hbv肝硬化抗病毒治療管理

1、HBV相關(guān)肝硬化抗病毒治療的綜合管理,節(jié)選自乙肝肝硬化專家共識 科技部十二五重大專項聯(lián)合課題組,福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院感染病科 余雪平 蘇智軍 教授,.,內(nèi)容,治療目標 治療指征 抗病毒治療藥物介紹 安全性 耐藥監(jiān)測及管理 選藥原則 患者隨訪、監(jiān)測和管理,.,3,治療目標,.,各國指南,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J He

2、patol2012;. 57(1):167-85,.,治療目標,總體治療目標 總體治療目標是通過長期、最大限度地抑制HBV而阻止疾病進展，延緩和減少失代償期肝硬化、HCC或死亡等終點事件的發(fā)生，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。 代償期肝硬化的首要目標 阻止或延緩肝功能失代償和HCC的發(fā)生 失代償性肝硬化的首要目標 維護或改善殘存的肝臟功能，延緩或減少肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生以及對肝移植的需求,.,6,治療指征,.,抗病毒治療減少早期肝硬化患者疾病進展,7,疾病進展發(fā)生率（）,月,疾病進展發(fā)生率（）,月,安慰劑17.7%,NUCs 7.8%,P = 0.001,Liaw YF,et al.N E

3、ngl J Med 2004;351:1521-31.,疾病進展定義為：失代償期、肝癌、自發(fā)性細菌性腹膜炎、食管靜脈曲張、肝病引起的死亡。,下降55.6%,.,越早抗病毒治療死亡風(fēng)險越低,8,基線（月）,HBV相關(guān)肝硬化患者應(yīng)盡早接受抗病毒治療,J Clin Gastroenterol 2011;45:818823,.,代償期肝硬化抗病毒治療指征,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 20

4、12;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,決定是否開始治療的唯一因素是HBV DNA水平,.,抗病毒治療顯著降低CTP及MELD評分,ETV與ADV治療慢性乙肝肝硬化失代償患者療效（048研究）96周結(jié)果,Child-Turcotte-Pugh評分改善2 分患者比例,MELD評分改善,Liaw, et al. Poster 266 2010 APASL Liaw, et al. Poster PP13-104 2011 APASL. Hepatol Int 2011;5:3558,.,失代償肝硬化抗病毒治療指征,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病

5、學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,.,抗病毒治療藥物介紹,.,目前的抗病毒藥物,干擾素 普通干擾素 聚乙二醇干擾素-2a 聚乙二醇干擾素-2b,核苷（酸）類 拉米夫定 阿德福韋酯 恩替卡韋 替比夫定 替諾福韋酯,.,核苷（酸）類藥物治療1年HBV DNA降幅,1.Chang T-T,et al.

6、 N Engl J Med 2006;354(10): 1001-1010. 2.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2006;354(10): 1011-1020. 3.Marcellin P,et al. N Engl J Med 2008;359(23): 2442-2455. 4.Marcellin P,et al. N Engl J Med2003; 348: 808-816. 5.Hadziyannis SJ,et al. N Engl J Med 2003; 348: 800-807. 6.Lai C-L,et al. N Engl J Med 2007; 3

7、57: 2576-2588.,ETV是目前最強效的核苷類藥物,.,ETV可改善乙肝肝硬化患者組織學(xué)、逆轉(zhuǎn)肝纖維化,組織學(xué)改善,Ishak 纖維化評分改善,69例患者接受ETV治療3年以上并具有長期肝臟活檢數(shù)據(jù)（中位活檢時間6年） 100% 患者于進行長期活檢時達到 HBV DNA 300 拷貝/毫升 96%的患者獲得組織學(xué)改善，88%的患者獲得肝纖維化改善,組織學(xué)改善定義為：Knodell 炎癥壞死評分下降2分，并且Knodell 纖維化評分沒有惡化 Ishak 纖維化評分改善定義為：Ishak 纖維化評分下降1分,Chang TT, et al. Hepatol Int 2009;3:116

8、(Abstract PE119), and poster presentation at APASL 2009.,.,TDF抗病毒治療可逆轉(zhuǎn)肝硬化,N=641，替諾福韋 300mg/d 348名受試者有完整肝穿刺結(jié)果，且均完成240周的治療 治療1年和5年，Knodell 評分和 Ishak 評分均明顯改善,Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 46875.,.,安全性,.,線粒體毒性是核苷（酸）類的共同安全隱患,1.Ha NB, et al. Hepatology 2009;50:1-8; 2.Van Bommel F,et al. AASLD 2009

9、; 3.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志2011;5:13-24 4.Vigan M, et al. AASLD 2010. Poster 414.,.,耐藥監(jiān)測及管理,.,核苷（酸）類藥物的耐藥累積發(fā)生率,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242 Tenney D.J. et al. J Hepatol 2009;50(suppl1):s10,.,耐藥者疾病進展風(fēng)險更高,隨機化后的時間 (月),疾病進展終點: HCC, 肝臟失代償 或死亡,1. Liaw Y-

10、F, et al. NEJM 2004; 351:1521-1531,疾病進展 (患者的%),.,耐藥者HCC風(fēng)險增高，有效挽救也難降低風(fēng)險,1. George V. Papatheodoridis, et al. Journal of Hepatology 2010; 53: 348356,.,耐藥患者的生存率顯著低于無耐藥者,P=0.001,持續(xù)病毒抑制,YMDD突變,無病毒抑制,無疾病生存率,P=0.001 N=59,1. Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9,.,抗病毒耐藥的挽救治療,1.莊輝.中國病毒病雜志2013，3（1）

11、：1-11.,.,選藥原則,.,抗病毒治療藥物選擇,干擾素 在代償期肝硬化患者尚存有爭議。選擇干擾素時時應(yīng)十分慎重，建議治療前全面評估可能的風(fēng)險/獲益。禁用于失代償患者。 核苷（酸）類藥物 無論代償期或失代償期患者均可選擇 條件許可，建議首選或優(yōu)選高效、低耐藥的藥物如ETV、TDF單藥長期治療，以最大程度地降低長期治療中耐藥發(fā)生的風(fēng)險。,Lai CJ . Gastroenterol Clin North Am. 2004;33(3):629-654.,.,代償期患者的抗病毒治療藥物,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-2

12、4 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol2012;. 57(1):167-85,.,失代償期患者的抗病毒治療藥物,1.中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中華肝臟病雜志 2011;5:13-24 2.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2 3.APASL. Hepatol Int. 2012;6(3): 531561 4.EASL. J Hepatol201

13、2;. 57(1):167-85,.,選擇強效、低耐藥、安全性高的核苷類似物,LAM = 拉米夫定, ADV = 阿德福韋, ETV = 恩替卡韋, TBV = 替比夫定,1.AASLD. Hepatology, 2009; 50(3): p. 661-2,.,關(guān)于肝腎功能不全患者的治療,肝功能不全患者 目前無證據(jù)顯示已上市核苷類藥物需進行劑量調(diào)整 腎功能不全患者 應(yīng)進行劑量或給藥間隔調(diào)整 輕度腎功能受損者，每2-3個月一次檢測血清肌酐和血磷；中重度腎功能受損者，每月檢測一次 盡可能避免使用其他腎毒性藥物 對長期使用阿德福韋或替諾福韋的患者，應(yīng)每3個月一次監(jiān)測血清肌酐和血磷水平。如肌酐水平超過

14、基線值0.5 mg/dL以上，或者血磷水平低于2.0 mg/dL，如腎功能受損，優(yōu)先考慮換用其他核苷（酸）類似物，否則需根據(jù)eGFR對劑量或給藥時間間隔進行調(diào)整,.,腎功能不全時的劑量調(diào)整,.,患者隨訪、監(jiān)測和管理,.,患者隨訪、監(jiān)測和管理,HBV相關(guān)肝硬化臨床診斷、評估、抗病毒治療流程圖,HBsAg陽性6月，目前HBsAg和/或HBV DNA仍為陽性,攜帶者,慢性乙型肝炎,隱匿性慢性乙型肝炎,臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、肝組織活檢、影像學(xué)檢查等證實存在肝硬化,代償期肝硬化,失代償期肝硬化,可檢測到HBV,HBV DNA 104cp/ml或103cp/ml,核苷（酸）類似物，干擾素禁用,核苷（酸）類似物，干擾素慎用,HBV DNA：初始治療后1-3月檢測1次，以后每3-6月1次。血清學(xué)指標適時檢測。根據(jù)病情定期檢測生化指標，應(yīng)用Child-Pugh和MELD模型等定期評估肝臟功能。定期監(jiān)測、評估肝硬化并發(fā)癥，并進行HCC篩查。定期監(jiān)測CPK、腎功能、血磷、淀粉酶等檢查，以及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。,感染,組織或臨床提示存在肝硬化,治療指征 （HBV DNA水平）,抗病毒治療 藥物選擇,療效及安全性 監(jiān)測,.,患者隨訪、監(jiān)測和管理,接上圖,評估治療過