基因組表觀遺傳

1、.1 基因組表觀遺傳基因組表觀遺傳 .2 主要內(nèi)容主要內(nèi)容 1.表觀遺傳的定義 2.表觀遺傳的現(xiàn)象 3.表觀遺傳的機(jī)制（重點(diǎn)介紹） 4.研究表觀遺傳的意義 .3 一、表觀遺傳學(xué)（一、表觀遺傳學(xué)（epigenetics）定義：）定義： 對(duì)表觀遺傳學(xué)的定義在所包含的內(nèi)容方面有 寬泛和狹窄之別，但在兩個(gè)主要點(diǎn)上是一致 的： 表觀遺傳學(xué)研究基因如何發(fā)揮其功能以及基 因之間的互作關(guān)系； 表觀遺傳學(xué)研究的范疇僅涉及DNA序列之外 的使基因表達(dá)模式發(fā)生改變并可使之在世代 之間穩(wěn)定遺傳的因素。 .4 l1992年Hall將其定義為：在發(fā)育過(guò)程中遺傳因 子和非遺傳因子作用與細(xì)胞使其選擇性控制基 因的表達(dá)，并逐步

2、增加表型復(fù)雜性的過(guò)程。 l20世紀(jì)90年代中期之后， epigenetics的定義 逐步向狹義方向發(fā)展，Russo等將其描述為： 不涉及DNA序列的變異但基因的表達(dá)模式發(fā)生 了可遺傳的改變，并能通過(guò)有絲分裂和減數(shù)分 離將改變的基因表達(dá)模式傳遞給子細(xì)胞或下一 代的過(guò)程。 .5 二、表觀遺傳現(xiàn)象：二、表觀遺傳現(xiàn)象： l 古有云：“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳， 葉徒相似，其實(shí)味不同”；同一種中藥材在不同 產(chǎn)地，其藥效差距甚遠(yuǎn)。說(shuō)明相同基因型的生物 在不同的環(huán)境條件下表型有很大差別。 l 在經(jīng)典遺傳學(xué)中，人們發(fā)現(xiàn)在玉米中有一種葉鞘 花色素的表型變異不涉及基因突變，可通過(guò)等位 基因的互作改變基因的表

3、達(dá)模式并可以傳遞給下 一代，這種現(xiàn)象稱為副突變。 .6 l 在果蠅中發(fā)現(xiàn)，一個(gè)決定復(fù)眼顏色的基因由于染 色體區(qū)段倒位而轉(zhuǎn)移到靠近異染色質(zhì)位置時(shí)，可 使該基因沉默，但基因本身并未發(fā)生突變，這種 現(xiàn)象稱為位置效應(yīng)。 l 還有因?yàn)榈任换騺?lái)自上一代性別不同的親本而 使表達(dá)模式發(fā)生可遺傳變化的基因組印記。 .7 雖然表觀遺傳學(xué)現(xiàn)象不涉及基因或DNA序列改變， 但表觀遺傳仍然具有物質(zhì)基礎(chǔ)，它們同DNA的序列 組成、基因的空間位置、染色質(zhì)的構(gòu)型變化和DNA 的堿基修飾有關(guān)。主要的機(jī)制有： 1、染色質(zhì)重建、染色質(zhì)重建 2、DNA甲基化甲基化 3、位置效應(yīng)、位置效應(yīng) 三、表觀遺傳機(jī)制：三、表觀遺傳機(jī)制： .8

4、 在細(xì)胞分裂周期的間期，染色體轉(zhuǎn)變?yōu)榉植荚谡麄€(gè)細(xì)胞 核基質(zhì)內(nèi)疏松纖絲狀態(tài)的染色質(zhì)，分為常染色質(zhì)和異染 色質(zhì)。在常染色質(zhì)區(qū)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子可以和DNA分子接 觸促使基因表達(dá)。異染色質(zhì)處于收縮狀態(tài)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控因 子無(wú)法與DNA分子結(jié)合，基因保持沉默。細(xì)胞分化過(guò)程 伴隨著染色質(zhì)構(gòu)型的改變，這種改變的狀態(tài)在同類型上 下代細(xì)胞間是可遺傳的，也是一種典型的不涉及DNA序 列改變卻使基因表達(dá)模式發(fā)生改變的表觀遺傳。染色質(zhì) 狀態(tài)的改變稱為染色質(zhì)重組。 1、染色質(zhì)重建、染色質(zhì)重建 .9 染色質(zhì)狀態(tài)的改變有可逆和非可逆之分。 染色質(zhì)重組可以包括整條染色體，如X染色體失 活；也可以涉及某個(gè)染色質(zhì)區(qū)段，如果蠅體節(jié) 發(fā)育模

5、式完成之后許多同源異型基因必須關(guān)閉， 有一組稱為Pc-G的蛋白質(zhì)在其中起關(guān)鍵作用。 他們將核小體的空間排列進(jìn)行壓縮，使染色質(zhì) 的構(gòu)型轉(zhuǎn)變成異染色質(zhì)狀態(tài)。這種構(gòu)型改變是 持久性的，可傳遞給子細(xì)胞。 .10 染色質(zhì)重建與表觀遺傳染色質(zhì)重建與表觀遺傳 真核生物中基因表達(dá)在很大程度上受到染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的影 響，組蛋白及其他包裝蛋白并非只是簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)成分， 它們也參與基因的表達(dá)調(diào)控。染色質(zhì)的包裝可分為2種 水平，即核小體和30nm的染色質(zhì)纖維。染色質(zhì)結(jié)構(gòu)至少 在2方面對(duì)基因表達(dá)施加影響： 1、染色體的某一區(qū)段包裝程度決定位于該區(qū)段的基因 是否表達(dá)； 2、假如某一基因可以接觸，基因所在的核小體位置及 其周邊環(huán)

6、境會(huì)影響到該基因的表達(dá)。 .11 核小體與基因表達(dá)核小體與基因表達(dá) 核小體是染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)單位，其核心八聚體 與DNA結(jié)合可以阻止轉(zhuǎn)錄因子的接觸 .12 染色質(zhì)重建影響到染色質(zhì)的精細(xì)結(jié)構(gòu)，有足夠的 數(shù)據(jù)證明他對(duì)基因表達(dá)同樣有重要影響。這一過(guò) 程涉及一組成為染色體重建裝置的蛋白質(zhì)。 真核生物活細(xì)胞很少有裸露的DNA存在，即使處于 活躍轉(zhuǎn)錄時(shí)期的DNA也或多或少的與轉(zhuǎn)錄裝置及 RNA聚合酶結(jié)合。未轉(zhuǎn)錄的DNA則始終保持與核小 體核心組蛋白的結(jié)合，一方面阻止轉(zhuǎn)錄因子與其 接觸，另一方面可避免收到細(xì)胞中游離的核酸酶 及其他化合物的傷害。轉(zhuǎn)錄的起始和延伸同染色 質(zhì)結(jié)構(gòu)的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)?，F(xiàn)有兩種模型用于解

7、釋 染色質(zhì)中間的機(jī)制：先入模型，動(dòng)態(tài)模型。 .13 2、DNA甲基化甲基化 DNA分子的化學(xué)修飾主要是甲基化。DNA的 甲基化在基因的表達(dá)調(diào)控中起重要作用。 基因組的甲基化模式可影響表型并能通過(guò) 體細(xì)胞遺傳，但不改變細(xì)胞的基因型。 .14 例如：脊椎動(dòng)物肌肉細(xì)胞的前身是肌原細(xì)胞，在肌 原細(xì)胞分化過(guò)程中，基因組發(fā)生的顯著變化是許多 已經(jīng)甲基化的DNA的胞嘧啶發(fā)生去甲基化。如果在體 外培養(yǎng)的肌原細(xì)胞中摻入5-氮脫氧胞苷使其在DNA復(fù) 制時(shí)取代正常的胞嘧啶從而改變DNA的甲基化狀態(tài)， 培養(yǎng)的肌原細(xì)胞在沒有外源誘導(dǎo)因子的作用下可以 分化為肌肉細(xì)胞。如果將已分化的肌肉細(xì)胞DNA提取 并純化，然后注射到肌

8、原細(xì)胞中，也能使肌原細(xì)胞 分化為肌肉細(xì)胞。 DNA甲基化與表觀遺傳甲基化與表觀遺傳 .15 這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明： 細(xì)胞命運(yùn)的確定與基因組的甲基化狀態(tài)有關(guān)； DNA甲基化是決定基因表達(dá)模式的重要因素； DNA甲基化模式可以在上下代細(xì)胞間傳遞； DNA甲基化只限于堿基的修飾，并不改變DNA的 序列組成。 .16 概念：概念： 傳給子代的親本基因在子代中表達(dá)的狀況取決于基 因來(lái)自母本還是父本的現(xiàn)象。該現(xiàn)象在合子形成時(shí) 已經(jīng)決定，是涉及基因表達(dá)調(diào)控的遺傳。 機(jī)制：機(jī)制： 基因組在傳遞遺傳信息的過(guò)程中，通過(guò)基因組的化 學(xué)修飾（DNA的甲基化；組蛋白的甲基化、乙酰 化、磷酸化、泛素化等）而使基因或DNA片段

9、被 標(biāo)識(shí)的過(guò)程。 .17 正交 Igf-2 Igf-2 Igf-2m Igf-2m Igf-2 Igf-2 Igf-2m Igf-2m 反交 正常小鼠 矮小型小鼠 矮小型小鼠矮小型小鼠正常小鼠正常小鼠 Igf-2m Igf-2 Igf-2 Igf-2m .18 由正反交實(shí)驗(yàn)可以看出： 印跡基因的正反交結(jié)果不一致、不符合孟德爾 定律。 小鼠 Igf-2 基因總是母本來(lái)源的等位基因被印跡， 父本來(lái)源的等位基因表達(dá)，因此是母本印跡。 基因印跡使基因的表達(dá)受到抑制，導(dǎo)致被印跡的 基因的生物功能的喪失。 .19 基因組印記的特點(diǎn)基因組印記的特點(diǎn) 基因組印跡依靠單親傳遞某種性狀的遺傳信息， 被印跡的基因會(huì)

10、隨著其來(lái)自父源或母源而表現(xiàn)不 同，即源自雙親的兩個(gè)等位基因中一個(gè)不表達(dá)或 表達(dá)很弱。 不遵循孟德爾定律，是一種典型的非孟德爾遺傳， 正反交結(jié)果不同。 .20 父本父本PWS印記中心缺失印記中心缺失 .21 母本母本AS印記中心缺失印記中心缺失 .22 近年來(lái)人們對(duì)高等生物基因組甲基化咋基因表達(dá) 與調(diào)控中的重要作用表現(xiàn)出極大的興趣與關(guān)注， Feinverg為此提出了一個(gè)專門的名詞用來(lái)描述活 細(xì)胞中基因組甲基化的狀態(tài)甲基化組，并認(rèn) 為它們與轉(zhuǎn)錄物組和蛋白組一樣對(duì)闡明基因組活 性具有同等意義。 高等生物基因組甲基化有三個(gè)顯著的特征 （1）范圍廣 （2）可逆性 （3）組織特異性 .23 3、位置效應(yīng)：、位置效應(yīng)： 位置效應(yīng)有兩種不同類型：一是因?yàn)槿旧|(zhì)的 物理狀態(tài)處于極度收縮而造成細(xì)胞中的活化 因子無(wú)法接觸內(nèi)部基因而使其關(guān)閉；另一種 是在基因本身的調(diào)控序列之外還有其他的位 于5上游區(qū)域的DNA序列對(duì)下游一組基因的 表達(dá)進(jìn)行調(diào)控，這些調(diào)控序列稱之為座位調(diào) 控區(qū)（LCR）。 .24 四、研究表觀遺傳的意義四、