肝癌的綜合治療進(jìn)展腫瘤內(nèi)科

1、肝癌綜合治療進(jìn)展 內(nèi)容提要 l肝癌的流行及治療現(xiàn)狀 l肝癌的綜合治療 肝癌是全球第六位最常見惡性腫瘤 第二位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN 2012 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2012 -肝癌居第六位 肺癌 乳腺癌 直腸癌 前列腺癌 胃癌 肝癌 宮頸癌 食管癌 膀胱癌 其他 肺癌 乳腺癌 直腸癌 胰腺癌 胃癌 肝癌 宮頸癌

2、食管癌 其他 前列腺癌 與GLOBOCAN2008肝癌數(shù)據(jù)發(fā)病率第六和死亡率第三相比，最新GLOBOCAN2012數(shù)據(jù)顯示， 肝癌在全球發(fā)病率已躋身前五位，同時(shí)死亡率也僅次于肺癌 Elizabeth Tracey,et al.Cancer Institute NSW Monograph，2007 五年生存率只有20% 膽囊 間皮瘤 胰腺 肝 食管 肺 40% 30% 25% 20% 11% 2% 肝癌是預(yù)后最差的腫瘤之一 HCC 分期1 早期2 BCLC A 中期3 BCLC B 晚期3 BCLC C 終末期3 BCLC D 自然病程5年生存率20%*16月6月3-4月 *歷史最好報(bào)道 HCC

3、的自然病程及預(yù)后 HCC的自然病程（未治療者、歷史數(shù)據(jù)） 1. Bruix J, et al.Hepatology.2011 Mar;53(3):1020-2. 2. Villa E ,et al. Hepatology 2000;32:233 3. Llovet JM and Bruix J. J Hepatol 2008;48:S20-S37 中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū) 0 3.0 5.3 8.3 17.6 117 Age-standardised incidence rates per 100,000 發(fā)病率:25.67/100,000 死亡率:23.68/100,000 Available

4、from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008 中國肝癌現(xiàn)狀嚴(yán)峻 患病率和死亡率占亞洲近70%，居亞洲之首 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-ad

5、justed life years (DALYs) Worldwide in 2008 中國 vs. 亞洲 患病人數(shù)：402208 vs. 584440，68.8% 死亡人數(shù)：372079 vs. 533725，69.7% 中國/亞洲 Chen WQ, et al. Chin J Cancer. 2013 Apr;32(4):162-9. 中國肝癌現(xiàn)狀嚴(yán)峻： 隨年齡增長，發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢 發(fā)病率死亡率 死亡率（1/100,000）發(fā)病率（1/100,000） 72個(gè)人口的癌癥注冊中心，總?cè)藬?shù)為85,470,522位，其中男性43,231,554位，女性 42,238位，城市人口注冊中心

6、共31個(gè)，總?cè)藬?shù)為57,489,009位，農(nóng)村人口注冊中心41個(gè)， 總?cè)藬?shù)為27,981,513位。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，中國城市和農(nóng)村的肝癌發(fā)病率和死亡率呈增長趨勢， 并在80-84歲時(shí)達(dá)峰值 年齡（年）年齡（年） 中國肝癌現(xiàn)狀嚴(yán)峻 男性患病和死亡人數(shù)高于女性 中國男性 vs. 亞洲男性： 患病人數(shù)：292966 vs. 416589 死亡人數(shù)：266830 vs. 376006 中國女性 vs. 亞洲女性： 患病人數(shù)：109242 vs. 167851 死亡人數(shù)：105249 vs. 157719 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008

7、 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008 中國32家大型?？苹蚓C合醫(yī)院調(diào)研結(jié)果反映出的問題 （有效問卷2201份） 缺乏有效的 分期作為指導(dǎo) 各種治療方法的適應(yīng)證不明確 介入治療應(yīng)用廣泛 不重視全身治療 對局部治療預(yù)后不佳的人群， 如何處理復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移成為亟待解 決的問題 局部全身 聯(lián)合治療？ 中國肝癌治療存在的問題：治療不規(guī)范 小 結(jié) 全球肝癌流行現(xiàn)狀嚴(yán)峻 發(fā)病率高，死亡率高，且預(yù)后較差 中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)，且治療

8、不規(guī)范 患病率和死亡率占亞洲近70%，居亞洲之首 年齡越大，發(fā)病率和死亡率越高，男性高于女性 治療缺乏有效的分期、不重視全身治療、處理復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移亟待解決 內(nèi)容提要 l肝癌的流行及治療現(xiàn)狀 l肝癌的綜合治療進(jìn)展 HCC治療的發(fā)展史 19世紀(jì)末1950s1960s 肝切除術(shù) 肝葉切除 肝移植 197080s 介入治療 術(shù)后 輔助化療 2000s 分子靶向治療 SHARP Oriental 1 1994994年首項(xiàng)術(shù)后TACE TACE RCT RCT 發(fā)表 Br J Surg 1995; 82: 122Br J Surg 1995; 82: 122 1990s 2001發(fā)表首項(xiàng)術(shù) 后化療Meta分析

9、 Cancer. 2001,91(12):237 8 免疫治療 90年代初興起 IFN等治療病 毒肝炎性HCC 1888年， Langenbuch 有目的地成功 施行了第一例 肝切除術(shù) 1954 年， Couinaud提 出較為完備 的肝臟八段 法功能解剖 19631963年Thomas StarzlThomas Starzl等人 完成了首例人肝移植 放療 1965年， Ingold等首次 報(bào)道了40例肝 癌患者的放療 效果 小肝癌切除 化療 多項(xiàng)化療 RCT未顯示 生存獲益 2010s-至今 局部聯(lián)合系統(tǒng)治療 START SPACE STORM 肝癌的治療 局部治療 分子靶向治療 系統(tǒng)治療

10、手術(shù) 介入 肝移植 消融 肝癌的局部治療 放射 肝切除術(shù)： 肝癌最早的治療方法，可提高生存獲 益 手術(shù)技術(shù)的改進(jìn) 對于巨大腫瘤，可采用不游離 肝周韌帶的前徑路肝切除等 手術(shù)適應(yīng)癥的相對擴(kuò)大 巨大或多發(fā)腫瘤 術(shù)中多模式的治療 術(shù)中聯(lián)合消融（射頻）等 微創(chuàng)外科腹腔鏡的應(yīng)用 肝切除術(shù)作為肝癌治療的方法之一，可提高無肝硬化患者、有良好肝儲(chǔ)備 的肝硬化患者以及不適合肝移植患者長期生存時(shí)間 1. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) 2. Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. HCC 中期 (B) 多結(jié)節(jié)， PST 0 射頻消融術(shù) 0期 PST 0

11、, ChildPugh A級 極早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌 早期 (A) 1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié) 2, ChildPugh C級 AC期 PST 02, ChildPugh AB級 索拉非尼 BCLC中肝切除術(shù)的適用范圍2肝切除術(shù)近年來的進(jìn)展1 然而，術(shù)后易導(dǎo)致高復(fù)發(fā)率 Sharma R, et al.J Surg Oncol.2010;101(8):745-54. 73.5% 肝移植術(shù)： 作為補(bǔ)充治療手段，可提高生存 率 肝移植指征的適當(dāng)放寬 （主要是腫瘤大小） 肝移植前的降期治療 活體肝移植（LDLT） 肝移植術(shù)用于無法手術(shù)切除、不能進(jìn)行微波消融和TACE治療以及肝功能 不能耐

12、受的患者 1.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) 2.Sharma R, Gibbs JF. J Surg Oncol. 2010;101:74554. 3. Forner A, et al. Semin Liver Dis.2010;30:61-74. 射頻消融術(shù) 0期 PST 0, ChildPugh A級 極早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌 早期 (A) 1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié) 2, ChildPugh C級 HCC 中期 (B) 多結(jié)節(jié)， PST 0 AC期 PST 02, ChildPugh AB級 索拉非尼 BCLC中肝移植術(shù)的適用范圍3肝移植術(shù)近年來的進(jìn)展1,2 關(guān)于肝移植

13、適應(yīng)證，國際上主要采用 米蘭(Milan)標(biāo)準(zhǔn)，還有美國加州大學(xué) 舊金山分校(UCSF)標(biāo)準(zhǔn)和匹茲堡 ( Pitts burgh )改良 TNM 標(biāo)準(zhǔn) 注：米蘭標(biāo) 準(zhǔn)：單個(gè) 腫瘤 直徑 不超 過 5cm；多發(fā)腫 瘤數(shù)目 3個(gè)，最 大 直徑 3 cm；不伴 有 血 管 及淋巴 結(jié) 的 侵 犯 美國加州大學(xué)舊金山分校標(biāo)準(zhǔn)在米蘭標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上對肝移植適應(yīng)證進(jìn)行了擴(kuò)大，包括：單個(gè)腫瘤直徑 不超過 6.15 cm；多發(fā)腫瘤數(shù) 目 3個(gè)，最大直徑 4.5 cm，總的腫瘤直徑 8cm；不伴有血管及淋巴結(jié)的侵 犯 匹 茲 堡改良TNM：只將在有大血管侵犯、淋巴結(jié)受累或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移這三者中出現(xiàn)任一 項(xiàng)作為肝移植禁忌證

14、 ，而不將腫瘤 的大小、個(gè) 數(shù)及分布作為排除的標(biāo)準(zhǔn),，顯著擴(kuò)大了肝癌肝移植的適用范圍 同樣，復(fù)發(fā)率高也不容小視 DFS: 無疾病生存期；LDLT: 活體肝移植；DDLT：尸體肝移植；P0.05 Melloul E, et al. Semin Oncol.2012;39(4):510-21. 注：以上結(jié)論部分為UCSF標(biāo)準(zhǔn)下得出，在超出米蘭標(biāo)準(zhǔn)情況下，HCC患者肝移植 后的復(fù)發(fā)率更高 TACE：中期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療 3年總體生存率：26 29% 持續(xù)客觀有效率（3-6個(gè)月）：35 39% 巴塞羅那和香港兩項(xiàng)研究： 奠定TACE成為中期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)1 1. Lo CM, et al. Hep

15、atology. 2002;35:1164-71. 2. 中國抗癌協(xié)會(huì)2010年肝癌全國調(diào)研數(shù)據(jù) 中國一項(xiàng)治療HCC調(diào)查研究2： 其他治療方法包括： 手術(shù)、全身藥物、消融、放射治療 然而，TACE治療卻有其局限性與挑戰(zhàn) 只針對局部的治療措施 難以栓塞腫瘤的全部供血血管 引起的腫瘤缺血會(huì)反饋刺激腫瘤血管 的進(jìn)一步生長 治療后VEGF水平的升高影響HCC預(yù)后 遠(yuǎn)期療效有限 5年生存率欠佳 達(dá)不到臨床治愈 局限性挑戰(zhàn) 消融治療: 是一種微創(chuàng)的肝癌根治性治療手 段 消融治療：借助醫(yī)學(xué)影像技術(shù)的引導(dǎo)對腫瘤靶向定位，局部采用物 理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織一類治療手段 射頻消融術(shù) 0期 PST 0, C

16、hildPugh A級 極早期（0） 1 HCC 2cm 原位癌 早期 (A) 1個(gè) HCC或3個(gè)結(jié)節(jié) 2, ChildPugh C級 HCC 中期 (B) 多結(jié)節(jié)， PST 0 AC期 PST 02, ChildPugh AB級 索拉非尼 消融治療的種類1 射頻消融 (RFA) 微波消融(MWA) 冷凍治療（Cryoablation） 高功率超聲聚焦消融(HIFU) 無水乙醇注射治療(PEI) BCLC中消融治療的適用范圍2 1. 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) 2. Forner A, et al. Semin Liver Dis .2010;30:61-74. 射頻消融治療肝癌原理

17、腫瘤位于肝包膜下是復(fù)發(fā)的一個(gè)危險(xiǎn)因素。對于經(jīng)皮射頻消融治療而言，當(dāng)腫瘤位于 肝包膜下，為避免損傷臨近的器官(膈肌、腹壁等)，以及損傷肝包膜至大出血，因此 進(jìn)針常常偏深，熱凝常不能完全覆蓋腫瘤邊緣區(qū)域，致使治療不徹底而容易復(fù)發(fā)1,2 1.Ng KK, et al.Saudi Med J. 2007 Sep;28(9):1330-8. 2.文兆明.2011;15（11）:1929-1931. 溫?zé)岬貛?手術(shù)范圍 靶組織 射頻消融的總生存率與手術(shù)切除接近 Minami Y,et al.Int J Hepatol. 2011;2011:104685. 納入1170例原發(fā)性肝癌患者，平均年齡68.3 8

18、.6 ，消融后的隨訪結(jié)果顯示，1、3、5、7、10 年無局部腫瘤進(jìn)展的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為25.6%，63.3%，74.8%， 78.1%和80.8% 100 90 80 0 10 20 30 40 50 60 70 01234567891011 發(fā)生率% 消融治療后的時(shí)間（年） 3 3年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率為：63.3%63.3% 遠(yuǎn)處復(fù)發(fā) 局部腫瘤進(jìn)展 Shuichiro Shiina ,et al. Am J Gastroenterol .2012; 107:569577 然而，仍然有很高的復(fù)發(fā)率 放射治療: 易導(dǎo)致肝細(xì)胞敏感性增加，損害嚴(yán) 重 原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版) 在放射治療中，肝細(xì)胞

19、對放射線敏感，放射敏感性僅次于骨髓、 淋巴組織和腎臟，大劑量照射會(huì)造成肝細(xì)胞的嚴(yán)重?fù)p害 全肝放療/局部放療 全肝移動(dòng)條放療/局部超分割放療 立體定向放療/三維適形放療 放療免疫、內(nèi)放療也先后用于臨床 放射治療技術(shù)的發(fā)展： 化療免疫治療激素治療 靶向治療 肝癌的系統(tǒng)治療 HCC治療進(jìn)入分子靶向時(shí)代， 發(fā)病機(jī)制涉及多條信號(hào)通路 Wnt pathway EGFR pathway Raf/MAPK pathway Akt pathway Jak/Stat pathway VEGFR pathway 信號(hào)傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活 異常的生長因子激活 (TGF-, EGFR) 細(xì)胞分裂信號(hào)途徑的

20、持續(xù)活化 (Raf/MEK/ERK, PI3K/AKT, Wnt ) 抗細(xì)胞凋亡信號(hào)途徑失調(diào) (p53, PTEN) 新生血管異常增生(如VEGF途徑), 促進(jìn)腫瘤 生長及進(jìn)展 HCC 分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，涉及多條信號(hào)通路 Hanahan D,et al. Cell. 2000 Jan 7;100(1):57-70. 靶點(diǎn)及靶向藥物 EGFR通路 TKI: 厄洛替尼 拉帕替尼 吉非替尼 Ab: 西妥昔單抗 VEGF通路 TKI: 索拉非尼 Ab:貝伐單抗 RAF通路 TKI: 索拉非尼 mTOR通路 RAD001 CCI-779 HCC的靶向治療：潛在靶點(diǎn)及靶向藥物 Akt PI3K CEL

21、L SURVIVAL CELL CYCLE RapamycinmTOR Translation (5 TOP) TRANSLATION (Cap-Dependent) 4E-BP1 p70S6 TSC EGFR VEGFR PDGFR p85 p110 PIP2 PIP3 PTEN Sorafenib IGFR-I IGFBP3 RAS RAF MEK ERK PROLIFERATION Erlotinib Sorafenib Bevacizumab GROWTH FACTORS (EGF, VEGF, PDGF) IGF-1 / IGF-2 Cetuximab Zhu AX. Cancer.

22、 2008 Jan 15;112(2):250-9. 目前靶向藥物在肝癌治療中的進(jìn)展： 索拉非尼唯一被證實(shí)可延長患者生存期 靶向藥物臨床研究 狀態(tài) 結(jié)果 例數(shù)OS（m） 索拉非尼 期陽性60210.7 vs.7.9（對照組） 期陽性2266.5 vs. 4.2（對照組） Sunitinib （舒尼替尼） 期 一線研究陰性 該試驗(yàn)因嚴(yán)重不良事件及療效未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)于2011 年宣布失敗 Brivanib BRISK PS 期 二線研究 陰性 2011年底宣布結(jié)果為陰性：跟安慰劑相比不能顯著延 長OS BRISK FL 期 一線研究 陰性 2012年7月宣布結(jié)果為陰性：跟索拉非尼相比不能顯 著延長

23、OS BRISK TA 期 TACE后輔助治療 終止870 BRISK APS 期 亞太二線研究 終止252 Linifanib期 一線研究進(jìn)行中1100 Everolimus （依維莫司） 期 二線研究失敗531 靶向藥物治療HCC的期臨床研究總結(jié) 一線治療III期臨床研究結(jié)果 SHARP研究1Oriental2Su VS So3Bri VS So4Lin VS So5 SoPlaSoPlaSuSoBriSoLinSo 患者數(shù)目，n29930315076530544577578514521 OS， (月)4.27.99.19.8 P值0.000580.

24、0140.00100.3730 So:索拉非尼；Pla:安慰劑；Su:舒尼替尼；Bri:Brivanib；Lin:linifanib 各項(xiàng)研究結(jié)果表明，索拉非尼治療HCC有效且穩(wěn)定性高 1.Llovet JM, et al. N Engl J Med. 2008;359(4):378-90. 2.Cheng AL, et al. Lancet Oncol. 2009;10(1):25-34. 3.Adapted from Cheng A et al. Presented at: ASCO Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, IL. 4.Adapte

25、d from Philip J et al. Presented at: AASLD Annual Meeting; Nov 9-13, 2012; Boston. 5.Reproduction of unpublished data presented at AASLD, November 12, 2012. 6.Adapted from J.M. Llovet et al. Presented at: EASL Annual Meeting; Mar 30- Apr 3, 2012; Berlin 化療： 單藥治療有效率低，聯(lián)合治療毒副反應(yīng)大 單藥化療 作者, 雜志, 年化療藥物患者人數(shù)緩

26、解率(%) Halm et al. Ann Oncol 2000聚乙二醇多柔比星160 Patt et al. Cancer 2004卡培他濱3711 Yang et al. Cancer 2000吉西他濱2818 Gish et al. J clin oncol 2007諾拉曲塞vs多柔比星4441.4 vs4.0 Leung et al. Am Soc Clin Oncol 2002T1380672110 Yen,et al. Am J Clin Oncol. 2008 奧沙利鉑360 聯(lián)合化療 作者, 雜志, 年化療藥物患者人數(shù)緩解率(%) Taieb et al. Cancer 200

27、3吉西他濱+奧沙利鉑2119 Lee et al. Cancer Chemother Pharmacol 2004順鉑+多柔比星3718.9 Yeo et al. J Natl cancer Inst 2005PIAFvs多柔比星94/94 20.9vs10.5 * Boige et al. Br J Cancer. 2007 卡培他濱+奧沙利鉑 (XELOX) 506.8 Uhm et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 奧沙利鉑+多柔比星3215.6 PIAF：順鉑+干擾素+多柔比星+5-FU *P=0.058 聯(lián)合化療的客觀療效較單藥有明顯提高， 但

28、毒副反應(yīng)較大，且未證實(shí)有生存獲益 EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol.2012;56(4):908-43. 激素治療：未證實(shí)獲益 *安慰劑或無治療 Nowak A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(3):CD001024. 亞組研究他莫昔芬組 n/N 對照組* n/N Peto Odds Ratio Exp(O-E)/V Fixed. 95%CI Peto Odds Ratio Exp(O-E)/V F

29、ixed. 95%CI Chow 2002 120mg117/12060/651.291.04, 1.60 Chow 2002 60mg68/7460/651.080.84, 1.38 Elba 19946/1110/110.420.14, 1.24 CLIP 2002209/237211/2400.970.81, 1.16 Riestra 199826/4022/371.300.80, 2.13 Liu 200060/6158/580.140.00, 7.10 Melia 198720/2522/280.820.46, 1.44 Martinez Cereyo 1994 8/2011/160

30、.560.22, 1.39 Barbare 20020/2100/2100.00.0, 0.0 Castells 199535/5840/620.910.60, 1.37 Coll 199521/2923/321.000.65, 1.53 Total (95%CI)1.050.94, 1.16 支持他莫昔芬組支持對照組 *安慰劑或無治療 總體效應(yīng)檢測：Z= 0.86 (P=0.39) 異質(zhì)性：Chi2=1214, df=9(P=0.21); I2=26% 免疫療法：還在探索中 作者雜志，年入組患者治療結(jié)果 Lai LC, et al. Hepatology. 1993 n=71， 不可切除HC

31、C 干擾素vs無抗腫瘤 治療 明顯生存獲益 （14.5周vs7.5周，P=0.0471） Llovet JM, et al. Hepatology. 2000 n=58， 不可切除HCC 干擾素vs對癥治療 無生存獲益 (1年生存率:58%vs36%, P=0.19） （2年生存率:38%vs12%, P=0.14) Reinisch W, et al. J Immunother 2002 n=15， 不可切除HCC 干擾素聯(lián)合粒-巨噬 細(xì)胞集落刺激因子 未發(fā)現(xiàn)臨床緩解 Lee WC, et al. J Immunother 2005 n=31， 晚期HCC 樹突細(xì)胞 有效率為12.9%， 1

32、年生存率為40% 目前，在HCC治療中常用的有干擾素和樹突狀細(xì)胞 Giglia JL, et al. Cancer Control. 2010;17(2):120-129. Thomas MB, et al. Ann Surg Oncol. 2008;15(4):1008-1014. 目前腫瘤治療：從單一走向綜合治療 ASCO 每年舉辦一屆多學(xué)科癌癥 管理培訓(xùn)課程 (MCMC) “腫瘤”這本雜志每年更新有關(guān)癌 癥管理：多學(xué)科方法運(yùn)用的內(nèi)容 腫瘤是一種全身性疾病， 局部治療方式并不能解決全部問題 局部治療局部治療 局部聯(lián)合局部治療，臨床獲益不明顯 36.6 48.8 59.9 71.3 55.8

33、 69.7 81.1 84.6 72.7 84.8 100 100 17.6 17.6 17.6 14.4 TACE聯(lián)合RFA (n=46) 29.74年 29.73年 52.42年 61.74年 74.13年 74.12年 88.82年 84.53年 74.04年 14.44年 14.43年 14.42年 0.515 1001年 總體生存率 0.365 74.31年 無事件生存率 0.934 88.41年 局部無進(jìn)展生存率 0.797 11.41年 腫瘤局部進(jìn)展率 P值 單用RFA (n=43) Shibata T, et al. Radiology.2009;252(3):905-13.

34、綜合治療: 局部與系統(tǒng)治療方式的聯(lián)合 1. 湯釗猷.腫瘤.2009;29(1):1-3. 2. Hornberg JJ. Biosystems. 2006 Feb-Mar;83(2- 3):81-90. 3. Mori M, et al. Int J Cancer. 1996;68(6):739-43. 4. Meyer W. Ann Surg. 1931; 93(1): 3539. WILLY MEYER提出：腫瘤是一種全身性疾病4 Hornberg JJ再次確認(rèn)癌癥是一種全身性疾病，并由 此提出作用于信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的藥物，如激酶抑制劑在治療 癌癥中的作用2 1996年 2006年 2009年 1

35、931年 Mori M等提出腫瘤是一種全身性疾病，早期即已存在 循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)3 湯釗猷：癌癥是一個(gè)全身性疾病，應(yīng)重視對癌癥患 者的全身干預(yù)1 全身治療局部治療 減少局部瘤負(fù)荷減少局部瘤負(fù)荷 控制疾病進(jìn)展控制疾病進(jìn)展 聯(lián)合治療，獲益顯著 系統(tǒng)治療聯(lián)合局部治療，提高臨床獲益 局部+系統(tǒng)的理念是目前肝癌治療發(fā)展方向 Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):154166 HCC BCLC分期 0期D期 極早期早期(A) 手術(shù)切除肝移植TACE索拉非尼 對癥治療 消融術(shù)(RFA) 姑息治療根治治療 中期(B)晚期(C)終末期(D) AC

36、期 正在進(jìn) 行中的 研究 TACE聯(lián)合 系統(tǒng)治療 SPACE/ START/ BRISK-TA 系統(tǒng)治療 聯(lián)合TACE SILUS 肝切除術(shù)后應(yīng)用系統(tǒng) 靶向藥物輔助治療 STORM HCC 肝功 肝外擴(kuò)散 血管浸潤 數(shù)目 大小 治療 無有 Child-Pugh A/BChild-Pugh B/CChild-Pugh AChild-Pugh C 無有無有 單個(gè)134 符合米 蘭標(biāo)準(zhǔn) 年齡 65歲 超出米 蘭標(biāo)準(zhǔn) 或年齡 65歲3cm3cm 隨訪 消融 切除 消融 切除 TACE TACE 消融 TACE HAIC 切除 消融 索拉非尼 HAIC TACE 切除 移植 Child- Pugh C患

37、 者TACE/ 消融 姑息 療法 索拉非尼 索拉非尼 (TACE或HAIC無 效，Child A) 日本肝病協(xié)會(huì)已將“局部+全身”治療策略 納入肝癌治療路徑 Masatoshi Kudo, et al. Oncology 2010;78(suppl 1):154 靶向藥物聯(lián)合局部治療 索拉非尼與局部治療聯(lián)合“優(yōu)勢互補(bǔ)” *CTC:循環(huán)腫瘤細(xì)胞 側(cè)支循環(huán) 形成 CTC* 種植生長 轉(zhuǎn)移灶 生長 新發(fā) 癌灶 潛在/殘余 病灶復(fù)發(fā) 索拉非尼 腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移 局部治療 直接殺傷 腫瘤細(xì)胞 腫瘤增殖 血管生成 兩者治療方式結(jié)合，有效控制疾病進(jìn)展，延長患者生存 索拉非尼用于切除術(shù)、 RFA、 PEI后輔助治

38、療 全球多中心、前瞻性、雙盲、期隨機(jī)對照試驗(yàn) 索拉非尼 400mg bid 安慰劑 Available from NCT00692770 STORMSTORM研究： 索拉非尼聯(lián)合局部根治性治療的III期臨床研究 入組標(biāo)準(zhǔn) ChildPugh57分 中高危復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn) 既往治療 切除術(shù) RFA PEI 主要終點(diǎn) 無復(fù)發(fā)生存 次要終點(diǎn) 至復(fù)發(fā)時(shí)間 OS 生物標(biāo)記物 其他 隨機(jī)化 1:1 n=1,100 分層 既往治療 地理區(qū)域 結(jié)果預(yù)計(jì)2015年公布 STORM研究旨在闡明根治性治療后輔助性索拉非尼治療能否延緩HCC的復(fù)發(fā)，從而闡明 索拉非尼對于預(yù)防HC

39、C復(fù)發(fā)的價(jià)值 SPACE研究： 整體人群疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)*降低20.3% 2012 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 索拉非尼 中位數(shù)：169天 （25% 112d, 75% 285d） 95% Cl：166，219天 安慰劑 中位數(shù)：166天（25% 88d, 75% 224d） 95% Cl：113，168天 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)=（1-HR） 100% TTP達(dá)到主要終點(diǎn)（單側(cè)=0.15） 全球多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的期臨床研究（SPACE），納入亞洲3131家中心，患者197197例，中國1212家中 心，患者7070例采用阿霉素緩釋微球用于TACE

40、治療，治療后將患者隨機(jī)分入索拉非尼或安慰劑組 HR: 0.797 95% Cl: 0.588, 1.08 P = 0.072 無 進(jìn) 展 率 START研究： 索拉非尼聯(lián)合TACE改善患者TTP和PFS 生存百分比 時(shí)間 (天) 75 150.0 50 (中位) 384.0 25 705.0 生存百分比 時(shí)間 (天) 75 170.0 50 (中位) 415.0 25 715.0 全球多中心、隨機(jī)、雙盲、對照的期臨床研究（SPACE），納入亞洲3131家中心，患者197197例， 中國1212家中心，患者7070例采用阿霉素緩釋微球用于TACE治療，治療后將患者隨機(jī)分入索拉非 尼或安慰劑組 2

41、012年8月4日越南胡志明市亞太拜耳靶向治療專家研討會(huì)（APBESTT） 95%CI上限 95%CI下限 生存患者 95%CI上限 95%CI下限 生存患者 一個(gè)周期（天） 一個(gè)周期（天） 無 疾 病 進(jìn) 展 率 無 疾 病 進(jìn) 展 率 目前正在進(jìn)行的靶向藥物聯(lián)合局部治療研究 Chan SL. et al.J Gastroenterol Hepatol. 2012 May;27(5):862-72. 小 結(jié) 全球肝癌流行現(xiàn)狀嚴(yán)峻，中國是肝癌發(fā)病重災(zāi)區(qū)，且治療 不規(guī)范，長期生存預(yù)后差，亟待發(fā)展基于提高生存率的治 療策略 到目前為止，HCCHCC系統(tǒng)治療中的化療、激素治療和免疫治 療法生存獲益證據(jù)

42、不足，而分子靶向藥物特別是索拉非尼 的出現(xiàn)，提示從單一走向綜合是肝癌治療的必然趨勢 靶向藥物聯(lián)合治療探索結(jié)果提示，靶向藥物（索拉非尼） 聯(lián)合局部治療、聯(lián)合化療的療效顯著 中國肝癌現(xiàn)狀嚴(yán)峻 患病率和死亡率占亞洲近70%，居亞洲之首 Available from http:/globocan.iarc.fr/GLOBOCAN2008 Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008 中國 vs. 亞洲 患病人數(shù)：402208 vs. 584440，68.8% 死亡人數(shù)：372079 vs. 53