內(nèi)科學(xué)課件：多發(fā)性骨髓瘤

1、多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤 l 患者，男，65歲。發(fā)熱、咳嗽、背痛3周。 l 外院化驗(yàn)血常規(guī)正常，胸片示右下肺炎?？?感染后好轉(zhuǎn)。 l 我院化驗(yàn)結(jié)果： WBC 7.8109/L，Hb 120g/L，PLT 210109/L； ALT、AST正常，TP 86g/L，Alb 34 g/L，Cr 265.2 mol/L，Ca 3.12 mmol/L； ESR 66 mm/h； SPE: Alb 38.4%，1 5.4%，2 3.8%， 6.8%， 45.6%； 血IgG 5.4 g/L，IgA 35.7 g/L，IgM 0.5 g/L； 尿Rt：pro 1g/L Case l 如何解釋化驗(yàn)結(jié)果異常？

2、l 還需做何種檢查進(jìn)一步確定診斷？ 問題問題 l外周血涂片：外周血涂片：紅細(xì)胞緡錢樣 lBM涂片：涂片：幼稚漿細(xì)胞40% l血清免疫固定電泳：血清免疫固定電泳：IgA-型 M蛋白（+） 診斷：多發(fā)性骨髓瘤診斷：多發(fā)性骨髓瘤 漿細(xì)胞（漿細(xì)胞（PC）的演化）的演化 漿細(xì)胞漿細(xì)胞 l 常見漿細(xì)胞病常見漿細(xì)胞病 p多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤（MM） p巨球蛋白血癥（WM） p意義未明單克隆免疫球蛋白?。∕GUS） p原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(AL) l 少見漿細(xì)胞病少見漿細(xì)胞病 pPOEMS綜合征 p輕鏈沉積病(LCDD) p獲得性范可尼綜合征 p冷凝集素病 pIgM型淀粉樣變 p硬性粘液性水腫 漿細(xì)胞病

3、分類 Spectrum of plasma cell dyscrasia ASH educational program 2012 多發(fā)性骨髓瘤（多發(fā)性骨髓瘤（Multiple Myeloma）又稱為又稱為 漿細(xì)胞性骨髓瘤漿細(xì)胞性骨髓瘤（Plasma Cell Myeloma）。）。 MM是一種是一種單克隆惡性漿細(xì)胞單克隆惡性漿細(xì)胞異常增生性疾病， 惡性漿細(xì)胞合成及分泌大量結(jié)構(gòu)均一的異常免疫異常免疫 球蛋白球蛋白或其多肽鏈亞單位（M蛋白蛋白），正常多克 隆漿細(xì)胞受到抑制、正常多克隆免疫球蛋白合成 及分泌減少 。MM的臨床表現(xiàn)多與M蛋白有關(guān)。 MM的定義的定義 發(fā)病率發(fā)病率 美國美國SEER資料

4、：年齡分布資料：年齡分布 l診斷時(shí)中位年齡：診斷時(shí)中位年齡：69歲歲 SEER資料：性別、人種資料：性別、人種 每每100,000人口發(fā)病率人口發(fā)病率 p 尚未完全明確。多因素致病多因素致病： l 病毒感染：HHV-8（KSHV） l 基因變異：c-myc等 l 細(xì)胞因子調(diào)控異常：IL-6等 l 電離輻射 l 化學(xué)因素 病病 因因 致病致病因素因素 抑癌基因失活抑癌基因失活 癌基因激活癌基因激活 （p53，Rb） （c-myc，H-ras） 單單株株B細(xì)胞突變細(xì)胞突變 單單克隆漿細(xì)胞惡變克隆漿細(xì)胞惡變 單克隆單克隆漿細(xì)胞異常增殖漿細(xì)胞異常增殖并分泌大量并分泌大量M蛋白蛋白 導(dǎo)致導(dǎo)致MM各種臨床

5、表現(xiàn)各種臨床表現(xiàn) 發(fā)病機(jī)理發(fā)病機(jī)理 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn) (C) (R) (A) (B) (A) Repeated (R) CRAB表現(xiàn)表現(xiàn) 其它表現(xiàn)：其它表現(xiàn)：出血、髓外漿細(xì)胞瘤、肺動(dòng)脈高壓出血、髓外漿細(xì)胞瘤、肺動(dòng)脈高壓等。等。 l 血象：血象：貧血，白細(xì)胞和血小板多正常 l 骨髓象：骨髓象： l 形態(tài)學(xué)：形態(tài)學(xué)：MM細(xì)胞 l 免疫表型：免疫表型：CD38, CD19, CD56, CD138 l FISH檢測(cè)：檢測(cè)：14q易位、17p缺失、13q缺失等 l 血生化：血生化：Alb、Ca、Cr、BUN、2-MG，及LDH、UA等 l M M蛋白：蛋白： l 血：血：Ig和輕鏈定量、SPE、IFE

6、、FLC (游離輕鏈) l 尿：尿：?jiǎn)慰寺≥p鏈（Bence-Jones蛋白）定量、IFE l 影像學(xué)：影像學(xué)：X線、-骨顯像、CT、MRI，或PET/CT 實(shí)驗(yàn)室檢查實(shí)驗(yàn)室檢查 MM形態(tài)學(xué)形態(tài)學(xué) M蛋白的鑒定蛋白的鑒定 l 總總Ig和輕鏈定量和輕鏈定量：對(duì)M蛋白和游離輕鏈不能定量。 正常情況下/ = 2/1。 l 血清蛋白電泳（血清蛋白電泳（SPE）：敏感性82，可對(duì)M蛋 白進(jìn)行半定量。 l 免疫固定電泳（免疫固定電泳（IFE-血或尿）血或尿）：敏感性93，定 性、可分型。 l 血血FLCFLC：正常情況下F-/F- = 0.261.65。 l 尿輕鏈定量尿輕鏈定量 血清蛋白電泳（血清蛋白電泳

7、（SPE） 血清免疫固定電泳（血清免疫固定電泳（IFE） 原位熒光雜交原位熒光雜交(FISH)(FISH) p14q32易位（易位（IGH位點(diǎn)位點(diǎn)） l t(4;14)(p16;q32)/ FGFR3-IGH ：預(yù)后不良：預(yù)后不良 l t(11;14)(q13;q32)/ CCND1-IGH ：預(yù)后不良? l t(14;16)(q32;q23)/ MAFIGH ：預(yù)后較好 pdel (17)(p13.1)/P53：預(yù)后不良 pdel (13)(q14.3)/ D13S319 ：預(yù)后不良 p1q21擴(kuò)增：擴(kuò)增：預(yù)后不良 X-Ray 治療前治療前治療后治療后 MRI-DWI 治療前治療前治療后治療

8、后 PET/CT 1. 血或尿中出現(xiàn)血或尿中出現(xiàn)M蛋白。蛋白。 2. BM單克隆漿細(xì)胞增多或組織病理為漿細(xì)胞瘤。單克隆漿細(xì)胞增多或組織病理為漿細(xì)胞瘤。 3. 相關(guān)器官或組織損傷（相關(guān)器官或組織損傷（CRAB：高鈣血癥、腎：高鈣血癥、腎 功能不全、貧血、骨病變等）。功能不全、貧血、骨病變等）。 WHO活動(dòng)性活動(dòng)性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) 注：注：1. 未規(guī)定M蛋白水平，但一般IgG30g/L， IgA25g/L，24 hr尿輕鏈1g。 2. 未規(guī)定骨髓中漿細(xì)胞比例，但95%以上患者漿 細(xì)胞10%。 3. 終末器官損傷表現(xiàn)更為重要。 l 血清血清M蛋白蛋白30g/L and / or l BM克隆性漿

9、細(xì)胞克隆性漿細(xì)胞10% l 無相關(guān)器官或組織損傷（無相關(guān)器官或組織損傷（CRAB）或）或MM相相 關(guān)癥狀關(guān)癥狀 WHO冒煙型骨髓瘤冒煙型骨髓瘤( (SMM) )診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) l BM克隆性漿細(xì)胞克隆性漿細(xì)胞 10%，或組織病理證實(shí)為骨或髓外漿細(xì)，或組織病理證實(shí)為骨或髓外漿細(xì) 胞瘤，胞瘤，同時(shí)伴有下列同時(shí)伴有下列 1個(gè)骨髓瘤相關(guān)性事件：個(gè)骨髓瘤相關(guān)性事件： l 漿細(xì)胞增殖性疾病所致終末器官損害的證據(jù)：漿細(xì)胞增殖性疾病所致終末器官損害的證據(jù)： 高鈣血癥：高鈣血癥：血鈣超過正常上限0.25mmol/L（1mg/dl），或 2.75mmol/L（11mg/L） 腎功能不全：腎功能不全：CCr177

10、mol/L（2mg/L） 貧血：貧血：Hb低于正常值下限2g/dl，或 1處病灶（大小5mm） IMWG新修訂的新修訂的MM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538 必須滿足以下必須滿足以下2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：個(gè)標(biāo)準(zhǔn)： l 血清血清M蛋白（蛋白（IgG或或IgA） 30g/L，或尿，或尿M蛋白蛋白 0.5g/24h，和，和/或或BM克隆性漿細(xì)胞占克隆性漿細(xì)胞占1060%。 l 無骨髓瘤相關(guān)事件

11、或淀粉樣變。無骨髓瘤相關(guān)事件或淀粉樣變。 IMWG新修訂的新修訂的SMM診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn) International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol 2014; 15:e538 MGUS，SMM和和MM的鑒別的鑒別 MGUSSMMMM BM漿細(xì)胞漿細(xì)胞 10% 克隆性 10% 克隆性、幼稚 M蛋白蛋白30g/L30g/L無最低要求 正常正常IgNN/ MM相關(guān)癥狀相關(guān)癥狀 （CRAB） NNY MGUS, SMM進(jìn)展為MM N Engl J Me

12、d 2007; 356:2582-2590 l 分型分型 （1）IgG型型（2）IgA型型 （3）輕鏈型）輕鏈型（4）IgD型型 （5）不分泌型）不分泌型 l ISS分期分期 分型和分期分型和分期 分期分期2-MGAlb中位OS（月） I3.5g/L62 II非I期和III期44 III5.5mg/L29 Durie-Salmon分期（分期（1975） Cancer, 1975: 36(9):842-854 分期分期指標(biāo)指標(biāo) IISS分期屬分期屬I期，期， 染色體染色體iFISH檢測(cè)屬標(biāo)危標(biāo)危， 血清血清LDH正常上限 iFISH染色體異常：染色體異常： 高危：高危：del(17p)和/或t(

13、4;14)和/或t(14;16) 標(biāo)危：標(biāo)危：非高危者 R-ISS（修訂的（修訂的ISS） l 本病易被誤診和漏診。本病易被誤診和漏診。 l 常被誤診為以下疾?。撼１徽`診為以下疾?。?慢性腎病、營養(yǎng)性貧血、肺炎、骨腫瘤、腰 肌勞損、轉(zhuǎn)移癌、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、反應(yīng) 性漿細(xì)胞增多及良性單克隆Ig血癥等。 鑒別診斷鑒別診斷 l 漿細(xì)胞疾?。簼{細(xì)胞疾?。篗M、MGUS、巨球蛋白血癥、淀 粉樣變、POEMS等 l 非漿細(xì)胞病非漿細(xì)胞病 p血液系統(tǒng)疾?。貉合到y(tǒng)疾病：B細(xì)胞淋巴瘤（邊緣帶淋巴瘤等 ）、CLL/SLL、Castleman病等 p結(jié)締組織?。航Y(jié)締組織?。篠S、RA、SLE等 p腎?。耗I?。篎a

14、nconi綜合癥 p其它：其它：HCV感染、硬化性粘液性水腫等 M蛋白可見于哪些疾?。?l 支持治療：支持治療： 改善貧血 糾正高鈣、高尿酸血癥 骨病治療 防治感染 保護(hù)腎功能 l 化療：化療：方案選擇？ l 造血干細(xì)胞移植造血干細(xì)胞移植 MM的治療的治療 n MP：Alexanian, JAMA 1969 n M2（VBMCP）：Case, Am J Med. 1977 n VAD：Alexanian, Am J Hematol 1990 n Auto-SCT： Harousseau, BMT 1995 n 沙利度胺沙利度胺（T）：Singhal, NEJM 1999 n 來那度胺來那度胺（Lenalidomide）：Richardson, Blood 2002 n 硼替佐米硼替佐米（Bortezomib/velcade）：Richardson, NEJM 2003 n 其它新藥：其它新藥： MM的治療演變的治療演變 MM的病程演變及預(yù)后 J Natl Compr Canc Netw. 2013;11:676-679 l MM仍是不能治愈的疾病仍是不能治愈的疾病。多數(shù)患者經(jīng)治療后會(huì)進(jìn)入。多數(shù)