溶出量 約50%時(shí)間點(diǎn)； 最后一點(diǎn)是為確保藥物（幾乎）定量釋放，通常為藥物 溶出量超過80%時(shí)間點(diǎn)； 任何一點(diǎn)的擬定范圍建議勿超過標(biāo)示含量的20%，且各 點(diǎn)溶出限度交叉范圍建議勿超過10%，除非體內(nèi)特征能 夠顯示出相應(yīng)的重現(xiàn)性和可接受性。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)20 體外溶出曲線比較的具體操作 精密度差、必精密度差、必 須提高精密度須提高精密度 以使數(shù)據(jù)更具以使數(shù)據(jù)更具 代表性時(shí)代表性時(shí) 試驗(yàn)參數(shù)的放寬 在某溶出介質(zhì)在某溶出介質(zhì) 中最終溶出量中最終溶出量 未達(dá)要求、無未達(dá)要求、無 法進(jìn)行比較時(shí)法進(jìn)行比較時(shí) 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)21 體

12、外溶出曲線比較的具體操作 原研制劑曲線類型 無需采用f2因子比較。仿制制劑如也滿足此 條件，即可判定為一致。 采用f2因子比較法。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)22 體外溶出曲線比較的具體操作 n )( 1 100 50log n 1i 2 tt TR f2 F2 因因 子子 計(jì)計(jì) 算算 公公 式：式： 比較時(shí)間點(diǎn)溶出量平均差 異 2%5%10%15%20% 2因子臨界值8365504136 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)23 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 1、轉(zhuǎn)籃的處理、轉(zhuǎn)籃的處理 轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞轉(zhuǎn)籃的潔凈程度，轉(zhuǎn)籃的空隙是否有堵塞 ，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞

13、，一般采用在陽光下觀察的方法。如有堵塞 ，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中，可采用超聲或在稀硝酸中煮沸、再在水中 煮沸的辦法進(jìn)行。煮沸的辦法進(jìn)行。 2、脫氣的影響、脫氣的影響 溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫溶出度試驗(yàn)規(guī)定溶出介質(zhì)試驗(yàn)前應(yīng)進(jìn)行脫 氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會(huì)通過各種方式氣處理，因?yàn)榻橘|(zhì)中的氣體會(huì)通過各種方式 對樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣對樣品的崩解、擴(kuò)散和溶出產(chǎn)生影響。脫氣 與否對轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會(huì)比較顯著與否對轉(zhuǎn)籃法的影響有時(shí)會(huì)比較顯著。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)24 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 配制溶出介質(zhì)的試劑和試液 用到的無機(jī)鹽或有機(jī)溶劑（乙醇或異

14、丙醇等），一般 不會(huì)因?yàn)閺S商的不同而產(chǎn)生顯著性差異。 水，有時(shí)會(huì)由于來源各異，pH值有所不同，從而導(dǎo) 致測定結(jié)果的差異。 表面活性劑 十二烷基硫酸鈉（SDS有時(shí)會(huì)因生 產(chǎn)廠商的不同測定結(jié)果有所差異。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)25 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 儀器對測定的影響 外圍水浴高度 轉(zhuǎn)速的影響 低轉(zhuǎn)速有時(shí)差異明顯 注意轉(zhuǎn)動(dòng)時(shí)是否在溶出杯的正中央 甚至比較peak杯內(nèi)的溶出曲線。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)26 紫外法測定常出現(xiàn)的問題 輔料干擾 為快速測定溶出度試驗(yàn)數(shù)據(jù)，普遍樂于接受便捷的紫 外法測定。但其中一定要注意輔料的干擾。由于測定波 長的不同，輔料干擾也不同，特別是在短波長

15、處，更應(yīng) 注意輔料的干擾。 輔料干擾通過多次過濾可排 除，但不現(xiàn)實(shí)！ 輔料干擾如不超過2%，可 勉強(qiáng)接受。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)27 紫外法測定問題的解決 雙波長吸收度差值法 導(dǎo)數(shù)光譜法 HPLC法 （這是最準(zhǔn)確、最實(shí)效的一種方法） 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)28 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 膠囊殼的干擾 尤其在短波長處的測定，膠囊殼的干擾更需 要注意。 溶液穩(wěn)定性 主成分溶解于溶出介質(zhì)后，其穩(wěn)定性也是一 個(gè)不容忽視的問題。 測定結(jié)果對溶出儀的耐受性 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)29 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 紫外吸收度值過低時(shí)，可采用長距離小池 測定。 紫外吸收度值過高時(shí)，可

16、采用短距離小池 測定，亦提高工作效率。 對照品溶液采用甲醇/乙醇濃配后，采用溶 出介質(zhì)稀釋。5.0%以內(nèi)無需驗(yàn)證，超出，需 驗(yàn)證。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)30 溶出度測定中應(yīng)注意的若干問題 試驗(yàn)時(shí)6份樣品采用一個(gè)過濾頭，一個(gè)針 筒，一個(gè)取樣針即可。第一份棄去一定體積 初濾液使濾膜吸附飽和后，其后樣品棄去適 當(dāng)體積初濾液，取濾液測定即可。 單位溶出杯中只可投單位樣品。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)31 試驗(yàn)中的經(jīng)驗(yàn)技巧 及經(jīng)典案例分析 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)32 經(jīng)典案例 試驗(yàn)：取0.5mg10ml，取續(xù)濾液上液相 結(jié)果：測定結(jié)果忽高忽低，高。 試驗(yàn)：某糖漿劑5ml+水25ml，上液

17、相 結(jié)果：堵塞色譜柱。 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)33 經(jīng)典案例 柳氮磺吡啶腸溶片 書頁號(hào)：2005年版二部389 【含量測定】 取本品10片，除去包衣，研細(xì)，精密 稱取細(xì)粉適量（約相當(dāng)于柳氮磺吡啶150mg），置 100ml 量瓶中，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml，振搖 使柳氮磺吡啶溶解，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過 ，精密量取續(xù)濾液5ml，置1000ml量瓶中，加水 900ml，加醋酸醋酸鈉緩沖液(pH4.5) 稀釋至刻度 ，以水作空白，照紫外-可見分光光度法（附錄 A ），在359nm 的波長處測定，按C18H14N4O5S 的 吸收系數(shù)（1% 1cm）為658 計(jì)算，即得。 【規(guī)格】 0.25g 藥物溶出度與釋放度測定新技術(shù)34 經(jīng)典案例 酮康唑乳膏 書頁號(hào)：2005年版二部802 【含量測定】取本品約2g，精密稱定，置燒杯中，加 0.1mol/L鹽酸溶液25ml