三氯叔丁醇制備工藝研究

1、第一章 概述三氯叔丁醇別名氯丁醇，本品為白色結(jié)晶；有微似樟腦的特臭；易揮發(fā)。本品在乙醇、三氯甲烷、乙醚或揮發(fā)油中易溶，在水中微溶解。本品在堿性溶液中不穩(wěn)定,在酸性溶液中較穩(wěn)定。一般作為一種醫(yī)藥中間體，是一種高效的防腐劑，廣泛用于醫(yī)藥、食品、化妝品等領(lǐng)域。本品有殺滅細(xì)菌和真菌的活性,常用0.5%溶液在注射劑、滴眼劑及化妝品中作防腐劑。用5%-10%的軟膏或1%-2%撒粉治療皮膚瘙癢及其他皮膚刺激性疾患?？诜€被用作鎮(zhèn)靜劑和局部止痛劑。1%的液體石蠟液用于治療鼻炎。去氨加壓素注射液屬于肽類藥品，不能經(jīng)過最終高溫滅菌，因而在生產(chǎn)中保證無菌的過程控制顯得尤為重要。三氯叔丁醇作為一種抑菌劑，可應(yīng)用于注射

2、液配方中。然而，由于國(guó)內(nèi)的三氯叔丁醇僅有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，沒有批準(zhǔn)文號(hào)，三氯叔丁醇在制劑中的應(yīng)用是受限制的，中國(guó)藥典2005年版對(duì)注射劑附加劑提出要求：“所用附加劑應(yīng)不影響藥物療效，避免對(duì)檢驗(yàn)產(chǎn)生干擾，使用濃度不得引起毒性或過度的刺激”。但據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道1，三氯叔丁醇有以下副作用：1、心血管毒性，可使血壓急劇下降；2、神經(jīng)系統(tǒng)毒性：抽搐、意識(shí)喪失、呼吸抑制等；3、嚴(yán)重過敏反應(yīng)。因此，如能做到制劑中不加三氯叔丁醇對(duì)于保障臨床使用安全性具有舉足輕重的作用。但國(guó)內(nèi)外同類去氨加壓素制劑因工藝原因，均不得添加0.5%三氯叔丁醇作為防腐劑。三氯叔丁醇的應(yīng)用受到嚴(yán)格的限制，只有在嚴(yán)格的監(jiān)管和正規(guī)的地方才能放心的使用。例

3、如含少量三氯叔丁醇的消痔靈注射液，主要用于痔的治療，但應(yīng)用不當(dāng)可致急性中毒。病例：患者女32歲。2009年2月12日于某私人診所接受右頰部血管痣局部注射消痔靈注射液10ml，之后并無明顯不適。7d后再次局部注射消痔靈注射液15 ml，隨即覺頭暈、胸悶，伴惡心、嘔吐，且癥狀持續(xù)加重，逐漸出現(xiàn)心動(dòng)過速，血壓降低，呼吸窘迫，嘔少量鮮血。當(dāng)晚患者就診于某醫(yī)院診斷為藥物中毒、多器官功能障礙綜合征。予抗過敏、補(bǔ)液、抗感染、氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸等治療，癥狀無明顯改善。隨后，患者轉(zhuǎn)至軍事醫(yī)學(xué)院科學(xué)附屬醫(yī)院全軍中毒救治?？浦行牟》吭\治。醫(yī)院院診斷為三氯叔丁醇中毒，多器官功能障礙綜合征(急性心力衰竭、休克、急

4、性呼吸窘迫綜合征、應(yīng)激性潰瘍)。由此可見，三氯叔丁醇雖然用處多，但是弊病也不少，若方法或劑量不對(duì)，也有可能引發(fā)急性中毒，這告誡醫(yī)務(wù)工作者要嚴(yán)格按照藥品說明書的適應(yīng)證、給藥途徑及劑量應(yīng)用消痔靈注射液，以減少藥品對(duì)患者可能造成的傷害。本文討論的內(nèi)容是如何提高三氯叔丁醇的產(chǎn)率。合成三氯叔丁醇的原料為氯仿（chloroform）和丙酮（acetone,），氫氧化鉀（potassium hydroxide）為催化劑，還需要一些冰水混合物，以便控制反應(yīng)溫度。由于影響產(chǎn)率的因素有很多，如反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、原料配比、催化劑用量等，而且最后產(chǎn)物的好壞以及純度等，都是反應(yīng)過程中要充分考慮的因素。三氯叔丁醇的合成

5、是一個(gè)比較簡(jiǎn)單的反應(yīng)，而且目前的反應(yīng)過程和結(jié)果都比較成熟。因此，現(xiàn)在關(guān)于三氯叔丁醇制備的文獻(xiàn)已經(jīng)很少，目前作者找到的最新的文獻(xiàn)是1983年m. saljoughian, a. raisi, e. alipour, and s. afshar等發(fā)表的一篇文獻(xiàn)，以及一些更早的文獻(xiàn)片段。 但是在這些文獻(xiàn)的報(bào)道中，均只從一個(gè)或兩個(gè)方面去考慮其對(duì)產(chǎn)率的影響。因此，本文參考他們的思路，提出自己的想法，分別從反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響、反應(yīng)物配比對(duì)產(chǎn)率的影響、反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響和反應(yīng)堿度（或催化劑用量）對(duì)產(chǎn)率的影響四個(gè)方面探究產(chǎn)率最高是的各個(gè)反應(yīng)條件。第二章 實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品：氯仿（chloroform）、丙酮（a

6、cetone,）、氫氧化鉀（potassium hydroxide）實(shí)驗(yàn)儀器：電熱套、三口燒瓶、溫度計(jì)、攪拌器、燒杯、布氏漏斗、冷凝管等。純氯仿：bp=61.7、mp=63.5、nd20=1.4459、d420=1.4832由于普通氯仿中含有19%的乙醇，這是為了防止氯仿分解為有毒的光氣，作為穩(wěn)定劑加到氯仿中的。但是，我們使用的時(shí)候必須先將其除去。一般有兩種方法可以達(dá)到實(shí)驗(yàn)要求：為除去乙醇，可將氯仿與為其體積一半的水在分液漏斗中震蕩數(shù)次，然后分出下層氯仿，在用無水cacl2或k2co3干燥；將氯與少量濃h2so4一起振搖數(shù)次，每500ml氯仿使用約25ml濃h2so4，分去酸層后用水洗滌，干燥

7、后再蒸餾。普通氯仿在除去乙醇后要注意的是，氯仿必須保存在棕色的瓶子里，并放入柜中，以避免陽(yáng)光直射，導(dǎo)致分解產(chǎn)生光氣。純丙酮：bp=56.48、mp=94.0、nd20=1.3588、d420=0.7899普通丙酮中常含有少量水及甲醇、乙醛等還原性雜質(zhì)，純化方法一般為：在500ml的丙酮中加入23gkmno4，并加熱回流，以除去還原性雜質(zhì)，若紫色很快消失，則需再加入少量kmno4繼續(xù)回流，直至紫色不再消失，蒸出丙酮，然后用無水k2co3 或無水caco3干燥，最后蒸餾收集5657餾分。將要討論的四個(gè)因素：反應(yīng)溫度、反應(yīng)物的配比、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量四個(gè)變量定三變一，探究最佳反應(yīng)條件。反應(yīng)方程式：

8、 圖1 反應(yīng)方程式整個(gè)反應(yīng)過程中，始終保持氯仿和丙酮的體積之和為50ml，其摩爾比例按照其各自的密度和質(zhì)量分?jǐn)?shù)換算成體積比，然后按比例加入。結(jié)果檢測(cè)：用產(chǎn)品的紅外光譜圖對(duì)照樣品的紅外光譜圖，看所得產(chǎn)品是否為目標(biāo)產(chǎn)物。2.1 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按體積比為6ml：44ml的比例加入反應(yīng)容器中，將溫度冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應(yīng)溫度不能過高，催化劑加入完畢后持續(xù)攪拌2h，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結(jié)晶，將結(jié)晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗

9、滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時(shí)，得到淡黃色或白色粉末。（理論產(chǎn)量12.93g）對(duì)于此連續(xù)實(shí)驗(yàn)，只需將每次的反應(yīng)溫度控制在不同的范圍即可，其它反應(yīng)步驟都一樣。表1 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）koh（g）溫度（）產(chǎn)量（g）產(chǎn)率（%）14461.0106.751.8224461.0025.6343.5434461.0055.2840.8444461.0184.3233.4154461.01104.1732.2564461.00123.7729.16圖2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響由上述表中數(shù)據(jù)和圖中信息可見，反應(yīng)的產(chǎn)率是隨著溫度的升高而降低的。據(jù)分析，這可能是因?yàn)榇朔磻?yīng)是一個(gè)

10、放熱反應(yīng)，溫度降低，對(duì)反應(yīng)向著正方向進(jìn)行有利，所以產(chǎn)率隨溫度的升高而降低。由于溫度對(duì)產(chǎn)率的影響很大，因此由圖還可以預(yù)見，若反應(yīng)溫度更低，產(chǎn)率應(yīng)該還可以更高的。在本實(shí)驗(yàn)條件允許的情況下，0時(shí)的產(chǎn)率是最高的。因?yàn)閷?shí)驗(yàn)條件所限，在反應(yīng)的過程中無法達(dá)到穩(wěn)定維持的更低溫度，所以本實(shí)驗(yàn)未探索出來，但是根據(jù)查閱的文獻(xiàn)記載，更適合的反應(yīng)溫度是5。本實(shí)驗(yàn)條件下的最低反應(yīng)溫度是0，在各條件下的產(chǎn)率達(dá)到了51.8%。2.2 反應(yīng)物的摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計(jì)算好的各體積比例加入反應(yīng)容器中，將溫度冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應(yīng)溫度維持在0，催化劑

11、加入完畢后持續(xù)攪拌2h，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結(jié)晶，將結(jié)晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時(shí)，得到淡黃色或白色粉末。本系列實(shí)驗(yàn)的主要目的是探究反應(yīng)物丙酮和氯仿的摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響。在將反應(yīng)物加入反應(yīng)容器的過程中，我們只知道各反應(yīng)物的相對(duì)分子量和密度，而我們的計(jì)量工具是量筒和移液管，因此，首先要將相對(duì)分子量和密度的數(shù)據(jù)換算成體積的比例。由于反應(yīng)過程中控制整個(gè)反應(yīng)物的總體積是50ml，因此，計(jì)算的各摩爾比的數(shù)據(jù)如下表：表2 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）摩

12、爾比koh（g）溫度（）理論產(chǎn)量（g）實(shí)際產(chǎn)量（g）產(chǎn)率（%）123271:11.01057.635.309.20215351:21.01037.582.175.77332182:11.01038.996.1815.93439114:11.01023.715.7724.3454286:11.00017.247.0640.9564468:11.01012.936.7051.82743510:11.01010.784.2839.70846412:11.0008.628.6234.11圖3 反應(yīng)物摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響由上述表格和圖片所述內(nèi)容可以輕易發(fā)現(xiàn)，丙酮對(duì)氯仿的摩爾比對(duì)產(chǎn)率的影響很大。隨著丙酮對(duì)氯

13、仿的摩爾比的不斷升高，反應(yīng)的產(chǎn)率是不斷升高的，但是在摩爾比為8:1的時(shí)候，產(chǎn)率達(dá)到最高峰，為51.82%。然后，隨著丙酮的比例繼續(xù)升高，產(chǎn)率有所下降。雖然從反應(yīng)方程式來看，參加實(shí)際反應(yīng)的反應(yīng)物丙酮和氯仿的比例確實(shí)是1:1，但實(shí)際情況確實(shí)若比例僅為1:1的話，則其產(chǎn)率是很低的，反倒是隨著丙酮的量不斷的過量，產(chǎn)率則不斷的提高。這說明丙酮過量，即反應(yīng)物過量，有利于反應(yīng)向正方向進(jìn)行，而且過多丙酮的存在對(duì)產(chǎn)物沒影響。2.3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的影響 在有機(jī)反應(yīng)中，反應(yīng)時(shí)間的控制對(duì)反應(yīng)的結(jié)果有著至關(guān)重要的影響。而且，有機(jī)反應(yīng)本身需要的時(shí)間就比較多，但是又不能過頭，否則大量的副反應(yīng)對(duì)產(chǎn)物的影響很不利?？偟膩?/p>

14、說，就是若反應(yīng)時(shí)間太短，則反應(yīng)還沒發(fā)生完全，這樣既大量浪費(fèi)了原材料，又只能得到很低的產(chǎn)率；若反應(yīng)時(shí)間過長(zhǎng)，則很容易發(fā)生大量的副反應(yīng)，同樣得不到想要的結(jié)果。因此，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響同樣是本實(shí)驗(yàn)關(guān)注的重要因素之一。按照下表中的配方，將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計(jì)算好的各體積比例連續(xù)加入六組（也可以分成好幾批來做）反應(yīng)容器中，將所有的溫度均冷卻至一定的溫度，邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應(yīng)溫度維持在0，催化劑加入后繼續(xù)攪拌，并按照表格中的各個(gè)時(shí)間反應(yīng)完畢，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析

15、出結(jié)晶，將結(jié)晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時(shí)，得到淡黃色或白色粉末。表3 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）koh（g）溫度（）時(shí)間（h）產(chǎn)量（g）產(chǎn)率（%）14461.00012.5019.3324461.0101.54.8037.1234461.01026.7051.8244461.0102.56.3248.8754461.01036.2348.1864461.0003.55.5042.54圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響由上述的表格和圖片中的信息可以清晰的看到，在其它條件相同的時(shí)候，反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率有很大的影響，甚至在開始反應(yīng)不久的一段時(shí)間內(nèi)，幾乎得

16、不到產(chǎn)物。反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)率的影響表現(xiàn)為一條有頂點(diǎn)的曲線，從1.5h開始，產(chǎn)率達(dá)到37%左右，然后有一個(gè)很快的增長(zhǎng)時(shí)間段，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到2h的時(shí)候，達(dá)到了最高的51.8%，其反應(yīng)物產(chǎn)率在半個(gè)小時(shí)內(nèi)增加了15%左右。但是從反應(yīng)開始2h以后，其產(chǎn)率就開始逐步下降了。分析其中的原因，反應(yīng)開始的一段時(shí)間內(nèi)，反應(yīng)速率較慢，而且產(chǎn)物很少，在分離提純的過程中損失也相對(duì)較大，因此測(cè)得的產(chǎn)率很低。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間超過最佳反應(yīng)時(shí)間兩小時(shí)以后，副反應(yīng)的發(fā)生超過了主反應(yīng)，產(chǎn)率開始下降，且反應(yīng)時(shí)間越長(zhǎng)，副反應(yīng)越厲害，產(chǎn)率越低。2.4 氫氧化鉀（koh）用量對(duì)產(chǎn)率的影響 在本實(shí)驗(yàn)中，采用氫氧化鉀（koh）做催化劑。首先，催化劑作為

17、一種本身不參加反應(yīng)的物質(zhì)，它們?cè)诜磻?yīng)中的作用就是降低反應(yīng)物的活化能，使反應(yīng)更容易發(fā)生。雖然從催化劑本身的意義上講，它并不能影響反應(yīng)的平衡，即氫氧化鉀并不能影響反應(yīng)的產(chǎn)率，但是氫氧化鉀同時(shí)是一種強(qiáng)堿，它能影響反應(yīng)溶液的ph值，ph值則能夠較大的影響反應(yīng)的最終產(chǎn)率，即氫氧化鉀能夠影響反應(yīng)的最終產(chǎn)率。因此，本文對(duì)催化劑（或者說堿度調(diào)節(jié)劑）氫氧化鉀（koh）的用量必須做一個(gè)詳細(xì)的討論。按照下表中的配方，將氯仿（chcl3）與丙酮（c2h6co）按計(jì)算好的各體積比例連續(xù)加入五組（也可以分成好幾批來做）反應(yīng)容器中，將所有的溫度均冷卻至一定的溫度，在各個(gè)不同的反應(yīng)容器中按表給出的量邊攪拌邊加入催化劑氫氧化鉀（koh），控制反應(yīng)溫度維持在0，催化劑加入后繼續(xù)攪拌2h，反應(yīng)完畢，然后放料、過濾，濾液在坩堝中加熱濃縮至沒有蒸餾液滴出為止，停止加熱，降溫至25，加入冰水混合物中，緩慢攪拌，直至析出結(jié)晶，將結(jié)晶離心分離，濾餅用蒸餾水洗滌至無氯離子為止，在6065下干燥約兩小時(shí)，得到淡黃色或白色粉末。表4 氫氧化鉀用量對(duì)產(chǎn)率的影響丙酮（ml）氯仿（ml）溫度（）時(shí)間（h）koh（g）產(chǎn)量（g）產(chǎn)率（%）1446020.514.8237.272446021.006.3248.