肺癌的規(guī)范化診療CSCO肺癌臨床診療指南及更新解讀

1、目 錄 概述 CSCO原發(fā)性肺癌診療指 2016.V1 CSCO發(fā)性肺癌診療指南2017年更新及解讀 2016年11月23日 肺癌指南和解讀在CSCO 網(wǎng)站正式發(fā)布 2016年4月23日 CSCO原發(fā)性肺癌診療 指南發(fā)布 特色 2017年4月21日 CSCO肺癌指南閉門會議 對部分內(nèi)容進行更新 特點 基于地區(qū)發(fā)展不平衡的指南 基于資源可及性的指南 基于腫瘤治療價值的指南 基本策略可選策略 必須做到的最低要求 縣級及縣級以上醫(yī)院能做 也應(yīng)該做到的最基本要求 高證據(jù)級別和可及性 對不同地區(qū)不同級別醫(yī)療 單位的補充選擇 高級別證據(jù)，但在可及性 或價值方面有所不足 指南概述 中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSC

2、O) 原發(fā)性肺癌診療指南 2016.V1 指導(dǎo)原則 指導(dǎo)原則 主要內(nèi)容 病理學(xué)診斷 分子分型 基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪 影像和分期診斷 主要內(nèi)容 影像和分期診斷 總體推薦 影像和分期診斷 低劑量螺旋CT篩查的獲益 與胸片相比，經(jīng)低劑量螺旋CT篩查的具有高危因素的人群肺癌相關(guān)死亡率 降低了20% *肺癌高危人群指的是年齡在55-74歲之間，既往或現(xiàn)在有超過30包年的吸煙史，且無肺癌證據(jù)的人群 National Lung Screening Trial Research Team, et al. Radiology. 2011 Jan;258(1):243-53. Nation

3、al Lung Screening Trial Research Team, et al. N Engl J Med. 2011 Aug 4;365(5):395-409. 主要內(nèi)容 病理學(xué)診斷 總體推薦 上述證據(jù)級別全部為2A類證據(jù) 病理學(xué)診斷 細胞學(xué)標本診斷原則 病理學(xué)診斷 組織學(xué)標本診斷原則 病理學(xué)診斷 組織學(xué)標本診斷原則 主要內(nèi)容 分子分型 總體推薦 主要內(nèi)容 基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療 IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治療 總體推薦 先進放療技術(shù)包括：4D-CT和/或PET-CT 定位系統(tǒng), VMAT(容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放射治療技術(shù)), IGRT(影像引 導(dǎo)放射治療), 呼吸運動

4、控制, 質(zhì)子治療等 IA、IB期原發(fā)性NSCLC的治療 肺癌外科手術(shù)標準：肺癌手術(shù)應(yīng)做到完全性切除 IA期非小細胞不建議輔助化療，IB期非小細胞肺癌(包括有高危因素的肺癌)，由于缺乏高級別證據(jù) 的支持，一般不推薦輔助化療(證據(jù)級別 2A) 不完全切除患者：二次手術(shù)化療(證據(jù)級別 2A)或術(shù)后三維適形放療化療Ib期(證據(jù)級別 2A), Ia 期(證據(jù)級別 2B) IIA、IIB期原發(fā)性NSCLC的治療 總體推薦 可選輔助化療方案包括：長春瑞濱/紫杉醇/多西他賽/培美曲塞(非鱗癌)/吉西他濱+順鉑/卡鉑 (2A類證據(jù)) 不完全切除患者，行二次手術(shù)+含鉑雙藥方案化療(2A類證據(jù))或術(shù)后放療+含鉑雙藥

5、方案化療(2A 類證據(jù)) IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 IIIA期定義與分層 IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 總體推薦：臨床IIIA期NSCLC (經(jīng)PET/CT、EBUS或縱隔鏡進行淋巴結(jié)分期) 新輔助治療模式包括：單純化療、序貫化放療、同步放化療、化療后同步放化療等，最佳模式尚未確定。 *術(shù)后病理N2可以考慮術(shù)后放療(2B類證據(jù))或加入術(shù)后放療隨機分組研究。 IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 新輔助治療+手術(shù) vs. 傳統(tǒng)根治性放化療 對于不能直接R0切除的IIIA/N2期NSCLC(NSCLC)，已有多項探討各種新輔助治 療聯(lián)合手術(shù)模式對比 傳統(tǒng)根治性放化療的隨機對照研究 除了INT0139研究顯示

6、手術(shù)組有PFS優(yōu)勢，亞組分析顯示新輔助同步放化療后接受肺葉切除的病人可能具有一定的 OS(33.6月 vs. 21.7月，p = 0.002)優(yōu)勢外，其他研究皆未能顯示出研究組和對照組在生存方面的優(yōu)勢 van Meerbeeck JP, et al. J Natl Cancer Inst. 2007 Mar 21;99(6):442-50. Albain KS, et al. Lancet. 2009 Aug 1;374(9687):379-86. Pless M, et al. Lancet. 2015 Sep 12;386(9998):1049-56. Eberhardt WE, et a

7、l. J Clin Oncol. 2015 Dec 10;33(35):4194-201. Thomas M, et al. Lancet Oncol. 2008 Jul;9(7):636-48. IIIA期原發(fā)性肺癌的治療 病理N2期NSCLC的術(shù)后放療：PORT 迄今為止，已有多項多中心大樣本回顧性研究評估了3DCRT/IMRT技術(shù)條件下 III-N2 NSCLC術(shù)后放射治療(PORT)的價值 Corso CD, et al. J Thorac Oncol. 2015 Jan;10(1):148-55. Urban D, et al. J Thorac Oncol. 2013 Jul;8(

8、7):940-6. Mikell JL, et al. J Thorac Oncol. 2015 Mar;10(3):462-71. Robinson CG, et al. J Clin Oncol. 2015 Mar 10;33(8):870-6. Wisnivesky JP, et al. Cancer. 2012 Sep 15;118(18):4478-85. . 不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 不可手術(shù)IIIA、IIIB期的定義 不可切除IIIA期、IIIB期主要指有如下影像或淋巴結(jié)病理性證據(jù)： 不可手術(shù)IIIA、IIIB期原發(fā)性肺癌的治療 總體推薦 不可手術(shù)IIIA、I

9、IIB期原發(fā)性肺癌的治療 同期放化療方案 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：總體推薦 a. 驅(qū)動基因陽性的鱗癌參照非鱗癌 b. 確診EGFR突變前由于各種原因接受了化療的患者，在確診EGFR突變后除推薦參考本指南選擇EGFR-TKI外， 也可在 疾病進展或不能耐受當前治療后參考本指南一線治療 c. 部分患者確診晚期NSCLC后因為各種原因未能明確基因類型，一線接受化療的患者進展后活檢明確診斷 為EGFR突變， 治療參考本指南一線治療 d. III期臨床研究均入組為PS2，EGFR-TKI在一線EGFR突變且PS=3分患者僅有 II期臨床研究數(shù)據(jù) e. 基于經(jīng)濟原因或

10、患者個人意愿，可參考本指南無驅(qū)動基因、IV期NSCLC治療部分。 *一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼、?？颂婺?。吉非替尼和?？颂婺嵋勋@一線適應(yīng)癥，厄洛替尼的一 線中國注冊 研究已完成，等待審批。目前二代EGFR-TKI阿法替尼已經(jīng)被FDA批準用于19外顯子缺失或 21L858R EGFR突變的轉(zhuǎn)移性 NSCLC患者的一線治療。 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：一代EGFR-TKI的地位 多個隨機對照研究顯示，厄洛替尼或吉非替尼對比化療可顯著改善患者的 PFS，且3級及以上不良反應(yīng)顯著低于化療，奠定了厄洛替尼和吉非替尼在 EGFR突變晚期NSCLC一線治療

11、的地位 Mok TS, et al. N Engl J Med. 2009 Sep 3;361(10):947-57. Han JY, et al. J Clin Oncol. 2012 Apr 1;30(10):1122-8. Maemondo M, et al. N Engl J Med. 2010 Jun 24;362(25):2380-8. Mitsudomi T, et al. Lancet Oncol. 2010 Feb;11(2):121-8. Rosell R, et al. Lancet Oncol. 2012 Mar;13(3):239-46. Zhou C, et al.

12、 Lancet Oncol. 2011 Aug;12(8):735-42. Wu YL, et al. Ann Oncol. 2015 Sep;26(9):1883-9. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：二代EGFR-TKI vs.化療 LUX Lung3、LUX Lung6研究顯示二代EGFR-TKI阿法替尼相對化療均顯著提高 了PFS(分別為11.1月vs.6.9月，P=0.001和11.0vs.5.6月，P0.0001) Sequist LV, et al1. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34. Wu YL,

13、et al. Lancet Oncol. 2014 Feb;15(2):213-22. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：二代EGFR-TKI vs.一代 LUX Lung7研究顯示阿法替尼較吉非替尼延長中位PFS 0.1月 (11.0月vs. 10.9月， P=0.0165)， 差異具統(tǒng)計學(xué)意義 Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合化療 FASTACT-2 研究顯示EGFR突變患者中化療聯(lián)合交替厄洛替尼治療組中位PFS和

14、 OS均顯著優(yōu)于單 純化療(中位PFS：16.8月vs.6.9月，P0.001；中位OS：31.4月 vs.20.6， P=0.0092) 聯(lián)合治療組的中位PFS和OS也較單藥EGFR-TKI歷史數(shù)據(jù)有提高 Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):777-86. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者一線治療：TKI基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗 貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對比單藥厄洛替尼治療伴有EGFR突變的晚期非鱗 NSCLC的III期隨機對照研究CTONG1509正在進行中 /ct2/show/

15、NCT02759614?term=CTONG+15097(12):1807-14. Conforti F, et al. Lung Cancer. 2013 Sep;81(3):440-4. Shukuya T, et al. Lung Cancer. 2011 Dec;74(3):457-61. Yu HA, et al. J Thorac Oncol. 2013 Mar;8(3):346-51. Hong SH, et al. Lung Cancer 2013; 80(Suppl 1):S35. Parra HJS, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(6 Supp

16、l 2):S1254. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者耐藥后緩慢進展：繼續(xù)使用TKI仍獲益 ASPIRATION：進展后繼續(xù)厄洛替尼可延長PFS 接受進展后厄洛替尼治療的患者(n=93) PFS1為11.0月；PFS2較PFS1延長3.1月 Park K, et al. JAMA Oncol. 2016 Mar;2(3):305-12. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者耐藥后治療：化療基礎(chǔ)上繼續(xù)使用EGFR-TKI 對于EGFR-TKI耐藥的患者，化療目前仍為經(jīng)典治療選擇 在化療的基礎(chǔ)上繼續(xù)使用EGFR-TKI是否能為進一步獲益尚有爭議，IMPRESS

17、 研究在EGFR突變患者一線吉非替尼耐藥后的患者中對比了化療和化療聯(lián)合吉非 替尼的療效， 全組患者PFS并無顯著差異 Soria JC, et al. Lancet Oncol. 2015 Aug;16(8):990-8. Soria JC, et al. 2015 WCLC Oral17.08. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者耐藥后治療：三代TKI AZD9291 AZD9291治療EGFR-TKI耐藥后的T790M突變陽性NSCLC，ORR為61%，中位PFS 為9.6月；但對 T790M突變陰性患者，ORR和中位PFS分別僅為21%和2.8月 Jnne PA, et

18、 al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. Sequist LV, et al. N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1700-9. Sequist LV, et al. 2014 ASCO Abstract 8010. Kim DW, et al. 2014 ASCO Abstract 8011. IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 EGFR突變患者：三線治療推薦 III期臨床研究均入組為PS2，EGFR-TKI在一線EGFR突變且PS=3分患者僅有 II期臨床研究數(shù)據(jù) IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 A

19、LK陽性患者：一線治療推薦 a.基于經(jīng)濟原因或患者個人意愿，非鱗癌推薦培美曲塞/鉑類化療方案 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性患者一線治療：克唑替尼 vs. 化療 PROFILE 1014 研究證實一線克唑替尼治療明顯優(yōu)于標準含鉑化療，中位PFS： 10.9 vs 7.0月 (P0.001)，ORR：74% vs 45%(P0.001) Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77. PROFILE 1029研究表明亞裔人群一線克唑替尼治療明顯優(yōu)于標準含鉑化療 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性

20、患者：二線及二線后治療推薦 a. ：僅為基礎(chǔ)或臨床研究參考 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性患者二線及二線后治療：局部/緩慢進展 回顧性研究分析120例ALK陽性 克 唑替尼治療進展后的患者繼續(xù) 克唑 替尼治療 PD后OS長達16.4月(vs.未繼續(xù)克 唑 替尼患者3.9月，P0.0001) 自初始克唑替尼治療算起中位 OS也 明顯延長，達29.6月(vs. 未 繼續(xù)克 唑替尼患者10.8月， P0.0001) Ou SH, et al. Ann Oncol. 2014 Feb;25(2):415-22. 時間 (月) IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性患者二線及二線

21、后治療：快速進展，化療 對于克唑替尼治療后出現(xiàn)快速進展，根據(jù)患者評分進行一線化療 PROFILE 1014研究中，ALK陽性非鱗NSCLC培美曲塞聯(lián)合順鉑或卡鉑治療中位 PFS為 7月，ORR為45% Solomon BJ, et al. N Engl J Med. 2014 Dec 4;371(23):2167-77 回顧性研究：培美曲塞/鉑類化療方案相比其他化療方案在ALK陽性患者中療效更優(yōu) IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性患者二線及二線后治療：快速進展，Alectinib Alectinib治療克唑替尼失敗的ALK陽性晚期NSCLC的全球II期研究NP28673共138例，

22、獨立 評審委 員會(IRC)評估ORR為50%，中位PFS為8.9月，在可評估的CNS病變患者，ORR為 57%，中位 DOR為11.2月 1. Ou SH, et al. J Clin Oncol. 2016 Mar 1;34(7):661-8. 2. Shaw AT, et al. Lancet Oncol. 2016 Feb;17(2):234-42. 美國和加拿大開展的II期研究NP28761表明Alectinib在克唑替尼治療失敗患者中由IRC評 估的整體 ORR和CNS病變ORR分別為52%和75%，中位PFS為8.1月 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 ALK陽性患者二線及二線

23、后治療：快速進展， Ceritinib Ceritinib的ASCEND-1研究中，入 組了部分經(jīng)克唑替尼治療失敗的 ALK陽性 晚期NSCLC患者，其中 ORR和PFS分別為56%和7.0月 Mok TS, et al. 2015 ASCO Abstract 8059. Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 27;370(13):1189-97 Ceritinib治療克唑替尼耐藥后的 ALK陽性NSCLC的ASCEND-2研究表 明 ORR為38.6%，IRC評估的中位 PFS為7.2月 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療 靶向新藥 a. ： 2016

24、年3月11日美國FDA擴展了克唑替尼的適應(yīng)證，批準克唑替尼用于ROS1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療推薦 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：培美曲塞+順鉑一線 JMDB研究顯示非鱗NSCLC，培美曲塞聯(lián)合順鉑較吉西他濱聯(lián)合化療顯著延長 生存期 Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008 Jul 20;26(21):3543-51. CP：培美曲塞+順鉑；CG：吉西他濱+順鉑 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)+卡鉑化療 III期臨床試驗結(jié)果顯示，鱗癌患

25、者紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合卡鉑方案的總 有效率明顯高于紫杉 醇聯(lián)合卡鉑方案，而對于非鱗NSCLC患者兩方案的總有效 率相似 Socinski MA, et al. J Clin Oncol. 2012 Jun 10;30(17):2055-62. 亞組分析，老年患者紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)聯(lián)合卡鉑方案顯著提高了OS IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 一線治療：貝伐珠單抗 貝伐珠單抗在東西方人群中進行了多個臨床研究 Zhou C, et al. J Clin Oncol. 2015 Jul 1;33(19):2197-204. 貝伐珠單抗的治療不增加腦轉(zhuǎn)移患者CNS出血率 Pl：安慰劑；

26、CG：順鉑+吉西他濱；貝伐珠單抗(低)：7.5mg/kg；貝伐珠單抗(高)：15mg/kg IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 二線及三線治療推薦 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 免疫治療藥物： Nivolumab 抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細胞的PD -1受體結(jié)合可以阻 斷PD- 1對T細胞的抑制作用，從而激發(fā)殺瘤效應(yīng) Borghaei H, et al. N Engl J Med. 2015 Oct 22;373(17):1627-39. CheckMate057研究顯示，Nivolumab在既往治療過的晚期非鱗癌患者中與多西 他賽相比

27、明顯延長生存期，且3或4級不良事件發(fā)生率明顯低于對照組 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 免疫治療藥物： Pembrolizumab 抗PD-1抗體Nivolumab和Pembrolizumab與T細胞的PD -1受體結(jié)合可以阻 斷PD- 1對T細胞的抑制作用，從而激發(fā)殺瘤效應(yīng) Herbst RS, et al. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50. KEYNOTE-010研究顯示，Pembrolizumab單藥治療既往治療失敗的PD-L1陽性 晚 期NSCLC患者有較好的療效，較對照組明顯延長生存期，且治療組3-5級不良事 件發(fā)生率明顯低于對照

28、組 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 常用NSCLC一線及二線化療方案 IV期無驅(qū)動基因、非鱗癌NSCLC的治療 新藥 IV期無驅(qū)動基因、鱗癌的治療 一線及二線治療：總體推薦 a：抗腫瘤治療同時應(yīng) 給予最佳 支持治療 b：如果疾病得到控 制且毒性可 耐受，可 適當延長化療周期數(shù) IV期無驅(qū)動基因、鱗癌的治療 免疫治療進展 Brahmer J, et al. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. CheckMate017研究，免疫檢查點抑制劑Nivolumab二線治療晚期肺鱗癌， 比多 西他賽延長了3.2月的總生存，有效率也明顯提高，3-4級不良

29、反應(yīng)卻明 顯低于對 照組(7% vs. 55%) IV期無驅(qū)動基因、鱗癌的治療 免疫治療進展 Herbst RS, et al. Lancet. 2016 Apr 9;387(10027):1540-50. KEYNOTE-010研究，Pembrolizumab 10mg/Kg組和2mg/Kg組對比多西他 賽分別 取得了4月和2月的生存獲益，3-5級不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于對照組 (16% vs. 13% vs. 35%) IV期無驅(qū)動基因、鱗癌的治療 靶向治療進展 Garon EB, et al. Lancet. 2014 Aug 23;384(9944):665-73. 2. er N,

30、et al. Lancet Oncol. 2015 Jul;16(7):763-74. REVEL研究，Ramucirumab聯(lián)合 多 西他賽較多西他賽單藥組二線治療取 得顯著 的生存獲益 針對EGFR的單克隆抗體 Necitumumab的III期臨床研究， Necitumumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑比 單 純吉西他濱/順鉑顯著的生存獲益 IV期無驅(qū)動基因、鱗癌的治療 新藥 a：上述藥物目前尚未在中國上市，期待這些高效低毒的藥物盡快登陸中國，給中國的肺鱗癌治療提供更多選擇，造福更多患者 IV期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療 孤立腦或腎上腺轉(zhuǎn)移：總體推薦 TNM分期參照UICC第七版 SRS(Ster

31、eotactic Radiosurgery)：立體定向放射外科 WBRT(Whole Brain Radiotherapy)：全腦放射治療 SBRT(StereotacticBody Radiation Therapy)：體部立體定向放療 IV期孤立性轉(zhuǎn)移NSCLC的治療 孤立性骨轉(zhuǎn)移的處理 主要內(nèi)容 I-II期和可手術(shù)切除IIIA期NSCLC R0切除術(shù)后或SBRT治療后隨訪推薦 I-IIIA期 NSCLC 局部治療后隨訪，常規(guī)不進行頭顱CT或MRI、骨掃描或全身PET/CT檢查，僅當患者出現(xiàn)相應(yīng) 部位癥狀時 才進行 不可手術(shù)切除IIIA期和IIIB期NSCLC 放化療結(jié)束后隨訪推薦 III

32、B-IV期 NSCLC不建議患者采用PET/CT檢查作為常規(guī)復(fù)查手段 IV期NSCLC 全身治療結(jié)束后隨訪推薦 附件 2015 WHO 病理分類 第 8 版肺癌分期 (2017 年 1 月 1 日起執(zhí)行) 中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) 原發(fā)性肺癌診療指南更新及解讀 2017.V1 中國臨床腫瘤學(xué)會指南工作委員會 指南修訂依據(jù) 最新發(fā)布的數(shù)據(jù) 最新批準的適應(yīng)癥 可及性、效果費用比 專家共識 主要內(nèi)容 影像和分期診斷 病理學(xué)診斷 分子分型 基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪 無修訂 無修訂 主要內(nèi)容 影像和分期診斷 病理學(xué)診斷 分子分型 基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療 隨訪 分

33、子分型基本策略可選策略 晚期NSCLC組織學(xué) 診斷后需保留足夠 組織進行分子檢測， 根據(jù)分子分型指導(dǎo) 治療（2A類證1- 12據(jù)） 1-4,13,14-19 非鱗癌：1-3,13 EGFR突變ARMS檢測 （1類證據(jù)） ALK融合Ventana免疫 組化檢測（1類證據(jù)） 6-11,14-19 T790M檢測：對于 EGFRTKIs耐藥病例，建 議行二次活檢進行繼發(fā) 耐藥EGFRT790M檢測 （ARMS方法，獲批試 劑盒）；對于不能獲取 組織的患者，可行血液 ctDNAEGFRT790M檢 （1類證據(jù)） 如果組織標本不足或難以 獲得，可利用血漿游離 DNAARMS法檢EGFR突 變（2B類證據(jù)

34、）20- 2314-15 ALKFISH或RT-PCR檢測 （1類證據(jù)） ROS1融合基因RT-PCR檢 測（1B類證據(jù)） 10,11,16,24-29 鱗癌13EGFRARMS檢測 （2B類證據(jù)） 分子分型總體推薦 主要入組標準: RT-PCR檢測的ROS1陽性a 克唑替尼 250 mg BID PO, 持續(xù)給藥 (N=127) 主要研究終點 ORR (RECIST 1.1, by IRR) 次要研究終點 Duration of response Time to response Disease control rate PFS OS Safety Patient-reported outc

35、omes (EORTC QLQ-C30) 更新：將可選策略ROS1融合基因檢測方法明確為RT-PCR，證據(jù)等 級由（2A類）更改為（1B類）證據(jù) 修訂依據(jù)：OO12-01研究 克唑替尼治療東亞人群ROS1陽性NSCLC II期研究 2013年9月-2015年1月，37個中心（中國，日本，韓國和臺灣地區(qū)共127例患者） 中國入組74例患者 研究終點 ALK陰性b 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 3線化療 ECOG PS 0 或1 可測量病灶 穩(wěn)定的腦轉(zhuǎn)移 NCT01945021，2016ASCO， 9022 總體療效 ROS1陽性NSCLC是克唑替尼治療有效的第2個NSCLC分子亞型 Total（N

36、=127） ORR, n (%) 95% CI DCR, % (95% CI) 8周 16周 中位PFS,a 月 95% CI 生存率,b % (95% CI) 6月 12月 88 (69.3) 60.5, 77.2 88.2 (81.3, 93.2) 80.3 (72.3, 86.8) 13.4 10.3, NR 92.0 (85.7, 95.6) 84.4 (75.9, 90.2) a69 patients (54.3%)were still in follow-up for PFS; bNot assessed by IRR. CI, confidence interval; IRR,

37、independent radiology review; ORR, objective response rate; PFS, progression-free survival; TTR, time to first response. NCT01945021，2016ASCO， 9022 主要內(nèi)容 影像和分期診斷 病理學(xué)診斷 分子分型 小細胞肺癌的治療 基于病理類型、分期和分子分型的綜合治療 NSCLC的治療 隨訪 分期分層基本策略可選策略 不可切除A 期、 B期 NSCLC PS=0 1 多學(xué)科團隊討論1,2 根治性放化療（1類證據(jù)） 放療：三維適形調(diào)強/圖像引導(dǎo)適形 調(diào)強放療；選 8

38、-10 擇性淋巴結(jié)區(qū)域（累及野）放療（1 類證據(jù)） 化療： 順鉑+（依托泊苷）足葉乙苷（1類 證據(jù)） 順鉑+紫杉醇（1類證據(jù)）14 順鉑+多西他賽（1類證據(jù)）15,16 順鉑或卡鉑+培美曲塞（非鱗癌，1 類證據(jù)） 11-13 1同期化療+放療（2A類證 據(jù)） 化療： 順鉑+紫杉醇（1類證據(jù)） 順鉑+長春瑞濱（1類證據(jù)） 3 放療：三維適形放療 2.多學(xué)科團隊討論評價誘導(dǎo) 治療后降期 患者手術(shù)的可能性，如能做 到完全性切 除，可考慮手術(shù)治療 不可手術(shù)A、B期NSCLC的治療 Annals of Oncology 28: 777783, 2017 對于無法進行完全性切除的病變，如腫瘤局部侵犯很廣、

39、預(yù)計新輔助治療后仍無法達到R0切除、多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移， 首選治療方式為根治性放化療（1類證據(jù)）4-12。同步化療方案主要包括：順鉑依托泊苷；卡鉑紫杉醇或順鉑/卡 鉑培美曲塞5, 34-36。同步化療首選推薦方案為順鉑依托泊苷37，38；放療推薦劑量為6070Gy，目前尚無證 據(jù)表明提高局部放療劑量能夠改善療效39。 新增證據(jù) 更新：將王綠化教授團隊開展的3期研究加入不能手術(shù)III期NSCLC 同步放化療的參考文獻中。 EP（N=95）：順鉑 50mg/m2 d1,8，依托泊 苷50mg/m2 ，D1-5,22 qd 282 PC（N=96）：卡鉑 AUC=2 d1，紫杉醇 45mg/m2 d

40、1 q week 所有患者接受3D-CRT或sIMRT， 6066Gy (2Gy/次) 2007年8月-2011年8月，中國9個中心 Annals of Oncology 28: 777783, 2017 修訂依據(jù)：依托泊苷/順鉑 vs. 紫杉醇/卡鉑同步 放療治療不能手術(shù)III期NSCLC的隨機3期研究 EPPCP ORR73.7%64.5%0.21 3年OS率41.4%26.0%0.024 MST23.3m20.7m0.095 PFS14.0m12.0m0.111 Annals of Oncology 28: 777783, 2017 PC組2級及以上放射性肺炎發(fā)生率明顯高于EP組（33.

41、3%對18.9%，P=0.036） EP組3級及以上放射性食管炎發(fā)生率更高 （20.0%對6.3%，P=0.009） 依托泊苷/順鉑較紫杉醇/卡鉑同步放療的3年OS率有顯著優(yōu)勢 分期分層基本策略可選策略 期EGFR 變 陽性非小 細胞 肺癌a,b,c 一線治療 PS=0 3d 吉非替尼、?？颂婺?、厄洛 替尼、阿法 1-11 替尼（1類證據(jù)） 厄洛替尼、吉非替尼+ 化療（交替或同步） （PS=01）（2A11， 47類證據(jù)） 含鉑雙藥化療或含鉑 雙藥化療+貝伐珠單抗 （非鱗癌PS=01e 分）（2A類證據(jù)） IV期EGFR突變患者的一線治療 更新：在EGFR突變患者一線治療的可選策略中加入JMI

42、T研究參考文獻。 修訂依據(jù)：2期JMIT研究結(jié)果發(fā)表在JCO，證實吉非替尼聯(lián)合培美曲塞較單藥吉非替尼比較顯著 延長一線治療東亞EGFR敏感突變非鱗NSCLC的OS PFS (%) PFS (%) LUX Lung31 、LUX Lung62研究顯示二代EGFR-TKI阿法替尼相對化療均顯著提高了PFS LUX Lung3 (入組248例亞裔患者) LUX Lung6 (入組327例中國患者) 1. Sequist LV, et al1. J Clin Oncol. 2013 Sep 20;31(27):3327-34.2. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2014 Fe

43、b;15(2):213-22. PFS 中位 (月) 阿法替尼 (n=230) 11.14 順鉑/培美曲塞 (n=115) 6.90 100 80 60 40 20 0 0369121518212427 時間 (月) PFS 中位 (月) 阿法替尼 (n=242) 11.0 順鉑/吉西他濱 (n=122) 5.6 HR=0.28; 95%CI:0.43-0.78; P0.0001 延長5.4個月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 036912 時間 (月) 15182124 HR=0.58; 95%CI:0.43-0.78; P0.001 延長4.24個月 阿法替尼 順鉑/培美曲塞

44、更新：將阿法替尼作為IV期EGFR突變患者一線治療基本策略的1類推薦； 修訂依據(jù)1-2：阿法替尼 vs. 化療 PFS 修訂依據(jù)3：阿法替尼 vs. 吉非替尼 LUX Lung7研究顯示阿法替尼較吉非替尼的中位PFS延長了 0.1月 (11.0月vs. 10.9月， P=0.0165）。 入組182例亞裔患者 中位PFS (月) HR (95%CI) P值 阿法替尼 吉非替尼 (n=160) (n=159) 11.0 10.9 0.73 (0.57-0.95) 0.0165 036 91215182124273033363942 P=0.0184 18% P=0.0176 27% 8% 15%

45、 延長0.1個月0.4 0.2 0 1.0 0.8 0.6 時間 (月) 2017年2月，CFDA批準阿法替尼一線治療EGFR敏感突變NSCLC患者的適應(yīng)癥 Park K, et al. Lancet Oncol. 2016 May;17(5):577-89. 維持培美曲塞 500mg/m2 d1 直至疾病進展 更新：在EGFR突變患者一線治療的討論內(nèi)容中增加CONVINCE研究文獻。 修訂依據(jù)：CONVINCE研究 比較?？颂婺崤c培美曲塞/順鉑一線及培美曲塞維持治療EGFR基因敏感突變晚期肺腺癌III期臨床研究 中國18個研究中心 分層因素：突變類型、PS評分、吸煙狀態(tài)、疾病分期 IIIB/

46、IV期肺腺癌 EGFR19/21突變 埃克替尼 125mg tid N=148 順鉑75mg/m2+ 培美曲塞500mg/m2 iv q21d 4周期 N=137 主要終點：PFS 次要終點：ORR、DCR、 OS、QoL、安全性及耐受 性 R 1：1 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 證實埃克替尼治療EGFR突變患者優(yōu)于化療+單藥維持 7.3m PFS-總體人群 Icotinib VSPemetrexed/Cis PFS： (296 days(9.9m) 95% CI 255 355vs 219days(7.3m)189253; HR 0.67,

47、95%CI0.49-0.90, p = 0.008) 9.9m PFS-19DEL人群 11.2m 7.3m ORR p 0.001 Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041. 分期分層基本策略可選策略 期EGFR突陽 性非小細胞肺癌 f12耐藥后治療 d PS=0 2 局部進展： 推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療+局部治療 （2A 13-18 26-28 活檢評估耐藥基因 根據(jù)基因檢測結(jié)果入組臨床 研究 緩慢進展： 19-21 推薦繼續(xù)EGFR-TKI治療（2A類證據(jù)） 快速進展： 檢測T790M突變狀態(tài)，T790M陽性者， 推薦 奧希替尼或含鉑雙藥化療,T7

48、90m陰性 者推薦 46,48含鉑雙藥化療（1類證據(jù)） 期EGFR突陽 性非小細胞肺癌 三線治療 d PS=0 2 46 推薦單藥化療（2A類證據(jù)） 推薦單藥化療+貝伐珠單抗 （非鱗癌 46（2A類證據(jù)） 26-28 活檢評估耐藥基因 1.根據(jù)不同進展模式參照二線 治療 模式或個體化處理 2.考慮入組臨床研究 IV期EGFR突變患者的耐藥后治療 ） 入組標準 18歲（日本 20歲） 局部進展或轉(zhuǎn)移性NSCLC 一線EGFR-TKI治療后進 展 進展后組織活檢并中心確 認T790M突變（采用 cobas EGFR突變檢測） WHO 評分0或1 進展后沒有接受其他治療 一線EGFR-TKI治療前6

49、個 月內(nèi)沒有接受輔助或新輔 助化療 允許穩(wěn)定的無癥狀腦轉(zhuǎn)移 R 2:1 主要終點： PFS （研究者評估RECISTv 1.1) 次要終點 OS ORR DOR DCR 腫瘤縮小 獨立評估委員會（BICR）評估 PFS 安全和毒性 選擇交叉 補充：允許化療組在BICR確診進展 后揭盲到奧西替尼組接受治療 入組亞裔患者274例 奧西替尼（n=279) 80mg po.QD 鉑類-培美曲塞（n=140） 培美曲塞 500mg/m2+ 卡鉑 AUC 5或 順鉑 75mg/m2q3w 最多6個周期 可選培美曲塞維持治療 N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640.

50、 更新：在耐藥后的基本策略中增加檢測EGFR T790M突變狀態(tài)，對于 T790M陽性患者推薦奧希替尼治療（1類證據(jù)）。 修訂依據(jù)：AURA3研究 AURA3是第一個對比三代EGFR-TKI（奧西替尼）和鉑類雙藥化療治療一線EGFR-TKI 耐藥后伴EGFR-T790M陽性的NSCLC 隨機III期臨床研究。 MedianPFS, months(95%CI) HR(95%CI) 10.1(8.3,12.3) 0.30(0.23,0.41) p0.001 4.4(4.2,5.6) Probability of progression-free survival BICR的評估和研究者評估一致：

51、HR 0.28 (95% CI 0.20, 0.38), p0.001; median PFS 11.0 vs 4.2 months. 主要終點:PFS （研究者評估） 1.0 奧西替尼 鉑類-培美曲塞 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0 No. at risk 奧西替尼 279 鉑類-培美曲塞 140 3 240 93 6 162 44 9 Months 88 17 12 50 7 15 13 1 18 0 0 N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 奧希替尼 (n=279) 鉑類-培美曲塞 (n=140) ORR（95%CI）71% （65,

52、76） 31%（24,40） OR率（95%CI）5.39(3.47,8.48);p0.001 CR,n(%) PR,n(%) SD6周,n(%) PD,n(%) 無法評估,n(%) 4(1) 193(69) 63(23) 18(6) 1(1) 2(1) 42(30) 60(43) 26(19) 10(7) 中位 DoR,m(95%CI) 9.7(8.3,11.6) 4.1(3.0,5.6) 確認緩解持續(xù) (95%CI) 9個月 12個月 53%(45,61) 38%(28,48) 16%(6,29) 11%(3,25) ORR 376(7):629-640. 治療緩解持續(xù)時間 各亞組的PFS

53、奧希替尼均明顯獲益 Subgroup Overall (n=419) Ethnicity Sex Age at screening Cox proportional hazards Log rank (primary) Asian (n=274) Non-Asian (n=145) Male (n=150) Female (n=269) 65 (n=242) 65 (n=177) EGFR-TKI sensitising mutation status prior to start of study Exon 19 deletion (n=279) L858R (n=128) Duration

54、 of prior EGFR-TKI 6 months (n=24) 6 months (n=395) CNS metastases Smoking history Yes (n=144) No (n=275) Ever (n=136) Never (n=283) Hazard ratio (95% CI) 0.37 (0.29, 0.48) 0.30 (0.23, 0.41) 0.32 (0.24, 0.44) 0.48 (0.32, 0.75) 0.43 (0.28, 0.65) 0.34 (0.25, 0.47) 0.38 (0.28, 0.54) 0.34 (0.23, 0.50) 0

55、.34 (0.24, 0.46) 0.46 (0.30, 0.71) NC 0.39 (0.30, 0.51) 0.32 (0.21, 0.49) 0.40 (0.29, 0.55) 0.40 (0.27, 0.62) 0.36 (0.26, 0.49) 0.7 0.8 0.9 1.0 N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 基線伴/不伴腦轉(zhuǎn)移患者的PFS獲益 2017年3月24日，奧希替尼被CFDA批準用于EGFR TKIs耐藥后伴EGFR T790M突變陽 性患者的治療。 從遞交申請到獲批，歷時僅僅7個月，僅比

56、FDA慢了一年半時間，遠遠快于既往近三年 的審批速度。創(chuàng)造中國藥物審批的歷史，體現(xiàn)出我國藥物研究水平的國際化進程，同時 也體現(xiàn)了中國CFDA對創(chuàng)新性抗腫瘤藥物審批的態(tài)度。 N Engl J Med. 2017 Feb 16;376(7):629-640. 表靶向新藥在美國及歐盟獲批適應(yīng)癥(截至2017.03) FDAEMA Afatinib (阿法替尼) 19缺失/21(L858R)突變陽性轉(zhuǎn)移性 NSCLC 一線治療 單藥用于伴有EGFR突變、未經(jīng) EGFR-TKI 治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC Osimertinib 其他EGFR抑制劑治療失敗后、伴 有T790M 突變陽

57、性晚期NSCLC T790M突變陽性的轉(zhuǎn)移性NSCLC Nivolumab 局部進展及轉(zhuǎn)移性NSCLC肺鱗癌和 非鱗癌 含鉑化療失敗后患者。 晚期鱗狀NSCLC化療失敗后患者 Pembrolizumab 含鉑化療失敗的、PD-L1表達陽性 的晚期( 轉(zhuǎn)移性)NSCLC 無NSCLC適應(yīng)癥 克唑替尼ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC ROS1陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC Ceritinib 克唑替尼治療后進展或不能耐受的 ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC 克唑替尼治療后進展或不能耐受的 ALK陽性轉(zhuǎn)移性NSCLC Alectinib 克唑替尼治療后進展或不能耐受的 ALK陽性移性NSCLC

58、 克唑替尼治療失敗后的ALK陽性晚 期NSCLC Atezolizumab轉(zhuǎn)移性NSCLC含鉑方案化療后/敏 感突變患 者EGFR/ALKTKI治療后的二線治療 未獲批 IV期驅(qū)動基因陽性NSCLC的治療-靶向新藥 去掉 FDA2016年10月18日批 準該藥的肺癌適應(yīng)癥 2017年2月16日，EMA 批準了Alectinib的適應(yīng) 癥，用于克唑替尼治療 失敗后的ALK陽性晚期 NSCLC的治療 PFS 局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC ALK+ PD Alectinib 600mg BID 次要終點 CNS ORR CNS DoR DCF 安全性 既往接受過克唑替尼治療 ECOG PS 02分 N

59、P28673 (全球) n=138 NP28761 (北美) n=87 主要終點 ORR （IRC） 復(fù)合終點NP28673：既往化療患者ORR （IRC） CNS ORR為主要的方案預(yù)設(shè)次要終點指標. 包括腦掃描在內(nèi)的腫瘤評估頻率保持一致，不管基線是否伴有CNS轉(zhuǎn)移. 兩項研究數(shù)據(jù)截止日期均為2015年4月27日. Gadgeel, et al. J Clin Oncol 2016 更新：在驅(qū)動基因陽性NSCLC治療的“靶向新藥在美國及歐盟獲批適 應(yīng)證” 中增加Alectinib被EMA 2017年2月21日批準肺癌適應(yīng)癥。 修訂依據(jù)： NP28673和NP28761研究 中位PFS/DoR

60、 (月) 最佳緩解 (%) 8.28.3 Alectinib有效克服克唑替尼耐藥，緩解持久 全球研究：中位隨訪 21個月 匯總分析：中位隨訪19個月 Shaw, et al. Lancet Oncol 2015; Barlesi, et al. ESMO 2016; Yang, et al. ASCO 2016 Camidge, et al. WCLC 2016; Yang, et al. WCLC 2016 0 10 30 20 40 60 50 90 80 70 100 N. AmericanGlobalPooled 27.9 52.2 26.9 0 4 8 12 16 AmericanG