【TOC約束理論】TOC在清潔驗(yàn)證使用中的局限性

1、隨心編輯,值得下載擁有! YOUR COMPA NY NAME IS HERE 專業(yè)I專注I精心I卓越 【TOC約束理論】TOC在 清潔驗(yàn)證使用中的局限性 TOC 進(jìn)行清潔驗(yàn)證的局限性 1、進(jìn)行測定的成分必須含有碳 2、進(jìn)行測定的成分必須溶于水 3、不是專門針對碳的含量測定 第3條應(yīng)該說成含碳檢測不具有專屬性，即檢測到的物質(zhì)不完全是目標(biāo)C物質(zhì)，而是全部 有機(jī)物的含碳量。雖然如此，按照此法進(jìn)行清潔驗(yàn)證，應(yīng)該說比專屬性檢測方法更苛刻，因 為按照此法測得的殘留值如果符合殘留限度標(biāo)準(zhǔn)， 那么使用專屬性檢測方法測得的殘留值就 更能符合殘留限度標(biāo)準(zhǔn)。此時(shí) TOC 測得的值可以理解為“最差狀況”。 此外，它

2、的局限性不能用于測定無機(jī)含碳化合物的濃度 GE公司的TOC儀最小檢出限0.5ppb ，完全可以用于清潔驗(yàn)證。 GE用的是薄膜過濾性電 導(dǎo)檢測，其靈敏度度可達(dá) 0.03ppb 。 GE 的 TOC 采用的是紫外氧化，薄膜電導(dǎo)檢測法，紫外燈 3 各月要換一次，好幾千塊，薄膜也 是耗材，過期老化，影響電導(dǎo)檢測極限和準(zhǔn)確度，一張 4 千塊，一年正常的耗材下來要 2-6 萬 人民幣，加上儀器硬件問題維修費(fèi)用，需要多少費(fèi)用，大家自己算去吧！ 現(xiàn)在好了，用的是美國 OI 公司的，一年耗材不到 800 塊，檢測線 2ppb-30000ppm ，還可以 做清潔驗(yàn)證 做清潔驗(yàn)證總有機(jī)碳含量范圍要求要大些的，GE的

3、TOC檢測范圍是0.02ppb-50ppm,最 高只能到50ppm，做清潔驗(yàn)證比較困難！ GE也有電導(dǎo)微分計(jì)算的TOC儀器Checkpoint 1. GE的TOC對樣品能夠充分氧化，測量更精確，測量范圍：0-1000ppb 2. 分析時(shí)間為15秒，連續(xù)在線，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài) 3. 機(jī)器內(nèi)部已經(jīng)含有內(nèi)置泵（方便用戶做SST和現(xiàn)場校正） 4. 不僅僅帶有4-20mA 輸岀功能，還帶有遠(yuǎn)程控制功能 （不用專用軟件上互聯(lián)網(wǎng)就能觀察現(xiàn)場TOC的運(yùn)行狀態(tài)） 5. IQ/OQ/PQ 文件可以提供 6. 能顯示中文菜單，具有中文說明書，方便操作人員使用和維護(hù) 7. 在屏幕上不僅有數(shù)字顯示，還會(huì)有曲線反映變化趨勢，及早

4、發(fā)現(xiàn) 水質(zhì)變化 8. 在定價(jià)和耗材上費(fèi)用上相對較低，省費(fèi)用 9. 符合FDA認(rèn)證要求，以GE的驗(yàn)證文件作為藍(lán)本，權(quán)威 10. 購買通用電氣產(chǎn)品（大公司）可靠，放心 化學(xué)需氧量。 為了解釋清楚。 我復(fù)制粘貼一些內(nèi)容 所謂化學(xué)需氧量（COD），是在一定的條件下，采用一定的強(qiáng)氧化劑處理水樣 時(shí)，所消耗的氧化劑量。它是表示水中還原性物質(zhì)多少的一個(gè)指標(biāo)。 水中的還原 性物質(zhì)有各種有機(jī)物、亞硝酸鹽、硫化物、亞鐵鹽等。但主要的是有機(jī)物。因此, 化學(xué)需氧量（COD ）又往往作為衡量水中有機(jī)物質(zhì)含量多少的指標(biāo)。化學(xué)需氧 量越大，說明水體受有機(jī)物的污染越嚴(yán)重?；瘜W(xué)需氧量（COD ）的測定，隨著 測定水樣中還原性物

5、質(zhì)以及測定方法的不同， 其測定值也有不同。目前應(yīng)用最普 遍的是酸性高錳酸鉀氧化法與重鉻酸鉀氧化法。高錳酸鉀（ KmnO4 ）法，氧化 率較低，但比較簡便，在測定水樣中有機(jī)物含量的相對比較值時(shí)，可以采用。重 鉻酸鉀（K2Cr2O7 ）法，氧化率高，再現(xiàn)性好，適用于測定水樣中有機(jī)物的總 量。有機(jī)物對工業(yè)水系統(tǒng)的危害很大。含有大量的有機(jī)物的水在通過除鹽系統(tǒng) 時(shí)會(huì)污染離子交換樹脂，特別容易污染陰離子交換樹脂，使樹脂交換能力降低。 有機(jī)物在經(jīng)過預(yù)處理時(shí)（混凝、澄清和過濾），約可減少50%，但在除鹽系統(tǒng) 中無法除去，故常通過補(bǔ)給水帶入鍋爐，使?fàn)t水 pH值降低。有時(shí)有機(jī)物還可能 帶入蒸汽系統(tǒng)和凝結(jié)水中，使p

6、H降低，造成系統(tǒng)腐蝕。在循環(huán)水系統(tǒng)中有機(jī)物 含量高會(huì)促進(jìn)微生物繁殖。因此，不管對除鹽、爐水或循環(huán)水系統(tǒng)，COD都是 越低越好，但并沒有統(tǒng)一的限制指標(biāo)。在循環(huán)冷卻水系統(tǒng)中COD（ DmnO4 法）5mg/L時(shí)，水質(zhì)已開始變差。 chemical oxyge n dema nd. 國際上一般還是用BOD，因?yàn)橐紤]cost的問題。但是由于 BOD tests的局限性，所以 COD 與 TOC 作為 correlation 系數(shù)，來修正 approximate quantity of oxygen。 COD能確定水樣中懸浮物或不溶物的飽和程度 最低 清潔驗(yàn)證方案建立的關(guān)鍵步驟和實(shí)施程序 作 者 :

7、劉華本 所屬類別 : 工作交流 / 單 位 : 浙江佐力藥業(yè)股份有限公司 關(guān) 鍵 字: 清潔驗(yàn)證 驗(yàn)證方案 關(guān)鍵步驟 殘留限度 摘 要 : 通過對清潔驗(yàn)證現(xiàn)狀分析，尋找制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證方案建立的關(guān)鍵步驟和實(shí)施程 序，保證清潔驗(yàn)證的可靠性、合理性。 正 文 : 藥品生產(chǎn)中生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗(yàn)證是關(guān)系藥品安全有效的關(guān)鍵措施之一， 清潔驗(yàn)證在藥品 生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范有明確要求， 是 GMP 檢查認(rèn)證不可或缺的部分。 但目前清潔驗(yàn)證由于驗(yàn) 證過程繁重，技術(shù)要求高，驗(yàn)證程序和要領(lǐng)難以把握，實(shí)施起來有一定困難，重視程度不夠 等客觀因素。 筆者結(jié)合多年驗(yàn)證經(jīng)驗(yàn)和參與清潔驗(yàn)證親身體會(huì)， 就清潔驗(yàn)證實(shí)施過程的難點(diǎn) 和

8、實(shí)施程序加以整理和明晰，以期能為廣大制藥企業(yè)清潔驗(yàn)證工作提供參考。 清潔指經(jīng)過清洗后的設(shè)備中的殘留物 （包括微生物） 量不影響下批產(chǎn)品規(guī)定的療效、 質(zhì) 量和安全性的狀態(tài)。清潔驗(yàn)證是針對清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證，通過科學(xué)的方法采集足夠的數(shù)據(jù)， 證明按清潔規(guī)程清潔的設(shè)備， 能始終如一地達(dá)到預(yù)定的清潔標(biāo)準(zhǔn)。 從清潔和清潔驗(yàn)證的概念 和要求可以看出， 首先要清楚清潔驗(yàn)證是針對特定的產(chǎn)品所使用的設(shè)備清潔規(guī)程是否適用該 產(chǎn)品的清洗方法和程序進(jìn)行驗(yàn)證， 其次多個(gè)產(chǎn)品共用設(shè)備時(shí)， 本次生產(chǎn)的產(chǎn)品殘留是否帶入 下一批次另一不同產(chǎn)品中， 從而影響另一產(chǎn)品的安全和療效。 明確清潔驗(yàn)證的目的， 才能有 針對性對清潔設(shè)備和設(shè)施

9、進(jìn)行考察， 對產(chǎn)品特性進(jìn)行對比分析研究， 制訂合理的、 可靠的清 潔驗(yàn)證方案。 清潔驗(yàn)證方案制訂和實(shí)施有下列關(guān)鍵步驟和程序： 一、考察條線生產(chǎn)的品種和 可能生產(chǎn)的品種，對這些品種的處方成分列表，主要根據(jù)其溶解性、清洗難度，以及活性、 毒性和穩(wěn)定性進(jìn)行分析， 首先要關(guān)注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。列出條 線產(chǎn)品共用的制造設(shè)備和器具， 計(jì)算表面積， 當(dāng)設(shè)備管管路形狀不規(guī)則無法準(zhǔn)確計(jì)算表面積 1）肉眼 時(shí)，應(yīng)盡量使計(jì)算偏小， 增加安全系數(shù)。 理論計(jì)算出來的允許殘留量最低限度是與共用設(shè)備 的總表積息息相關(guān)。二、所有產(chǎn)品中主成分允許殘留量最低的限度（ worst case） 的確定。 最低

10、殘留限度確定是清潔驗(yàn)證方案制訂的難點(diǎn)之一，通常確定方法主要有三種： 觀察限度（約10/cm2）。（2）最低日治療劑量 （MTDD ）（以DDT daily dose in take日 投與量最小值）的1/100作為無毒性量，以 1/1000作為安全系數(shù)。對于生理活性強(qiáng)的物 質(zhì)其安全系數(shù)為1/10000 。（ 3）以分析方法的能力確定的殘留濃度限度10ppm （十萬分之 一，或10mg/kg）。其中以MTDD 最常用，有關(guān)文獻(xiàn)已有詳細(xì)確定方法1 。將MTDD 法計(jì)算出來的最小殘留量除以共用設(shè)備和器具的總面積（假設(shè)殘留物均勻地分布在設(shè)備表 面），算出單位面積上的最低限度殘留，再與（1） （2）限度

11、進(jìn)行比較，取較小者為最終最 低殘留限度。三、清潔方法優(yōu)化，確定最難清潔產(chǎn)品，制訂清洗規(guī)程?？疾旄髌贩N的清洗方 法和清潔劑是否相同。針對清洗規(guī)程建立清潔驗(yàn)證方案，原則上不同的清潔規(guī)程應(yīng)分別建立 清潔驗(yàn)證方案。但考慮實(shí)際情況，為一臺(tái)（組）設(shè)備制訂多個(gè)不同產(chǎn)品的清潔規(guī)程并不可取， 因?yàn)槊總€(gè)清潔規(guī)程進(jìn)行驗(yàn)證的工作量過于龐大，并容易在使用過程中造成差錯(cuò)?？尚凶龇ㄓ?兩條：一是在所有涉及產(chǎn)品中選擇最難清潔的產(chǎn)品為參照產(chǎn)品，以所有產(chǎn)品中允許殘留量最 低的限度為標(biāo)準(zhǔn)（worst case）,優(yōu)化設(shè)計(jì)足以清除該產(chǎn)品以達(dá)到殘留量限度的清潔規(guī)程。驗(yàn) 證以該程序?yàn)閷ο?，只要證明能達(dá)到要求，則該程序適用于所有產(chǎn)品的清潔

12、。二是從環(huán)保和 節(jié)約考慮，可選擇一個(gè)典型的產(chǎn)品進(jìn)行清潔規(guī)程的制定及驗(yàn)證。但必須在規(guī)程中指明該清潔 方法適于用哪些產(chǎn)品，及為防止差錯(cuò)所采取的必要措施。最難清潔產(chǎn)品主要根據(jù)產(chǎn)品活性成 分溶解性，適用的清潔劑和允許殘留限度進(jìn)行優(yōu)化選擇，優(yōu)選原則在藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南2 已有敘述。四、殘留物檢驗(yàn)方法的確立和驗(yàn)證。方法驗(yàn)證應(yīng)有足夠的專屬性和靈敏度。包括 精密度、線性范圍和回收率試驗(yàn)。一般要求線性范圍應(yīng)達(dá)殘留物限度的50% 150%，精密 度RSD小于10%，回收率不低于 50%。在尋找檢驗(yàn)方法的時(shí)候，盡量使用藥典或國家標(biāo) 準(zhǔn)已有的方法，最低檢測限和最低最測量能滿足實(shí)驗(yàn)要求，檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指 南和

13、各種參考書中都有詳細(xì)闡述，華瑞制藥在清潔驗(yàn)證中的方法驗(yàn)證”3 闡述較為全面。 在使用棉簽擦拭取樣， 采用UV方法檢測時(shí)，應(yīng)有用空白棉簽配制的空白液做空白對照, 扣除棉簽中可能含有的熒光物質(zhì)對實(shí)驗(yàn)的干擾。五、設(shè)備取樣回收試驗(yàn)。 此試驗(yàn)容易被忽略， 當(dāng)我們使用擦拭法取樣時(shí)， 由于設(shè)備材質(zhì)不同， 設(shè)備表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差 異，對采樣結(jié)果會(huì)有不同程度的影響。 雖然檢驗(yàn)方法驗(yàn)證中已有回收率試驗(yàn)， 但那是理想化 的回收試驗(yàn)， 不能反映實(shí)際設(shè)備擦拭取樣的狀況。 要對不同設(shè)備表面， 甚至是不同部位進(jìn)行 取樣回收率試驗(yàn)， 試驗(yàn)的方法可參照檢驗(yàn)方法驗(yàn)證時(shí)回收率試驗(yàn)的程序， 配制一定濃度的待 物質(zhì)噴灑

14、在一定區(qū)域的設(shè)備表面上， 按規(guī)定程序擦拭， 采用驗(yàn)證過的檢驗(yàn)方法檢測， 其回收 率亦不低于 50% 。六、清潔驗(yàn)證方案獲得批準(zhǔn)后，應(yīng)嚴(yán)格按方案執(zhí)行。驗(yàn)證實(shí)施前要首先 確定取樣工具、 取樣溶劑、取樣位置和取樣計(jì)劃。 特別要關(guān)注最難清潔部位的取樣，要求最 難清潔部位要取到樣。 生產(chǎn)結(jié)束時(shí)， 按制訂的清洗規(guī)程草案實(shí)施清洗， 清洗完成后待設(shè)備表 面涼干后方可取樣。 取樣完成后要有預(yù)防取樣溶劑對設(shè)備污染的措施。 取樣人員應(yīng)經(jīng)過專門 培訓(xùn)合格。 取完樣應(yīng)盡快送實(shí)驗(yàn)室按驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢測，及時(shí)記錄數(shù)據(jù)。七、驗(yàn)證結(jié) 果分析。 當(dāng)檢測結(jié)果出來時(shí)應(yīng)計(jì)算出單位面積的殘留， 其單位面積的殘留應(yīng)小于最低殘留限 度的

15、標(biāo)準(zhǔn)。為證明清潔規(guī)程的可靠性，驗(yàn)證試驗(yàn)必須重復(fù)多次，一般連續(xù)進(jìn)行 3 次試驗(yàn)， 所有數(shù)據(jù)都符合限度標(biāo)準(zhǔn)方可。 若驗(yàn)證結(jié)果超出規(guī)定限度范圍， 在排除取樣和檢驗(yàn)干擾因素 外，應(yīng)對清洗規(guī)程重新修訂，分析原因， 再驗(yàn)證直至符合要求。只有經(jīng)過驗(yàn)證并符合要求的 清洗規(guī)程才可批準(zhǔn)使用，并嚴(yán)格按規(guī)程清洗設(shè)備。有下列情況之一的應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證：1. 清潔 劑改變或清潔程序作重要修改； 2. 增加生產(chǎn)相對更難清潔的產(chǎn)品； 3. 設(shè)備有重大變更； 4.清 潔規(guī)程有定期再驗(yàn)證的要求。 本文清潔驗(yàn)證主要是針對制劑設(shè)備表面用擦拭法取樣的驗(yàn)證程序， 對于化學(xué)原料藥不再敘述 之列， 除擦拭法外， 還有采用取最終淋洗液檢測最低殘留

16、限度，本程序基本適用， 取最終淋 洗液方法一般有兩種， 一種是按清洗規(guī)程清洗后， 取最后一次的淋洗液， 檢測出淋洗中被確 定殘留物的濃度， 根據(jù)最后一次淋洗液的量計(jì)算出殘留量， 再除以共用設(shè)備總表積， 計(jì)算出 單位最低殘留限度。 另一種是清洗完成后， 取定量的純化水或蒸餾水加入共用設(shè)備之中使其 充分接觸設(shè)備表面， 取樣檢測， 根據(jù)加入量和總表面積計(jì)算出單位面積最低殘留限度。 只不 過最終淋洗液殘留物濃度通常很低， 一般很難檢出， 要通過對淋洗液進(jìn)行濃縮后才能檢測到， 對結(jié)果有一定影響。有文獻(xiàn)報(bào)道采用總有機(jī)碳法（ TOC ） 4 和電導(dǎo)率法進(jìn)行清潔驗(yàn)證，此 法存在一定局限性，只有當(dāng)殘留物含有炭元

17、素或在溶液中存離子態(tài)才能反映出真實(shí)殘留情 況。 參考文獻(xiàn)： 1陳雯秋 .清潔驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)的制定 .醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)， 2005 年 5 月第 24 卷第 5 期 P452 453. 2國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品安全監(jiān)管司藥品認(rèn)證管理中心組織編寫.藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南 （2003 ） .化學(xué)工業(yè)出版社 . 3陳雯秋 .清潔驗(yàn)證中的分析方法驗(yàn)證 .中國藥業(yè)雜志 .2005 年第 14 卷第 4 期 P17 19. 4鄒大光，袁曦 .一種清潔驗(yàn)證新方法 TOC 法 .中國藥事雜志 .2002 年第 16 卷第 1 期 P19 20. 清潔驗(yàn)證 清潔 , 驗(yàn)證 方案名稱：清洗取樣方法驗(yàn)證方案 1.概述 2.目的

18、3.范圍 4.職責(zé) 5.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn) 6.化學(xué)殘留取樣 7.檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證 8.結(jié)論及評價(jià) 9.附錄 1.概述： 1.1本公司原料藥生產(chǎn)車間主要產(chǎn)品：干燥混合設(shè)備作為通用設(shè)備使用。 因此須通過清潔驗(yàn)證確定清潔方法，消除藥品交叉污染及微生物污染。 1.2設(shè)備清洗取樣方法有洗液法和棉簽取樣法。 洗液法是取清洗過程中最終洗出液作為被檢 樣品的方法，適用于反應(yīng)釜等設(shè)備內(nèi)部殘留物的測試，在試驗(yàn)方面必須根據(jù)檢出的靈敏度 規(guī)定洗液量，易被固體殘留物、液體沾污的地方作為清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。棉簽取樣是用含 有生理鹽水或其它溶劑的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于混合機(jī)、干燥機(jī)、生產(chǎn)周轉(zhuǎn) 容器等表面殘留物的測試，取樣

19、部位必須選擇生產(chǎn)設(shè)備難擦拭地方，即最容易被固體殘留 物、液體沾污的地方作為清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。 1.3精干包車間所用的主要設(shè)備大體分二類： 1.3.1易拆洗設(shè)備：如濾筒式單機(jī)除塵凈化機(jī)組、混合機(jī)等。 1.3.2不能拆洗的固定設(shè)備： 結(jié)晶釜、離心機(jī)等。其中離心機(jī)不同品種使用專用離心袋， 產(chǎn)品不直接與離心機(jī)相接觸。結(jié)晶釜不同品種使用專用結(jié)晶釜，以確保產(chǎn)品之間不發(fā)生交 叉污染。 1.4根據(jù)工藝要求設(shè)備清潔方法不同分為二組分別制訂驗(yàn)證方案 1.4.1產(chǎn)品 A 精制使用水為溶媒，取正常批量，將更換的 B 品種取最小批次量，以使 A 品 種在下一品種 B 中的殘留量具代表性、驗(yàn)證后的清潔方法具有效的安全性。

20、 1.4.2使用有機(jī)溶媒精制的品種使用專用結(jié)晶、離心設(shè)備。此類設(shè)備清潔驗(yàn)證或停車較長時(shí) 間后重新開車時(shí)的清潔、消毒方法驗(yàn)證根據(jù)具體情況進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證（取樣檢驗(yàn)）。 1.4.3對于專用設(shè)備（指用于同一品種生產(chǎn)）至少做連續(xù) 3 次的清潔驗(yàn)證，對于一臺(tái)非專用 設(shè)備（指用于多品種生產(chǎn)）每種產(chǎn)品必須作驗(yàn)證且至少作連續(xù) 3 次的清潔驗(yàn)證，如清洗方 法完全相同（包括清潔劑），則可選擇最難清洗的產(chǎn)品進(jìn)行。 1.4.4對使用清潔劑的清潔 SOP 應(yīng)驗(yàn)證被除去后可達(dá)到一個(gè)安全標(biāo)準(zhǔn)。 2.驗(yàn)證目的： 通過對清洗取樣方法的回收率試驗(yàn)，評價(jià)取樣方法的有效性、代表性和科學(xué)性，并為證明 清洗方法有效性提供基本依據(jù)。 3.驗(yàn)證

21、范圍：淋洗法取樣和棉簽法取樣。 4.職責(zé)： 4.驗(yàn)證職責(zé)： 4.1.驗(yàn)證委員會(huì)：負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案及報(bào)告的批準(zhǔn)并組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證工作，簽發(fā)驗(yàn)證證書。 4.2.驗(yàn)證組長： 4.2.1.負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的起草。 4.2.2.負(fù)責(zé)驗(yàn)證的協(xié)調(diào)工作，以保證本驗(yàn)證方案的順利實(shí)施。 4.2.3.負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的審批。 4.2.4.負(fù)責(zé)發(fā)放驗(yàn)證證書。 4.2.5.負(fù)責(zé)再驗(yàn)證周期的確認(rèn)。 4.3. 設(shè)備部： 4.3.1.負(fù)責(zé)組織所需儀器、設(shè)備的驗(yàn)證。 4.3.2.負(fù)責(zé)儀器、儀表、量具等的校正。 4.4.3.負(fù)責(zé)設(shè)備的維護(hù)保養(yǎng)。 4.4.質(zhì)保部： 4.4.1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案審核。 4.4.2. 負(fù)責(zé)取樣及對樣品的檢驗(yàn)。 4.4.

22、3.負(fù)責(zé)收集驗(yàn)證記錄，并加以分析后，起草驗(yàn)證報(bào)告。 4.4.4.負(fù)責(zé)驗(yàn)證數(shù)據(jù)及結(jié)果的審核。 4.5.生產(chǎn)部：負(fù)責(zé)組織驗(yàn)證方案的實(shí)施。4.4 化驗(yàn)室： 4.6 負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證中的相關(guān)檢測任務(wù)，確保檢驗(yàn)結(jié)論正確可靠。 5.驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)： 5.1目檢無殘留物（目檢可達(dá)到卩g/cm2殘留水平）； 5.2本批產(chǎn)品總殘留在更換品種的第一批產(chǎn)品中的比例v0.1% ; 5.3接觸產(chǎn)品設(shè)備的微生物殘留 取樣方法細(xì)菌總數(shù)大腸桿菌 洗液法 100 CFU/ml不得檢出 擦拭法 50 CFU/棉簽不得檢出 5.4清潔劑殘留： 最終淋洗液吸收度W，波長范圍。 6.化學(xué)殘留取樣方法驗(yàn)證： 6.1取樣部位： 6.1.1直接接

23、觸藥品的部位。 6.1.2最難清洗的部位。 6.1.3設(shè)備中不同材質(zhì)其具有代表性的部位。 6.2取樣方法 6.2.1淋洗法： 生產(chǎn)制造部按清洗程序清洗合格后，向質(zhì)量保證部提出請驗(yàn)申請。化驗(yàn)員取樣前，首先應(yīng) 目視設(shè)備內(nèi)表面，如無可見殘留物。依據(jù)淋洗液流經(jīng)設(shè)備的路線，選擇淋洗路線的排水口 為取樣口采集，最后一次沖洗后，取最終沖洗水作為檢測樣品。 6.2.2棉簽取樣法： 是用含有純化水的棉簽等擦拭指定的區(qū)域面積，適用于各種生產(chǎn)工具和容器表面殘留物的 測試，取樣部位必須選擇生產(chǎn)設(shè)備的邊角，即最容易被固體殘留物、液體沾污的地方作為 清潔驗(yàn)證的關(guān)鍵點(diǎn)。 6.3取樣方法的驗(yàn)證 6.3.1驗(yàn)證依據(jù)： 6.3.

24、1.1 ICH Q7a12.8 ( Validation of Analysitical proctdure) 6.3.1.2藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南( 2003 年) 6.4取樣回收率試驗(yàn)： 6.4.1計(jì)算回收率供清潔驗(yàn)證中計(jì)算殘留量用，即將實(shí)測結(jié)果除以回收率。 6.4.2最大允許殘留量的確定舉例： 642.1根據(jù)結(jié)晶釜清洗驗(yàn)證可接受的標(biāo)準(zhǔn)，清洗后罐內(nèi)殘留的總量W下批最小投料量的 0.1%。如下批最小產(chǎn)料量為80 Kg，罐內(nèi)表面積為cm2。一塊20cm x 20cm不銹鋼板 的面積為 400cm2 。 設(shè)備允許殘留總量：80Kg x 0.1%=80g 每 cm2 允許殘留物的量： 板上最大允許殘留量

25、： 6.4.2.2制板方法： 精密稱取總混后藥粉 191mg 于噴瓶中，再用 100ml 乙醇溶解后，將其均勻地噴在 1 塊 20cm x 20cm 平整光潔的編號(hào)的不銹鋼板上 （材質(zhì)和設(shè)備材質(zhì)相同， 板上應(yīng)預(yù)先編好序號(hào)） ， 晾干，再用 10ml 乙醇洗瓶后噴于板上，用烘箱烘干備用。按上法重復(fù) 4 次試驗(yàn)。 6.4.2.3清洗溶劑： 純化水： 。 乙醇： xxxxx。 6.4.2.4淋洗取樣法： 取上述制好的不銹鋼板一塊，置于一個(gè) 150ml 的潔凈燒杯上方，用 25.0ml 精密量取的純 化水（乙醇）從左向右向下沖洗含有總混后藥粉的一面 , 保持不銹鋼板的上下方向不變，同 法再用淋洗液反復(fù)

26、 4 次，然后使不銹鋼板的上下方向顛倒一下，同法再用淋洗液反復(fù)5 次 后，將收集的淋洗液保存?zhèn)錂z。同法處理其余四塊不銹鋼板，將分別收集的淋洗液保存?zhèn)?檢（收集各淋洗液的燒杯應(yīng)預(yù)先編好序號(hào)）。 6.4.2.5棉簽取樣法： 精密稱取總混后藥粉約 191mg 于噴瓶中，依上述方法制備不銹鋼樣板一塊，劃成四等份， 每份面積 100cm2 ，用浸過純化水（乙醇）的棉簽擦拭鋼板的表面（面積 100cm2 ），將 棉簽用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢擦拭取樣表面。在向前移動(dòng)的同時(shí)將其從一邊移到另一邊。 擦拭過程應(yīng)覆蓋整個(gè)取樣表面。翻轉(zhuǎn)棉簽，讓棉簽的另一面也進(jìn)行擦拭；但與前次擦拭移 動(dòng)方向垂直（如下圖）。將蘸有樣品的棉簽置于一個(gè)裝有純化水的 100ml 潔凈錐形瓶中， 擺動(dòng)數(shù)次，待棉簽上肉眼觀察無明顯殘留物后用純