卡培他濱說明書

1、請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用趁牛I警告 !對于同時服用卡培他濱和香豆素類衍生物抗凝藥如華法令和苯丙香豆素的患者，應(yīng)該頻繁監(jiān)測抗凝反應(yīng)指標(biāo)，如 INR 或凝血酶原時間，以調(diào)整抗凝劑的用量。在合并用藥期間，曾有凝血參數(shù)改變和 / 或出血，包括死亡的報告。發(fā)生時間： 在開始卡培他濱治療后幾天到幾個月時間內(nèi)， 也可能在停止使用卡培他濱后 1 個月內(nèi) 觀察到。易感因素：年齡 60，診斷為癌癥。【藥品名稱 】通用名稱：卡培他濱片英文名稱： Capecitabine Tablets漢語拼音： Kapeitabin Pian【成份 】本品主要成份為卡培他濱?；瘜W(xué)名稱：5-脫氧-5-氟-N-（戊氧基）羰基

2、卜胞（嘧啶核）苷。分 子 式： C15H22FN3O6分 子 量：【性 狀 】 本品為薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色 ?！具m應(yīng)癥 】結(jié)腸癌輔助化療： 卡培他濱適用于 Dukes C 期、原發(fā)腫瘤根治術(shù)后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結(jié)腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS不亞于5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯(lián)合方案 （5-FU/LV） 。卡培他濱單藥或與其他藥物聯(lián)合化療均不能延長總生存期（OS，但已有試驗數(shù)據(jù)表明在聯(lián)合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。 醫(yī)師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes C期結(jié)腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結(jié)果。結(jié)直腸癌：卡培他濱單

3、藥或與奧沙利鉑聯(lián)合（ XELOX適用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。乳腺癌聯(lián)合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯(lián)合用于治療含蒽環(huán)類藥物方案化療失敗的轉(zhuǎn) 移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環(huán)類藥物化療方案均耐藥或?qū)ψ仙即寄退幒筒荒茉偈褂幂飙h(huán)類藥物治療（例如已經(jīng)接受了累積劑量400 mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續(xù)進展（有或無初始緩解），或 完成含有蒽環(huán)類藥物的輔助化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)。胃癌：卡培他濱適用于不能手術(shù)的晚期或者轉(zhuǎn)移性胃癌的一線治療。【規(guī)格】【用法用量】卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2,每日2次口服（早晚各1次

4、；等于每日總劑量 2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程?？ㄅ嗨麨I片劑應(yīng)在餐后30分鐘內(nèi)用水吞服。在與多西紫杉醇聯(lián)合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250 mg/ni，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯(lián)用的多西紫杉醇推薦劑量為75 mg/m，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據(jù)多西紫杉醇的說明書，在對接受卡培他濱和多西紫杉醇聯(lián)合化療的患者使用多西紫杉醇前，應(yīng)常規(guī)應(yīng)用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130 mg/nf，靜脈輸注2小時）后的當(dāng)天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000 mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。有關(guān)奧沙利鉑用藥以及用藥

5、前給予預(yù)治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250 mg/nf或1000 mg/nf時，標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低劑量的計算方法（見劑量調(diào)整指南）。當(dāng)用于DukeS C期結(jié)腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程，共計 8個療程（24周）。表1.根據(jù)體表面積計算的卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低后的劑量，起始劑量1250mg/m2體表面積（m）標(biāo)準(zhǔn)劑量降低后的劑量（75%）950 mg/m降低后的劑量（50%）625 mg/m每次給藥劑量*每次給藥片數(shù)每次給藥劑量*每次給藥劑量*(

6、mg(早晨和晚上)(mg)(mg)150mg500mg1500-31150800165013130080018002314509502000-41500100021501416501000230024180011502500-5195013002650152000130028002521501450每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等表2.根據(jù)體表面積計算的卡培他濱標(biāo)準(zhǔn)劑量和降低后的劑量，起始劑量1000mg/m2體表面積(m)標(biāo)準(zhǔn)劑量降低后的劑量(75%)750 mg/m降低后的劑量(50%)2500mg/m每次給藥劑量(mg每次給藥片數(shù)(早晨和晚上)每次給藥劑量(mg)每次給藥劑量(

7、mg)150mg500mg115012800600130022100060014503211007501600421200800175052130080018002314009002000-4150010002150141600105023002417501100每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等劑量調(diào)整指南:NCIC毒性分級*首次出現(xiàn)3級4級在卡培他濱中止治治療的14天療，除內(nèi)發(fā)生時：非主管暫?？ㄅ嗨t(yī)師認濱治療，直至為用卡不良反應(yīng)緩培他濱解至01級，原劑量在該療程內(nèi)的50%按卡培他濱繼續(xù)治原劑量的75%療對患繼續(xù)治療，療者取有程中漏服的禾1?？ㄅ嗨麨I劑量不再補充。有條件時可采用輔助

8、措在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調(diào)整，以達到適應(yīng)患者個體化的需求。使用中應(yīng)密切監(jiān)測不良反應(yīng)，并根據(jù)需要調(diào)整劑量以使患者能夠耐受治療?？ㄅ嗨麨I所致的不良反應(yīng)可通過對癥治療、停藥和調(diào)整劑量等方式處理。藥物一經(jīng)減量，以后便不應(yīng)再增加劑量。當(dāng)苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見【藥物相互作用】：抗凝劑）。發(fā)生不良反應(yīng)時，卡培他濱的劑量調(diào)整方案可參照下表進行處理（見表3和表4）。表3.卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇化療時劑量調(diào)整方案在卡培他濱治療的14天內(nèi)發(fā)生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01 級，在該療程內(nèi)按卡培他濱原劑量繼續(xù)治療， 療程中漏服的卡培他濱劑量不再補

9、充。有條件 時可采用輔助措施預(yù)防不良反應(yīng)。若2級不良反應(yīng)持續(xù)到應(yīng)進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01級，然后 以原劑量的卡培他濱和多西紫杉醇繼續(xù)治療。有條件時可采用輔助措施預(yù)防不良反應(yīng)。NCIC毒性2級分級*3級4級施預(yù)防不良 反應(yīng)。若3級不良反應(yīng)持續(xù)至應(yīng)進行下一次卡培他濱/多西紫杉療程時：延遲治療，直至不良反應(yīng)緩解至01級。對在療程中任何時候出現(xiàn)3級不良反應(yīng)的患者，當(dāng)不良反應(yīng)緩解至01級時，以原卡培他濱劑量的75唏口多西紫杉醇55mg/m繼續(xù)以后的NCIC毒性分級*2級3級4級療程。有條件時可米用輔 助措施預(yù)防 不良反應(yīng)。NCIC毒性分級,同一不良反應(yīng)再次

10、出現(xiàn)在卡培他濱治療的14天內(nèi)發(fā)生時：暫?？ㄅ嗨麨I治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01 級，在該療程內(nèi)按卡培他濱原劑量的 75%悵續(xù) 治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。 有條件時可采用輔助措施預(yù)防不良反應(yīng)。若2級不良反應(yīng)持續(xù)到應(yīng)進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01級。對在療程中任何時候再次出現(xiàn) 2級不良反應(yīng)的 患者，當(dāng)不良反應(yīng)緩解至01級時，以原卡培 他濱劑量的75唏口多西紫杉醇55mg/m繼續(xù)以 后的療程。有條件時可采用輔助措施預(yù)防不良 反應(yīng)。3級在卡培他濱 治療的14天 內(nèi)發(fā)生時： 暫停卡培他 濱治療，直至 不良反應(yīng)緩 解至01級， 在該療程內(nèi) 按卡培他濱

11、 原劑量的50% 繼續(xù)治療，療 程中漏服的 卡培他濱劑 量不再補充。 有條件時可 采用輔助措 施預(yù)防不良 反應(yīng)。若3級不良反 應(yīng)持續(xù)到應(yīng) 進行下一次 卡培他濱/多 西紫杉醇療 程時： 延遲治療，直 至不良反應(yīng)4級中止治療。NCIC毒性分級*2級3級4級同一 不良 反應(yīng) 第三 次出 現(xiàn)在卡培他濱治療的14天內(nèi)發(fā)生時：暫?？ㄅ嗨麨I治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01 級；在該療程內(nèi)按卡培他濱原劑量的 50%悵續(xù) 治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。 有條件時可米用輔助措施預(yù)防不良反應(yīng)。若2級不良反應(yīng)持續(xù)至應(yīng)進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應(yīng)緩解至 01級。對在療程中任何時候

12、第3次出現(xiàn)2級不良反應(yīng) 的患者，當(dāng)不良反應(yīng)緩解至01級時，以原卡 培他濱劑量的50%悵續(xù)以后的療程，停止使用 多西紫杉醇。有條件時可采用輔助措施預(yù)防不 良反應(yīng)。中止治療。同一 不良 反應(yīng) 第四 次出 現(xiàn)中止治療。除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所（NCIC）制定的常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（CTC （見【注意事項】）卡培他濱用作單藥化療時的劑量調(diào)整見表4。表4.卡培他濱單藥化療時劑量調(diào)整方案NCIC不良反應(yīng)分級*治療過程中下一療程劑量調(diào)整（%起始劑量）1級維持原劑量維持原劑量2級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到01級100%-第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到01級75%-第三次出現(xiàn)暫停

13、用藥，直至恢復(fù)到01級50%-第四次出現(xiàn)永久中止治療3級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到01級75%-第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到01級50%-第三次出現(xiàn)永久中止治療4級-第一次出現(xiàn)永久中止治療50%或若醫(yī)師認為繼續(xù)治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到01級后 繼續(xù)治療。*除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所制定的常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)（見【注意事項】）。發(fā)生1級不良反應(yīng)時，不建議進行劑量調(diào)整。若出現(xiàn) 2級或3級不良反應(yīng)時，應(yīng)暫?？ㄅ?他濱治療。一旦不良反應(yīng)消失或嚴重程度降為1級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調(diào)整的劑量重新開始治療。若岀現(xiàn)4級不良反應(yīng)，應(yīng)暫停治療直至不良反應(yīng)

14、消失或嚴重程度降為1級后,再以原劑量的50%重新開始治療。由于毒性反應(yīng)而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復(fù)；患者改 為繼續(xù)計劃療程。特殊人群起始劑量的調(diào)整：肝功能損害：對由肝轉(zhuǎn)移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調(diào)整起始劑量，但應(yīng)對患者 密切監(jiān)測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。腎功能損害： 對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分Cockroft和Gault，計算公式詳見下文）不建議調(diào)整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率 =30-50ml/分），當(dāng)用于單藥化療或與多西紫杉醇聯(lián)合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標(biāo)準(zhǔn) 劑量的75%（從1250mg/m2,每日2

15、次減為950mg/m2一天2次）（見【藥代動力學(xué)】：特殊人群）。 患者岀現(xiàn)2級到4級不良事件（見【注意事項】）后相應(yīng)的劑量調(diào)整建議根據(jù)表3和表4的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調(diào)整建議既可應(yīng)用于卡培他濱單藥治療，也可應(yīng)用于卡培他濱和多西紫杉醇聯(lián)合治療。Cockroft 和 Gault 方程：（140 年齡歲）（體重kg）72）（血清肌酐 mg/dl ）男性肌酐清除率女性肌酐清除率=X男性肌酐清除率老年患者： 卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調(diào)整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（60歲）中的不良反應(yīng)更為顯著。 卡培他濱與奧沙利鉑聯(lián)合使用時，老年患者（65歲）與年輕患者相比出

16、現(xiàn)更多的 34 度不良反應(yīng)以及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。 醫(yī)生應(yīng)該密切監(jiān)測卡 培他濱對老年患者的作用。當(dāng)卡培他濱與多西他賽聯(lián)合使用時，在 60歲及以上的患者中可觀察到 3度或 4度藥物 相關(guān)性不良事件的發(fā)生率升高。因此，對于 60 歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯(lián)合治療的患 者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75%。與順鉑聯(lián)合應(yīng)用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2， 1天 2次，治療 2周后停藥 1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間 服用，最后一劑于第 15 天早晨服用。接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)

17、品說明書給予充分 的水化和止吐治療。與順鉑聯(lián)合 , 出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲 改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療， 而不需減量或中斷。 如需要進一步關(guān)于順鉑的資料 請查詢順鉑說明書信息。對于血液毒性劑量調(diào)整如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC大于1000 x 10 6/1 ，血小板計數(shù)大于 100,000 x 10 6/l ，可以開始新的 3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后。血液 毒性劑量調(diào)整的詳細指導(dǎo)見表 5。表5.卡培他濱（X）聯(lián)合順鉑（P）在計劃治療期間根據(jù)血液毒性進行的劑量調(diào)整方案中性粒細胞絕對值A(chǔ)NC計數(shù)(x106

18、/1)血小板計數(shù)(x106/l)卡培他濱和順鉑在治療重新開始時的劑量調(diào)整1500和 100,000X: 100%起始劑量，無需延遲P: 100%起始劑量，無需延遲1000 且 100,000X: 75%起始劑量，無需延遲1500P： 75%起始劑量，無需延遲 1000和/或1000和血小板 100,000,然后當(dāng)ANO 1000至1500時治療量為起始劑量的100%P:延遲直至ANC1000和血小板 100,000, 然后當(dāng) ANC1000 至 1500時治療量為起始劑量的100%如果治療期間進行的非計劃評估發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給表6.卡培他濱（X）聯(lián)合順鉑（P）治

19、療期間出現(xiàn)血液毒性時進行的劑量調(diào)整方案劑量限制性毒性卡培他濱與順鉑劑量調(diào)整4級中性粒細胞減少癥超過5 天*X: 75%起始劑量P： 75%起始劑量4級血小板減少癥*X: 50%起始劑量P: 50%起始劑量中性粒細胞減少性發(fā)熱，中性 粒細胞減少性敗血癥，中性粒 細胞減少性感染X:中斷治療，除非醫(yī)師認為血液毒性恢復(fù)至 01級后，繼續(xù)以50%起始劑量治療，對患者 最有禾P：中斷治療，除非醫(yī)師認為血液毒性恢復(fù)至 01級后，繼續(xù)以50%起始劑量治療，對患者 最有禾*根據(jù)NCIC分級標(biāo)準(zhǔn)非血液毒性時的劑量調(diào)整：卡培他濱卡培他濱劑量調(diào)整的建議適用于與卡培他濱有關(guān)的毒副作用而不是與順鉑或聯(lián)合治療有關(guān)的毒副作用

20、。如：神經(jīng)毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發(fā)生2、3或4級非血液毒性反應(yīng)，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表3 （也可見第一節(jié)，注意事項）?？ㄅ嗨麨I治療中斷應(yīng)被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補償。應(yīng)該繼續(xù)維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于30ml/min，應(yīng)停止卡培他濱治療。表7總結(jié)了根據(jù)肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調(diào)整。非血液毒性的劑量調(diào)整：順鉑順鉑劑量調(diào)整的建議適用于與順鉑治療有關(guān)的毒副作用而不是與卡培他濱或聯(lián)合給藥有關(guān)的毒副作用。順鉑劑量調(diào)整見順鉑說明書信息腎毒性：治療前肌酐清除率應(yīng)大于60ml/min ,同時應(yīng)在每一療程前根據(jù)Cockroft-Ga

21、ult 公式計算岀肌酐清除率。第1個療程后，如果肌酐清除率 30 ml/min。惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至 60 mg/nt 耳毒性：有聽力減退、新岀現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。神經(jīng)毒性：岀現(xiàn)2級NCI-CTC神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用?！静涣挤磻?yīng)】在卡培他濱針對不同適應(yīng)癥進行單藥治療(結(jié)腸癌輔助治療，轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療)和進行聯(lián)合化療方案時都有可能發(fā)生不良反應(yīng)。根據(jù)7項臨床試驗集中分析所得岀的最高發(fā)生率，將各種不良反應(yīng)歸入以下表格中的相應(yīng)分類中。各頻率分類中，不良反應(yīng) 按

22、嚴重程度由重到輕排列。頻率分為非常常見(31/10 )、常見(35/100 - 1/10 )和不常見(31/1000 - 5%患者報告不良反應(yīng)的總結(jié)身體系統(tǒng)不良反應(yīng)非常常見（ 10%）常見( 5% - 10%)代謝及營養(yǎng)厭食(G3/4:1%)脫水(G3/4: 3%)食欲低下(G3/4:1%)神經(jīng)系統(tǒng)感覺異常，味覺障礙（G3/4:1%）,頭痛（G3/4:1%）,頭昏（除眩暈外）（G3/4:1%）眼流淚增多結(jié)膜炎（G3/4:1%）胃腸道腹瀉(G3/4: 13%)便秘(G3/4:1%)嘔吐(G3/4: 4%)上腹痛(G3/4: 1%)惡心(G3/4: 4%)口腔炎(全部)* (G3/4: 4%)腹痛

23、(G3/4: 3%)消化不良(G3/4:1%),肝膽管高膽紅素血癥（G3/4:1%）皮膚和皮下組織手-足綜合征（G3/4:皮疹，17%),脫發(fā)，皮炎(G3/4:1%)紅斑(G3/4:1%),干皮癥(G3/4:1%),全身及給藥部位疲勞(G3/4: 3%),發(fā)熱(G3/4:1%),昏睡(G3/4:1%)無力(G3/4: 10%)( 5% - 10%)虛弱(G3/4: 10%常見 5% - X ULN或肝轉(zhuǎn)氨酶（ALT, AST）升高 X ULN，應(yīng)立即暫停使用卡培他濱。當(dāng)膽紅素降低至WX ULN或者肝轉(zhuǎn)氨酶W X ULN,可恢復(fù)使用卡培他濱。S-華法林的平均 AUCP450-2C9 同工酶一項藥

24、物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯(lián)合給藥時，顯著增加（ +57%）。研究結(jié)果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素系統(tǒng)的抑制作用。 對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)密切監(jiān)測其抗凝反應(yīng)（INR或PT）,并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量（見【藥物相互作用】）。應(yīng)嚴密監(jiān)測卡培他濱治療的毒性反應(yīng)。大多數(shù)不良反應(yīng)是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見【用法用量】）腎功能損害卡培他濱應(yīng)用于腎功能損害患者時須謹慎。同 5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌 酐清除率為 3050 mL/minCockroft 和 Gault ）治療相關(guān) 3或 4 級不良反應(yīng)事件的發(fā)

25、生率較 高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為 3050 mL/minCockroft 和 Gault ），建議卡培 他濱的起始給藥劑量減為標(biāo)準(zhǔn)劑量的75。這一劑量調(diào)整建議即適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯(lián)合治療。 如患者出現(xiàn) 24 級不良事件， 應(yīng)嚴密監(jiān)測并立即暫停給藥， 隨后的劑 量調(diào)整可參考相應(yīng)的劑量調(diào)整表格。肝功能損害卡培他濱用于肝功能損害患者時應(yīng)密切監(jiān)測。非肝轉(zhuǎn)移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培 他濱體內(nèi)分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學(xué)和特殊用藥指南）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥 】妊娠未進行卡培他濱用于妊娠婦女的研究?；诳ㄅ嗨麨I的藥理毒理性質(zhì)，可推斷出卡培他濱 用于

26、妊娠婦女可能引起胎兒損傷。 在動物生殖毒性研究中， 卡培他濱引起胚胎死亡和畸形。 這些 發(fā)現(xiàn)均在氟嘧啶衍生物的預(yù)期效應(yīng)范圍內(nèi)。 卡培他濱可能是一種人類致畸劑。 妊娠期間禁止使用 卡培他濱。 如果妊娠期間使用卡培他濱， 或患者在用藥期間懷孕， 應(yīng)告知患者該藥對胎兒的潛在 風(fēng)險。應(yīng)勸告育齡婦女在接受卡培他濱治療期間避免懷孕。哺乳期婦女藥物是否經(jīng)人乳汁分泌尚不確定。哺乳小鼠給予單劑卡培他濱口服后可見乳汁中含大量卡 培他濱代謝產(chǎn)物。由于卡培他濱可能致哺乳幼兒出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng), 建議哺乳期婦女在接受卡培他濱治療時停止授乳?！緝和盟?】卡培他濱對 18 歲以下患者的安全性和療效尚未證實?！纠夏暧盟?】卡

27、培他濱單藥治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌， 6079 歲患者中胃腸道毒性的發(fā)生率與總體人群近似。 可逆的 3 或 4 級胃腸道不良反應(yīng)在 80 歲以上的患者中發(fā)生率較高，如腹瀉、惡心、嘔吐（見特 殊用藥指南）。當(dāng)卡培他濱與其它藥物聯(lián)用時，老年患者（65 歲）與年輕患者相比岀現(xiàn)更多的 3 級、 4級及導(dǎo)致停藥的不良反應(yīng)。卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇用于60 歲以上患者的安全性分析顯示， 治療相關(guān) 3 和 4 級不良事件、 治療相關(guān)的嚴重不良事件以及因不良事件提前退岀治療的 發(fā)生率高于 60 歲以下患者組?！舅幬锵嗷プ饔?】香豆素類抗凝劑： 在使用卡培他濱并伴隨華法林及苯丙香豆素等香豆素衍生物類抗凝劑治療的患者中，

28、已有凝血指標(biāo)改變和 / 或?qū)缪膱蟮馈＿@些情況發(fā)生于卡培他濱治療后數(shù)天至數(shù)月內(nèi)，一些患者出現(xiàn)在卡培他濱停用 1 個月內(nèi)。在一項藥物相互作用的研究中，單次服用20mg 華法林后給予卡培他濱治療，S-華法林的平均 AUC增加57% INR增加91%。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測其抗凝參數(shù)（INR或PT），并相應(yīng)調(diào)整抗凝劑的劑量。細胞色素 P-450 2C9 底物： 卡培他濱與其他已知經(jīng)細胞色素 P-450 2C9 代謝藥物間的相互 作用尚未進行正式研究?？ㄅ嗨麨I應(yīng)慎與此類藥物同用。苯妥英： 據(jù)報道，卡培他濱和苯妥英同時服用會增加苯妥英的血漿濃度。尚未進行卡培他濱與苯

29、妥英藥物相互作用的正式研究，但推測相互作用的機制可能為卡培他濱抑制CYP2C9同工酶（見 香豆素類抗凝劑 ）。對使用卡培他濱同時服用苯妥英的患者，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測苯妥英的血漿濃 度。藥物 -食物相互作用： 在所有的臨床試驗中都指導(dǎo)患者在餐后 30 分鐘內(nèi)服用卡培他濱。現(xiàn) 有的安全性和療效資料都是基于與食物一同服用，因此建議卡培他濱與食物一同服用。制酸劑： 在惡性腫瘤患者中研究了一種含氫氧化鋁和氫氧化鎂的制酸劑（Maalox ）對卡培他濱藥代動力學(xué)的影響。卡培他濱及其一種代謝產(chǎn)物（5 -DFCR的血漿濃度輕微增加；對三種主要代謝產(chǎn)物（5 -DFUR 5-FU和FBAL）沒有影響。甲酰四氫葉酸（亞葉酸）

30、： 在惡性腫瘤患者中研究了甲酰四氫葉酸對卡培他濱藥代動力學(xué) 的影響， 結(jié)果顯示其對卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)無影響。但甲酰四氫葉酸對卡培他濱的藥效學(xué)有影響，且可能增加卡培他濱的毒性。索立夫定及其類似物： 文獻顯示，由于索立夫定對二氫嘧啶脫氫酶的抑制作用，索立夫定與5-氟尿嘧啶藥物間存在顯著的臨床相互作用。這種相互作用導(dǎo)致氟嘧啶毒性升高，有致死的可能。因此，卡培他濱不應(yīng)與索立夫定及其類似物（如溴夫定）同時給藥（見【禁忌】）。在結(jié)束索立 夫定及其類似物治療（如溴夫定）到開始卡培他濱治療之間必須有至少4 周的等待期。奧沙利鉑： 奧沙利鉑與卡培他濱聯(lián)合用藥時（伴有或不伴有貝伐單抗），卡培他濱或其

31、代 謝物，游離鉑或總鉑的暴露量無臨床上顯著差異。貝伐單抗： 貝伐單抗對卡培他濱或其代謝物的藥代動力學(xué)參數(shù)無顯著臨床意義的影響?！舅幬镞^量 】急性藥物過量的表現(xiàn)為： 惡心、嘔吐、腹瀉、粘膜炎、胃腸道刺激和出血，以及骨髓抑制。藥物過量的醫(yī)療處理應(yīng)包括： 常規(guī)治療、支持治療（旨在糾正臨床表現(xiàn)）及預(yù)防并發(fā)癥。【藥理毒理 】藥理作用正常細胞和腫瘤細胞都能將5-FU代謝為5-氟-2-脫氧尿苷酸單磷酸（FdUMP和5-氟尿苷三磷酸（FUTP。這些代謝產(chǎn)物通過二種不同機制引起細胞損傷。首先，F(xiàn)dUMP及葉酸協(xié)同因子N5,10-亞甲基四氫葉酸與胸苷酸合成酶（TS）結(jié)合形成共價結(jié)合的三重復(fù)合物。這種結(jié)合抑制2-脫

32、氧尿 嘧啶核 苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前體，而后者是DNA合成所必需的，因此該化合物的不足能抑制細胞分裂。其次，在RNA合成過程中核轉(zhuǎn)錄酶可能會在尿苷三磷酸（UTP的部位錯誤地編入 FUTR這種代謝錯誤將會干擾 RNA的加工處理和蛋白質(zhì) 的合成。毒理研究目前尚無足夠多的研究評價卡培他濱的致癌性?？ㄅ嗨麨I在體外不引起細菌（Ames試驗）或哺乳動物細胞（中國倉鼠V79/HPRT基因突變分析）突變?？ㄅ嗨麨I在體外對人外周血淋巴細胞有致斷裂作用，而在小鼠骨髓活體內(nèi)（微核試驗）卻無致斷裂作用。氟尿嘧啶引起細菌和酵母的突變，還在小鼠體內(nèi)的微核試驗中引起染色體異常。在小鼠的生育能

33、力和總繁殖表現(xiàn)的研究中， 口服卡培他濱 760mg/kg/ 天擾亂了發(fā)情期并導(dǎo)致 生育能力下降。在妊娠小鼠中，此劑量下無胚胎存活。發(fā)情期的擾亂是可逆的。該劑量在這個試驗中引起了雄性的退化改變， 包括精母細胞和精子細胞數(shù)目的減少。 單獨的藥代動力學(xué)研究顯示， 對應(yīng)于小鼠該5 -DFUR AUC值的劑量大約是患者每日建議劑量的倍。【藥代動力學(xué) 】卡培他濱在體外相對無細胞毒性。在體內(nèi)該藥在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶（5-FU）發(fā)揮作用。生物轉(zhuǎn)化：卡培他濱易于從胃腸道吸收。在肝中，一種60KD的羧酸酯酶將卡培他濱大部分水解為5-脫氧-5-氟胞苷（5 -DFCR o接著由存在于大多數(shù)組織包括腫瘤組織中

34、的胞苷脫氨酶將5 -DFCR轉(zhuǎn)化為5-脫氧-5-氟尿苷（5 -DFUR）o然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）將5 -DFUR水解為 5-FU。人體有許多組織表達胸苷磷酸化酶，一些人類腫瘤表達這種酶的濃度高于周圍正常組織?？ㄅ嗨麨I到 5-FU 的代謝途徑：在結(jié)直腸腫瘤及毗鄰健康組織的藥代動力學(xué)： 結(jié)直腸癌患者手術(shù)前口服 7 天卡培他濱后， 結(jié)直腸腫瘤相對毗鄰組織的 5-FU 濃度的中位比率為（從到）。這些比率尚未在乳腺癌患者中進 行評估，也沒有與 5-FU 靜滴進行比較。人體藥代動力學(xué)：在大約 200 例惡性腫瘤患者中評估了卡培他濱及其代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)，劑量范圍為500-3500mg/

35、m2/天。在此劑量范圍內(nèi)，卡培他濱及其代謝產(chǎn)物5 -DFCR的藥代動力學(xué)與劑量成正比，并不隨時間變化。然而 5 -DFUR及5-FU藥時曲線下面積（AUC的增加比例大于劑量 的增加比例，第14天5-FU的AUC比第一天高34%。母體卡培他濱和 5-FU的消除半衰期均大約 為3/4小時。5-FU的最大血藥濃度及 AUC在患者之間的變異性大于 85%。吸收，分布，代謝和排泄：卡培他濱大約在口服后小時（Tmax）達到血藥峰濃度，稍后（2小時）5-FU達到峰濃度。食物會降低卡培他濱的吸收率及吸收程度，平均Cmax和AUC-*分別降低60%和35%食物同時也分別降低5-FU的Cnax和AUC- *43%和21%。食物還使卡培他濱及 5-FU的Tmax延遲小時（見【注意事項】 和【用法用量】）?？ㄅ嗨麨I及其代謝產(chǎn)物的血漿蛋白結(jié)合率小于60%，與濃度無關(guān)。 卡培他濱主要與人白蛋白結(jié)合（大約 35%）?？ㄅ嗨麨I在酶的作用下大量