最新人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版 016 抗癲癇藥

1、 掌握苯妥英鈉的藥理作用及臨床應(yīng)用、作掌握苯妥英鈉的藥理作用及臨床應(yīng)用、作 用機(jī)制和不良反應(yīng)；用機(jī)制和不良反應(yīng)； 熟悉卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊熟悉卡馬西平、苯巴比妥、乙琥胺、丙戊 酸鈉及苯二氮卓類的抗癲癇作用特點(diǎn)與應(yīng)酸鈉及苯二氮卓類的抗癲癇作用特點(diǎn)與應(yīng) 用；用； 了解癲癇的分類發(fā)病機(jī)制、抗癲癇藥的作了解癲癇的分類發(fā)病機(jī)制、抗癲癇藥的作 用機(jī)制。用機(jī)制。 腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電，并向周圍正常腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電，并向周圍正常 腦組織擴(kuò)散。腦組織擴(kuò)散。 反復(fù)發(fā)作的反復(fù)發(fā)作的突發(fā)性的、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、突發(fā)性的、短暫的運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)、 意識(shí)或精神等失常。意識(shí)或精神等失常。 人衛(wèi)版藥理學(xué)

2、第8版 016 抗癲癇藥 The cause of most cases of epilepsy is unknown, although some people develop epilepsy as the result of brain injury, stroke, brain tumor, and drug and alcohol misuse. Seizures are controllable with medication in about 70% of cases. About 1% of people worldwide (65 million) have epilepsy

3、, and nearly 80% of cases occur in developing countries. 人衛(wèi)版藥理學(xué)第8版 016 抗癲癇藥 2013 it resulted in 116,000 deaths up from 111,000 deaths in 1990. Epilepsy becomes more common as people age. In the developed world, onset of new cases occurs most frequently in infants and the elderly in the developing wo

4、rld this is in older children and young adults. （一）全身性發(fā)作：（一）全身性發(fā)作： （二）局限性發(fā)作：（二）局限性發(fā)作： l 強(qiáng)直陣攣性發(fā)作強(qiáng)直陣攣性發(fā)作( (大發(fā)作大發(fā)作) ) l 失神性發(fā)作（小發(fā)作）失神性發(fā)作（小發(fā)作）(30s) (30s) l 肌陣攣性發(fā)作（肌陣攣性發(fā)作（1s1s） l 癲癇持續(xù)狀態(tài)癲癇持續(xù)狀態(tài) l 單純性局限性發(fā)作（單純性局限性發(fā)作（20-60s20-60s） l 復(fù)合性局限性發(fā)作（復(fù)合性局限性發(fā)作（0.5-2min0.5-2min） l目前主要是長(zhǎng)期口服抗癲癇藥，一般用至完全目前主要是長(zhǎng)期口服抗癲癇藥，一般用至完全

5、無(wú)發(fā)作無(wú)發(fā)作2-32-3年，然后在數(shù)月或年，然后在數(shù)月或1-21-2年內(nèi)逐漸減量年內(nèi)逐漸減量 停藥。停藥。 l開(kāi)始時(shí)選一種適當(dāng)藥物，從小劑量開(kāi)始，逐漸開(kāi)始時(shí)選一種適當(dāng)藥物，從小劑量開(kāi)始，逐漸 增量至控制發(fā)作而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。增量至控制發(fā)作而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)。 l突然停藥突然停藥/ /換藥可加重發(fā)作或引起癲癇持續(xù)態(tài)換藥可加重發(fā)作或引起癲癇持續(xù)態(tài)。 l作用方式：作用方式： 1. 1. 作用于病灶神經(jīng)元，抑制異常放電；作用于病灶神經(jīng)元，抑制異常放電； 2. 2. 作用于病灶周圍正常腦組織作用于病灶周圍正常腦組織, , 阻止異常放電擴(kuò)散。阻止異常放電擴(kuò)散。 l作用基礎(chǔ)：作用基礎(chǔ)： 1. 阻滯阻滯Na、K

6、、Ca通道通道, 抑制神經(jīng)元的持續(xù)重復(fù)放電，抑制神經(jīng)元的持續(xù)重復(fù)放電， 如苯妥英鈉。如苯妥英鈉。 2. 增強(qiáng)腦內(nèi)增強(qiáng)腦內(nèi)GABA介導(dǎo)的突觸抑制效應(yīng)，如介導(dǎo)的突觸抑制效應(yīng)，如BZ類。類。 l 苯妥英鈉苯妥英鈉(phenytoin sodium) l 卡馬西平卡馬西平(carbamazepine) l 苯巴比妥苯巴比妥(phenobarbital, luminal) l 丙戊酸鈉丙戊酸鈉(sodium valproate) l 苯二氮卓類苯二氮卓類(benzodiazepines) l 乙琥胺乙琥胺(primidone）氟桂利嗪）氟桂利嗪(flunarizine) l 拉莫三嗪拉莫三嗪(lamot

7、rigine) 托吡酯托吡酯(topiramate) l 加巴噴丁加巴噴丁(gabapentin) 撲米酮撲米酮(primidone) 1.1.抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作（抗癲癇：大發(fā)作、局限性發(fā)作（首選）；首選）； 對(duì)小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無(wú)效，或加重小發(fā)作。對(duì)小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作無(wú)效，或加重小發(fā)作。 2.2.抗外周神經(jīng)痛抗外周神經(jīng)痛: :三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、坐骨三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛、坐骨 神經(jīng)痛神經(jīng)痛 3.3.抗心律失常：強(qiáng)心苷中毒性快速型心律失常?？剐穆墒С＃簭?qiáng)心苷中毒性快速型心律失常。 4.4.抗高血壓抗高血壓: : 輕癥高血壓，尤其伴癲癇的患者輕癥高血壓，尤其伴癲癇的患者。 作用方式

8、：作用方式：阻止異常放電向外周腦組織擴(kuò)散。阻止異常放電向外周腦組織擴(kuò)散。 作用基礎(chǔ)：作用基礎(chǔ)： 膜穩(wěn)定作用膜穩(wěn)定作用: : 與阻滯與阻滯Na+、Ca2+通道、抑制鈣通道、抑制鈣 調(diào)素激酶的活性有關(guān)。調(diào)素激酶的活性有關(guān)。 抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)。抑制突觸傳遞的強(qiáng)直后增強(qiáng)。 抑制抑制K+外流，延長(zhǎng)外流，延長(zhǎng)APD和和ERP( (較高濃度較高濃度) )。 1.1. 增強(qiáng)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)功能能神經(jīng)功能( (較高濃度抑制神經(jīng)末較高濃度抑制神經(jīng)末 梢對(duì)梢對(duì)GABA的攝取、誘導(dǎo)的攝取、誘導(dǎo)GABA-R增加增加) )。 APD：動(dòng)作電位時(shí)程； POPO吸收慢慢而不規(guī)則；強(qiáng)堿性；不宜吸收慢慢而不規(guī)則；強(qiáng)堿性

9、；不宜im.im.不同不同 制劑制劑F F顯著不同，個(gè)體差異大；顯著不同，個(gè)體差異大； 為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝，如為肝藥酶誘導(dǎo)劑，能加速多種藥物代謝，如 皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、環(huán)孢素、茶皮質(zhì)激素、奎尼丁、左旋多巴、環(huán)孢素、茶 堿、口服抗凝藥堿、口服抗凝藥 等。等。 1.1.局部刺激局部刺激: : 胃腸反應(yīng)；靜脈炎。胃腸反應(yīng)；靜脈炎。 2.2.急性毒性急性毒性: : 小腦前庭功能失調(diào)、心血管抑制。小腦前庭功能失調(diào)、心血管抑制。 3.3.慢性毒性慢性毒性: :1)1)牙齦增生牙齦增生 2)2)外周神經(jīng)炎外周神經(jīng)炎 3)3)精神異精神異 常常 4)4)巨幼巨幼R(shí)CRC貧血貧血( (

10、甲酰四氫葉酸甲酰四氫葉酸+B+B12 12) ) 5) 5)低血鈣、佝僂病、軟骨癥低血鈣、佝僂病、軟骨癥( (補(bǔ)補(bǔ)VitD) VitD) 4.4.其他：其他：過(guò)敏反應(yīng)、致畸反應(yīng)、停藥反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)、致畸反應(yīng)、停藥反應(yīng) 等。等。 抑制異常放電向外周神經(jīng)元擴(kuò)散；抑制異常放電向外周神經(jīng)元擴(kuò)散； 廣譜廣譜抗癲癇，是大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作、抗癲癇，是大發(fā)作、單純性局限性發(fā)作、 精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的首選藥首選藥； 抗外周神經(jīng)痛療效抗外周神經(jīng)痛療效優(yōu)于優(yōu)于苯妥英鈉；苯妥英鈉； 抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。抗躁狂抑郁、抗心律失常、抗利尿作用。 嚴(yán)重不良反應(yīng)：嚴(yán)重不良反應(yīng)：骨髓抑制骨髓抑制（

11、少見(jiàn)）。（少見(jiàn)）。 抑制病灶異常放電，并阻止異常放電擴(kuò)散；抑制病灶異常放電，并阻止異常放電擴(kuò)散； 對(duì)大多數(shù)驚厥動(dòng)物模型及癲癇發(fā)作有效對(duì)大多數(shù)驚厥動(dòng)物模型及癲癇發(fā)作有效, ,但缺但缺 乏選擇性乏選擇性, ,主用于癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)；主用于癲癇大發(fā)作及持續(xù)狀態(tài)； 中樞抑制作用明顯，不作為首選藥中樞抑制作用明顯，不作為首選藥。 戊巴比妥鈉靜注可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)戊巴比妥鈉靜注可治療癲癇持續(xù)狀態(tài)。 1. 1. 廣譜廣譜抗癲癇抗癲癇，對(duì)各型發(fā)作均有效。對(duì)各型發(fā)作均有效。 2. 2. 對(duì)大發(fā)作療效苯妥英鈉、苯巴比妥；對(duì)大發(fā)作療效苯妥英鈉、苯巴比妥； 對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效卡馬西平；對(duì)精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作療效卡馬西

12、平； 對(duì)小發(fā)作療效乙琥胺。對(duì)小發(fā)作療效乙琥胺。 3. 3. 肝毒性大肝毒性大嚴(yán)重致肝衰竭、死亡，對(duì)小發(fā)嚴(yán)重致肝衰竭、死亡，對(duì)小發(fā) 作首選乙琥胺作首選乙琥胺。 4. 4. 大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。 1.1.廣譜抗癲癇，對(duì)大發(fā)作療效顯著。廣譜抗癲癇，對(duì)大發(fā)作療效顯著。 2.2.與苯巴比妥相比無(wú)特殊優(yōu)點(diǎn)，且價(jià)貴，只用與苯巴比妥相比無(wú)特殊優(yōu)點(diǎn)，且價(jià)貴，只用 于其他藥物不能控制的癲癇。于其他藥物不能控制的癲癇。 3.3.中樞抑制明顯，但大劑量不引起麻醉中樞抑制明顯，但大劑量不引起麻醉。 地西泮地西泮(diazepam)： 氯硝西泮氯硝西泮(clonazepam)： 硝西泮硝西

13、泮(nitrazepam)： 癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥（癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥（iv）。）。 廣譜抗癲癇，對(duì)小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作最佳廣譜抗癲癇，對(duì)小發(fā)作、肌陣攣性發(fā)作最佳。 主用于小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣。主用于小發(fā)作、肌陣攣發(fā)作、嬰兒痙攣。 乙琥胺乙琥胺(ethosuximide): 小發(fā)作小發(fā)作首選首選, , 對(duì)其他類型對(duì)其他類型 無(wú)效。療效無(wú)效。療效氯硝西泮，但副作用小。氯硝西泮，但副作用小。 氟桂利嗪氟桂利嗪(flunarizine)： 廣譜抗癲癇廣譜抗癲癇, ,尤其對(duì)局限發(fā)作、大發(fā)作效好。尤其對(duì)局限發(fā)作、大發(fā)作效好。 拉莫三嗪拉莫三嗪(lamotrigine)： 廣譜廣譜, ,療效似卡馬西

14、平療效似卡馬西平, ,主用于局限發(fā)作大發(fā)作主用于局限發(fā)作大發(fā)作 托吡酯托吡酯(topiramate)： 廣譜廣譜, ,主用于局限發(fā)作、大發(fā)作、難治性癲癇。主用于局限發(fā)作、大發(fā)作、難治性癲癇。 1 1 癥狀性癲癇應(yīng)去除病因結(jié)合藥物治療。癥狀性癲癇應(yīng)去除病因結(jié)合藥物治療。 2 2 根據(jù)發(fā)作類型選藥。根據(jù)發(fā)作類型選藥。 3 3 選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨?。選擇適當(dāng)?shù)闹委煼桨浮?4 4 注意毒副作用：定期查血象、肝功等。注意毒副作用：定期查血象、肝功等。 5 5 孕婦服用抗癲癇藥畸胎和死胎幾率較高。孕婦服用抗癲癇藥畸胎和死胎幾率較高。 大發(fā)作：大發(fā)作：苯妥英、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯巴比妥苯妥英、卡馬西平、丙戊

15、酸鈉、苯巴比妥 小發(fā)作：小發(fā)作：首選首選乙琥胺乙琥胺，次選氯硝西泮、丙戊酸鈉，次選氯硝西泮、丙戊酸鈉 單純局限性：?jiǎn)渭兙窒扌裕菏走x首選卡馬西平卡馬西平/ /苯妥英鈉苯妥英鈉 復(fù)雜局限性：復(fù)雜局限性：苯妥英鈉、卡馬西平苯妥英鈉、卡馬西平或或+ +撲米酮撲米酮 肌陣攣發(fā)作：肌陣攣發(fā)作：首選首選丙戊酸鈉丙戊酸鈉，次選氯硝西泮，次選氯硝西泮 癲癇持續(xù)狀態(tài)：癲癇持續(xù)狀態(tài)：首選首選地西泮靜脈注射地西泮靜脈注射 1 1 單純性癲癇最好先用一種藥物，自小劑量開(kāi)始，單純性癲癇最好先用一種藥物，自小劑量開(kāi)始， 獲得理想效果后維持治療；若一種藥難以奏效或獲得理想效果后維持治療；若一種藥難以奏效或 混合型癲癇可聯(lián)合用

16、藥?；旌闲桶d癇可聯(lián)合用藥。 2 2 換藥時(shí)采用過(guò)渡方式。換藥時(shí)采用過(guò)渡方式。 3 3 治療中不可突然停藥，在完全無(wú)發(fā)作治療中不可突然停藥，在完全無(wú)發(fā)作2-32-3年后年后 方可停藥，而且應(yīng)在半年甚至方可停藥，而且應(yīng)在半年甚至1-21-2年內(nèi)逐漸減量年內(nèi)逐漸減量 停藥；有些案例需終生用藥。停藥；有些案例需終生用藥。 l驚厥是各種原因引起的驚厥是各種原因引起的CNS過(guò)度興奮的一種癥過(guò)度興奮的一種癥 狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮（強(qiáng)狀，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主的強(qiáng)烈收縮（強(qiáng) 直直/ /陣攣）。多見(jiàn)于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、陣攣）。多見(jiàn)于小兒高熱、子癇、破傷風(fēng)、 癲癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等。癲

17、癇大發(fā)作及中樞興奮藥中毒等。 抗驚厥藥：抗驚厥藥：苯二氮卓類、巴比妥類、苯二氮卓類、巴比妥類、 水合氯醛、硫酸鎂水合氯醛、硫酸鎂 1.1.抗驚厥抗驚厥各種原因的驚厥各種原因的驚厥, , 尤其子癇尤其子癇 機(jī)制機(jī)制: : (1)Mg2+拮抗拮抗Ca2+，抑制骨骼肌、，抑制骨骼肌、 平滑肌、心肌收縮；平滑肌、心肌收縮；(2)Mg2+抑制抑制CNS。 2.2.降壓降壓高血壓危象、高血壓腦病、妊高癥高血壓危象、高血壓腦病、妊高癥 3.3.抑制平滑肌抑制平滑肌( (子宮、支氣管、膽道子宮、支氣管、膽道)防治防治 早產(chǎn)、支氣管哮喘、膽絞痛。早產(chǎn)、支氣管哮喘、膽絞痛。 1.1.導(dǎo)瀉導(dǎo)瀉排除腸內(nèi)毒物。排除腸內(nèi)毒物。 2.2.利膽利膽阻塞性黃疸、慢性膽囊炎。阻塞性黃疸、慢性膽囊炎。 消炎消腫消炎消腫 抑制延腦呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起抑制延腦呼吸中樞和血管運(yùn)動(dòng)中樞，引起 呼吸抑制，呼吸抑制，BP驟降、心跳停止。腱反射