仿制藥研究思路

1、一、原料藥的制備工藝與結(jié)構(gòu)確證研究 1、前言 1）原料藥的定義和管理 Active Pharmceutical In gredie nt（API） 藥品：API +輔料 我國(guó)對(duì)原料要實(shí)行注冊(cè)管理 2）仿制藥研究的一般原則 新藥 仿制藥 化學(xué) 化學(xué) 生產(chǎn) 生產(chǎn) 質(zhì)控 質(zhì)控 檢驗(yàn) 檢驗(yàn) 標(biāo)簽 標(biāo)簽 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 生物等效性 臨床研究 生物利用度 強(qiáng)調(diào)對(duì)比分研究和分析 質(zhì)量不低于被仿產(chǎn)品 3）化學(xué)原料藥的特點(diǎn) 制備過程-化學(xué)反應(yīng)+純化過程 化學(xué)反應(yīng)的選擇性 純化技術(shù)的局限性 原料藥=API +雜質(zhì) 2、原料藥制備工藝的研究 獲得原料藥的過程 實(shí)施生產(chǎn)過程控制的過程 賦予原料藥質(zhì)量屬性的過程（好的質(zhì)量是好

2、的工藝生產(chǎn)出來的） 1）主要內(nèi)容 新法規(guī)的相關(guān)要求（2007年10月份開始實(shí)施） 兩種情況分析 重點(diǎn)關(guān)注問題 2）法規(guī)相關(guān)要求的變化 仿制藥的現(xiàn)場(chǎng)檢查前置 確證批量生產(chǎn)的可行性 確認(rèn)實(shí)際生產(chǎn)工藝預(yù)注冊(cè)工藝一致性 3）兩種情況分析 與上市原料藥工藝完全一致 1 嚴(yán)格確認(rèn)一致性 2 與技術(shù)轉(zhuǎn)移類似 3 全面的對(duì)比分析 與上市原料藥工藝不完全一致 1 質(zhì)量不低于被仿制藥 2 工藝的過程控制 3 質(zhì)量對(duì)比分析 雜質(zhì) 物態(tài)（晶型、粒度、比表面積） 穩(wěn)定性 4) 需要關(guān)注的幾個(gè)問題 工藝的選擇 起始原料和試劑的選擇 詳細(xì)翔實(shí)的制備工藝資料 雜質(zhì)分析 工藝選擇要考慮如下因素： （1）產(chǎn)品的質(zhì)量不低于被仿品

3、（2）適應(yīng)規(guī)模化生產(chǎn)的要求 （3）上市后變更的復(fù)雜 起始原料，試劑的選擇的意義： （1）關(guān)系到產(chǎn)品質(zhì)量的控制、工藝路線的穩(wěn)定 （2）為質(zhì)量研究提供有關(guān)雜質(zhì)信息 （3）涉及到工業(yè)生產(chǎn)中的勞動(dòng)保護(hù)、環(huán)境保護(hù)等問題； （4）是原料藥植被研究工作的基礎(chǔ)； （5）在藥物制備中需要對(duì)起始原料和反應(yīng)試劑有嚴(yán)格要求。 起始原料的一般要求： （1）有商業(yè)化來源 （2）API的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)組件 （3）化學(xué)名稱、組成和結(jié)構(gòu)明確 （4）理化性質(zhì)明確、穩(wěn)定性滿足工藝的要求 （5）有公認(rèn)的制備方法可查，質(zhì)量可控 （6）越接近API的起始原料質(zhì)控應(yīng)當(dāng)越嚴(yán)格 如果不能滿足上述要求時(shí)需要做以下工作： （1）詳細(xì)說明制備工藝和質(zhì)控方

4、法 （2）根據(jù)制備工藝制定內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) （3）固定制備工藝和商業(yè)來源 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)： （1）名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、含量 （2）鑒別 （3）有關(guān)物質(zhì)一包括立體異構(gòu)體，比旋度指標(biāo)的應(yīng)用及其局限性 詳細(xì)、詳實(shí)的制備工藝資料 目的意義：是法規(guī)和技術(shù)評(píng)價(jià)的要求；為 API的結(jié)構(gòu)確證提供信 息；為API的雜質(zhì)分析提供信息。 一般要求：原料、試劑的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 工藝流程圖 生產(chǎn)過程描述 過程控制方法 參考文獻(xiàn) 工藝流程圖： (1) 化學(xué)反應(yīng)和分離純化步驟 (2) 起始原料和關(guān)鍵中間體以及副產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu) (3) 各步驟所用的溶劑、試劑或其它助劑 (4) 各步驟的操作參數(shù)(溫度、pH、壓力等) ( 5 ) 中間

5、體進(jìn)入下一工序的處理方法(分離或原位) (6) 各步驟的產(chǎn)率 生產(chǎn)過程描述包括： (1) 所有反應(yīng)物的化學(xué)名稱、結(jié)構(gòu)式和用量 (2) 各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其他助劑 (3) 主要反應(yīng)設(shè)備(關(guān)鍵設(shè)備的構(gòu)造和材質(zhì)) (4) 關(guān)鍵工序和操作的詳細(xì)說明 ( 5) 過程控制方法和控制參數(shù) (監(jiān)測(cè)項(xiàng)目、 參數(shù)范圍或接受 標(biāo)準(zhǔn)) (6) 各步反應(yīng)或操作的產(chǎn)率 ( 7 ) 批量規(guī)模及用途 過程控制方法 (1) 生產(chǎn)工藝的可調(diào)節(jié)參數(shù)(溫度、壓力、pH、攪拌速度) ( 2) 環(huán)境控制(溫度、濕度、清潔級(jí)別等) (3) 反應(yīng)進(jìn)程監(jiān)測(cè)(如反應(yīng)物的消耗和產(chǎn)物生成的濃度監(jiān) 測(cè)) (4) 關(guān)鍵中間體的檢驗(yàn)。 參考

6、文獻(xiàn)： (1) 為工藝和質(zhì)控的合理性提供依據(jù) 3、雜質(zhì)分析 起始原料引入的雜質(zhì) 異構(gòu)體、副反應(yīng)產(chǎn)物 溶劑、試劑、中間體的殘留 痕量催化劑 無機(jī)雜質(zhì) ( 1 ) 起始原料引入的雜質(zhì) 起始原料本身或雜質(zhì) 合成路線越短、引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)越大 4、結(jié)構(gòu)確證研究 主要內(nèi)容： 目的意義 研究?jī)?nèi)容 常用研究方法 仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證的特點(diǎn) 常見問題 1 )目的意義：( 1 )驗(yàn)證與上市原料結(jié)構(gòu)的一致性； （2）驗(yàn)證制備工藝的合理性； （3）是化學(xué)原料要制備工藝研究的必要組成部分 2）結(jié)構(gòu)確證的研究?jī)?nèi)容：（1）API的結(jié)構(gòu)確證； （2）中間體的結(jié)構(gòu)確證; （3）雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證 3）結(jié)構(gòu)確證研究的內(nèi)容 分子組成 分

7、子式 分子結(jié)構(gòu) 結(jié)合方式 連接順序 空間結(jié)構(gòu) 構(gòu)型構(gòu)象 物理形態(tài) 晶型 固態(tài)特征 粒度 溶劑化物 固態(tài)特征的重要性 固體API的晶型、粒度、與藥品的有效性和安全性間的關(guān)系， 有效性：溶出度、生物利用度 安全性：安全窗窄的藥物、緩釋藥物 4）常用的研究方法 元素分析 紅外吸收光譜（IR） 紫外可見吸收光譜（UV-UIS ） 核磁共振普（NMR ） 質(zhì)譜（MS） 熱分析 X-射線衍射 5）仿制原料藥結(jié)構(gòu)確證 （1）可與標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，對(duì)比確證產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性。 （2）對(duì)于不能獲得標(biāo)準(zhǔn)品或已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比的品種，則需按照新藥要 求，對(duì)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。 （3）參考文獻(xiàn)的使用：能提供

8、化合物結(jié)構(gòu)的部分或全部信息；注意對(duì)參考 文獻(xiàn)出處的權(quán)威性、文獻(xiàn)提供譜圖和數(shù)據(jù)的可靠性進(jìn)行分析。 （4）解析：應(yīng)在與文獻(xiàn)資料相同的條件下進(jìn)行測(cè)試，注意取得的數(shù)據(jù)、圖 譜與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、圖譜的一致性；參考文獻(xiàn)對(duì)所取得的數(shù)據(jù)、和圖譜信 息進(jìn)行正確、合理地解釋和歸屬。 （5）無對(duì)照品和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的化合物：缺乏化合物結(jié)構(gòu)特征的支持性資料， 需要進(jìn)行全面的研究，提供充分的試驗(yàn)圖譜和數(shù)據(jù)，結(jié)合其他工作（比 如合成工藝研究）以充分確證化合物的結(jié)構(gòu)。 常見問題：（1）未對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)進(jìn)行全面確證， 比如某化合物的有效晶型 為A晶型，研究單位僅僅提供了四大光譜詳細(xì)的數(shù)據(jù)和圖譜，并 與上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，但整個(gè)結(jié)構(gòu)確證研

9、究卻沒有晶型的數(shù)據(jù)和 圖譜，因此缺乏重要的結(jié)構(gòu)信息，該產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)無法完全確證。 2） 對(duì)照品 選擇 不合 理， 未選 擇上 市 原料 或其 他合 法對(duì) 照品 ，而 是采用自己?jiǎn)挝痪频漠a(chǎn)品，這種“自身”對(duì)照的數(shù)據(jù)和圖譜對(duì)結(jié)構(gòu) 確證沒有任何幫助。 3）測(cè)試條件選擇不合理，在 NMR 測(cè)定中，氘代溶劑或部分溶劑中的溶 劑化水峰有時(shí)會(huì)對(duì)藥物部分信號(hào)產(chǎn)生干擾和掩蔽。出現(xiàn)這種情況時(shí)， 應(yīng)選擇其他溶劑以消除干擾。 4）測(cè)定條件與文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不一致，比如比旋度測(cè)定結(jié)果易受多種因素的影 響（比如光源、溶劑和溫度等） ，申報(bào)單位要仔細(xì)研究文獻(xiàn)條件，否則 實(shí)測(cè)值與文獻(xiàn)值不一致，不理與結(jié)構(gòu)確證評(píng)價(jià)。 5）無綜合解析，僅

10、僅堆砌了大量的數(shù)據(jù)和圖譜，沒有綜合解析過程，割 裂了各種測(cè)試數(shù)據(jù)的聯(lián)系，使得數(shù)據(jù)和圖譜的作用大打折扣，無法完 全確證結(jié)構(gòu)。 、仿制藥雜質(zhì)研究的基本思路 一）概述 1、雜質(zhì)的定義、分類及來源 2、雜質(zhì)研究的重要性 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求 雜質(zhì)定義、分類及來源：雜志來源工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等 工藝雜質(zhì)：工藝過程中引入的雜質(zhì)，包括反應(yīng)物（原料） 、中間體、副產(chǎn) 物、試劑、催化劑等 降解產(chǎn)物：有藥物降解產(chǎn)生，如水解、氧化、開環(huán)、聚合等反應(yīng)產(chǎn)物， 與藥物的結(jié)構(gòu)特征密切相關(guān) 2、雜質(zhì)研究的重要性： 1）保證藥品安全有效是藥品研發(fā)及評(píng)價(jià)所要遵循的一個(gè)基本原則； 2）藥品質(zhì)量的穩(wěn)定可控是保證藥品安全有效的

11、前提和基礎(chǔ)； 3）雜質(zhì)研究是藥物質(zhì)量研究的一項(xiàng)重要內(nèi)容； 4）雜質(zhì)研究及控制是藥品質(zhì)量保證的關(guān)鍵要素之一。 5）雜質(zhì)研究與工藝研究、質(zhì)量研究其他項(xiàng)目、穩(wěn)定性研究、藥理毒理及臨 床研究見存在著密切關(guān)系，直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性 藥理活性或毒性雜質(zhì)安全性 普通雜志，控制純度有效性 雜質(zhì)產(chǎn)生的原因優(yōu)化工藝，提高生產(chǎn)水平 重點(diǎn)關(guān)注可能對(duì)人體引起生理和 / 或毒副作用的物質(zhì) 國(guó)內(nèi)現(xiàn)狀： 對(duì)雜質(zhì)研究的重要性認(rèn)識(shí)不夠； 雜質(zhì)分析方法的研究缺乏針對(duì)性； 對(duì)雜質(zhì)限度的確定缺乏依據(jù)； 忽視雜質(zhì)研究與其他研究工作的聯(lián)系，使雜質(zhì)研究孤立起來； 3、仿制藥雜質(zhì)研究的基本要求 1）指導(dǎo)原則對(duì)雜質(zhì)研究的一般性要求（

12、2005年或2004年底頒布） 雜質(zhì)譜的分析：根據(jù)工藝、結(jié)構(gòu)特征 可靠的研究方法：靈敏度（檢測(cè)限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等 合理的限度：限度依據(jù)、安全性資料 雜質(zhì)研究的一般性要求同樣適用于仿制藥 2）雜質(zhì)研究的限度要求 原料藥的雜質(zhì)限度 最大日劑量 報(bào)告限 度 鑒定限度 質(zhì)控限度 2g 0.03% 0.05% 0.05% 制劑的雜質(zhì)限度 報(bào)告限度 最大日劑量 1g r限度 0.1% 0.05% 鑒定限度 最大日劑量 v 1mg 110mg 10mg2g 2g 限度 1.0%或 5ug （取最小值） 0.5%或 20ug （取最小值） 0.2%或 2mg （取最小值） 0.10% 質(zhì)控限

13、度 最大日劑量 v 10mg 10100mg 100mg2g 2g 限度 1.0%或 50ug （取最小值） 0.5%或 200ug （取最小值） 0.2%或 3mg （取最小值） 0.15% 3）仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn)和基本考慮特點(diǎn) 研究基礎(chǔ)：被仿制產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測(cè)結(jié)果等為研究工作的重 要參考） 研究目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品的基本考慮 結(jié)合雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則要求、被仿產(chǎn)品的信息開展研究工作 （二）仿制原料藥雜質(zhì)研究的基本思路 1、 雜質(zhì)譜的分析 2、： 被仿品雜質(zhì)的分析 3、 雜質(zhì)對(duì)比研究 4、: 雜質(zhì)限度的確定 5、 雜志研究與工藝研究、穩(wěn)定性研究的關(guān)系 1、雜質(zhì)譜的分析 依

14、據(jù)合成工藝，分析可能產(chǎn)生的雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)）比如鹽酸曲美他嗪中的 哌嗪 基于結(jié)構(gòu)特征，分析可能的降解產(chǎn)物，比如依那普利中依那普利拉和依那 普利二酮哌嗪（降解產(chǎn)物） 通過強(qiáng)制降解試驗(yàn)，分析潛在的降解產(chǎn)物，考察樣品在酸、堿、高溫、光 照、氧化等因素影響下的降解產(chǎn)物。 必要時(shí)，可根據(jù)情況進(jìn)行以上因素綜合存在 時(shí)的強(qiáng)制講解試驗(yàn)。 2、被仿品雜質(zhì)的分析 通過被仿藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析 部分品種的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中有已知雜質(zhì)檢查，比如對(duì)乙酰氨基酚中對(duì)氨基酚， 阿司匹林中水楊酸 收入 EP、 BP、 USP 的品種，通過其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，可得到更多的已知雜質(zhì)信 息 通過被仿藥品實(shí)際測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析 采用適當(dāng)?shù)臋z查方法 （比如

15、 LC/MS 等）對(duì)被仿藥品進(jìn)行實(shí)際測(cè)定， 對(duì)其雜 質(zhì)情況 （雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量 ）進(jìn)行研究分析， 應(yīng)關(guān)注被仿藥品是否有良好的研究基礎(chǔ)； 應(yīng)選擇有良好研究基礎(chǔ)的原發(fā)廠產(chǎn)品 3、雜志對(duì)比研究 O對(duì)比研究結(jié)果分析及后續(xù)研究工作的考慮 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類比被仿品少， 未見超過鑒定限度的新雜質(zhì)； 各雜質(zhì)的含量不超過被仿品試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo) 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少， 沒有超過鑒定限度的新雜質(zhì)； 但雜質(zhì)含量超過被仿品改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超 過被仿品 鑒定新雜志的結(jié)構(gòu)， 采用合成或分離技術(shù)獲得雜質(zhì)， 通過

16、各種測(cè)試手段對(duì) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行綜合分析，以確證雜志的結(jié)構(gòu)。 分析產(chǎn)生新雜質(zhì)的原因，改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下 若通過改進(jìn)工藝， 雜質(zhì)含量不能將至鑒定限度以下， 應(yīng)按照雜志研究決策 樹，進(jìn)行后續(xù)研究。 雜質(zhì)譜與被仿品不一致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；且已知雜質(zhì)超過被仿 品 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)水平 工藝路線；起始原料、中間體質(zhì)量控制；反應(yīng)條件的控制；精致方法等。 4、雜質(zhì)限度的確定 確定依據(jù) 指導(dǎo)原則的要求（原料藥雜質(zhì)限度的要求：報(bào)告限度、鑒定限度、質(zhì)控限度） 被仿品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否完善） 被仿品實(shí)測(cè)結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 試制樣品研究結(jié)果（雜質(zhì)種類、雜質(zhì)含量） 相關(guān)文獻(xiàn)資料

17、直接采用被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中限度 前提 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜志控制方法規(guī)范、完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品 試制品中雜質(zhì)水平不超過被仿品（雜志種類、雜質(zhì)含量） 以被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中方法及限度為基礎(chǔ)，增加對(duì)單一雜質(zhì)的控制 前提 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中雜志控制方法規(guī)范、完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測(cè)方法適用于試制樣品 試制品中雜質(zhì)水平不超過被仿品（雜志種類、雜質(zhì)含量） 有超過鑒定限度的新雜質(zhì)，經(jīng)工藝研究以后仍未將至鑒定限度以下， 但已 確證結(jié)構(gòu)，有安全性數(shù)據(jù)支持，根據(jù)樣品中實(shí)際的雜質(zhì)水平、安全性資料可支 持的雜質(zhì)水平綜合考慮確定雜質(zhì)限度 根據(jù)指導(dǎo)原則、對(duì)比研究結(jié)果確定限度 適合以下情況 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

18、中雜志控制方法不完善 被仿品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中無有關(guān)物質(zhì)的檢查項(xiàng) 試制品中雜質(zhì)譜及含量與被仿品有較大差異， 根據(jù)指導(dǎo)原則中限度控制要 求、樣品得實(shí)際雜質(zhì)水平、安全性資料可支持的雜質(zhì)水平綜合考慮， 確定各已 知雜質(zhì)、未知雜質(zhì)（非特定雜質(zhì)）、總雜質(zhì)限度與新藥的雜質(zhì)限度確定原則一 致。 已知雜質(zhì)限度： 在雜質(zhì)的安全性得到充分驗(yàn)證的前提下 考慮生產(chǎn)工藝與分析方法的正常波動(dòng)、產(chǎn)品的穩(wěn)定性 選擇工藝相對(duì)成熟、批數(shù)多、批量接近工業(yè)化生產(chǎn)的樣品 雜質(zhì)的限度：平均值+3X SD 未知雜質(zhì)的限度：不能超過指導(dǎo)原則的規(guī)定 例如，某原料藥的最大日劑量為0.5g，根據(jù)指導(dǎo)原則要求，該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中單 個(gè)未知雜質(zhì)的限度應(yīng)為 0.1%，報(bào)告限度為0.05%。 總雜質(zhì)限度： 指導(dǎo)原則對(duì)總雜質(zhì)限度未提出明確要求，主要是考慮到每個(gè)藥