惡性嗜鉻細胞瘤相關標記物的研究進展

1、DOC格式論文，方便您的復制修改刪減惡性嗜鉻細胞瘤相關標記物的研究進展（作者：單位：郵編：）【關鍵詞】惡性良、惡性嗜鉻細胞瘤的細胞形態(tài)學差異無顯著性，二者的臨床鑒別主要依靠周圍組織明顯浸潤和遠處非嗜鉻組織的轉移，缺乏早期診斷意義。近十年來，許多學者致力于惡性嗜鉻細胞瘤相關標記物的研 究并取得了較大成績，分類綜述如下。1細胞周期蛋白抗體：MIB-1抗原性Ki-67蛋白是一種具有蛋白酶性質的堿性蛋白，是維持細胞周期的絕對必需物質，表達于 G 1、S、G 2、M期的細胞核 中。Ki-67核染色與許多癌的生物侵襲性密切相關。MIB-1是一種單克隆抗體，分子量為275kD,能夠識別Ki-67抗原，可作為

2、反映細胞 增殖程度的標記物，因而被引入嗜鉻細胞瘤良惡性的研究。Clark應用多元素邏輯回歸方法分析臨床標本后發(fā)現，MIB-1與惡性嗜鉻細胞瘤顯著相關（P=0.005），如果MIB-1標記指數超過3%則預測惡性 嗜鉻細胞瘤的臨床意義是：特異性100%敏感性50% : 1。Brown 也發(fā)現MIB-1在惡性嗜鉻細胞瘤中的染色陽性率為 50%在良性中的 染色全部為陰性（P0.01），說明MIB-1可用于嗜鉻細胞瘤的惡性預測:2。Gupta的研究提示惡性嗜鉻細胞瘤 MIB-1的過度表達比良性者常見（P=0.019）: 3 。Ohji對比了良惡性嗜鉻細胞瘤的細胞MIB-1評分，惡性平均5 （118） %

3、 良性平均1 （0.53） % 惡性 MIB-1評分明顯高于良性，得出較高的MIB-1分值高度提示嗜鉻細胞惡性行為的結論 4，與Kumaki的意見相似 5。2生長因子：血管內皮生長因子（VEGF血管形成被認為是早期腫瘤形成的重要前提，而且有利于腫瘤的進展和轉移。VEGF是引起血管內皮細胞有絲分裂和趨化反應的 強力介質，因此在腫瘤組織的血管形成中發(fā)揮重要作用，從而與腫瘤的生長、浸潤和轉移密切相關。Kolomecki對比了手術前后良、惡性 腎上腺腫瘤患者的血VEGF濃度，發(fā)現術前良惡性腫瘤血 VEGF水平均 增高，但是惡性患者血VEGF水平顯著高于良性患者，提示VEGF可作 為預測惡性嗜鉻細胞瘤的

4、標記物；腫瘤切除后，血 VEGF水平顯著下 降，因而又可監(jiān)測腫瘤是否復發(fā)6 。Zielke研究了良惡性嗜鉻細胞瘤標本的VEGF表達和血管表面密度，證實在惡性嗜鉻細胞瘤中 兩者顯著增高，惡性：良性分別是37.1%： 20.7%和26.2%： 13.3%:7 。Salmenkivi對良、惡性嗜鉻細胞瘤標本進行免疫組化染色， 發(fā)現所有惡性腫瘤顯示 VEGF中度或強陽性，絕大多數良性腫瘤染色陰性或弱陽性，正常腎上腺髓質全部為陰性，提示當VEGF高表達時， 高度懷疑嗜鉻細胞瘤為惡性8。3神經生物類：S-100蛋白、ACTH NSE CrgS-100蛋白是一種可溶性酸性蛋白，主要存在于腎上腺髓質、 神經組

5、織、垂體、頸動脈體和少數間葉組織中，用于惡性黑色素瘤、 嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤等的診斷和鑒別診斷。Van-der-Harst在評估嗜鉻細胞瘤的潛在惡性時，研究了S-100陽性支持細胞的密度，發(fā)現S-100陽性支持細胞的缺失與惡性嗜鉻細胞瘤顯著相關 (P0.0005),因此說明S-100陽性支持細胞的缺失是預測惡性嗜鉻細 胞瘤的陰性標記物9。在Tatic的試驗中，良性嗜鉻細胞瘤中S-100陽性支持細胞的存在率高，占90%29/32 )，而惡性腫瘤中S-100 陽性支持細胞往往缺失，得出了與Van-der-Harst相似的結論:10。嗜鉻素(CrgA)是一種嗜鉻顆粒遞質，臨床上常用于嗜鉻細 胞瘤

6、的診斷。Rao : 11致力于CrgA在鑒別良惡性嗜鉻細胞瘤方面 的意義研究，發(fā)現良性腫瘤血 CrgA平均濃度為188 40.5ng/ml，惡 性腫瘤的血CrgA平均濃度為2932士 960ng/ml，兩者的差異有顯著性(P=0.0003)，而且良性腫瘤切除后血 CrgA基本恢復正常，但是惡性 腫瘤切除后血CrgA不能恢復正常，說明血CrgA濃度具有提示良惡性嗜鉻細胞瘤的臨床意義。除垂體外，嗜鉻細胞瘤細胞也能合成ACTH通過研究不同種類嗜鉻細胞瘤免疫組化時發(fā)現，惡性腫瘤ACTH過度表達顯著高于良性，家族性嗜鉻細胞瘤高于散發(fā)性。NSE陽性表達與良性嗜鉻細胞 瘤呈正相關 12。由此推論，高度表達的

7、 ACTH提示惡性，NSE 表達越強烈，越能否定惡性。4細胞凋亡相關基因：P53、bcl-2和RbP53既是細胞凋亡中的調控因子，也是一種抑癌基因，在50% 以上的惡性腫瘤中此基因皆有突變。 正常細胞中P53蛋白水平低，隨 著DNA破壞和細胞損傷信號的增加而升高，因此，P53陽性說明細胞預后不良。Yoshimoto應用PCR-SSC技術研究了嗜鉻細胞瘤的 P53 基因外顯子4-9的突變情況，發(fā)現在惡性嗜鉻細胞瘤中P53基因突變 的發(fā)生率相對較高，提示P53突變在惡性嗜鉻細胞瘤的形成中起重要 作用，可作為預測惡性的參考指標13 。De-Krijger研究了 29例惡性和85例良性嗜鉻細胞瘤的P5

8、3,結果顯示惡性腫瘤的P53陽 性率顯著增高（P=0.042），有助于預測嗜鉻細胞瘤的惡性行為14。bcl-2是B細胞淋巴瘤-2的縮寫，是一種原癌基因，也是細 胞凋亡的一種抑制因子，參與細胞凋亡的調控。正常和增生的濾泡多 為陰性，腫瘤性濾泡多為陽性。在區(qū)別良惡性嗜鉻細胞瘤的研究中，發(fā)現惡性嗜鉻細胞瘤bcl-2的表達顯著高于良性腫瘤（P=0.037）,提 示bcl-2有助于預測惡性嗜鉻細胞瘤，如果結合P53作為共同標記物， 則預測惡性嗜鉻細胞瘤的能力更強（P=0.004）: 14。視網膜母細胞瘤（Rb）基因蛋白廣泛存在于神經內分泌系統(tǒng)中，良性嗜鉻細胞瘤陽性表達，惡性腫瘤不表達或弱表達，P=0.0

9、01,說明不表達RB基因蛋白的嗜鉻細胞瘤具有惡性傾向3。5染色體及相關合成酶異常：染色體6q和17p、拓撲異構酶Ha嗜鉻細胞瘤的形成與染色體和基因的突變和相關合成酶的異常有關，已得到某些學者的研究，但是良惡性嗜鉻細胞瘤之間染色 體的對比研究較少。Dannenberg 15應用基因雜交的技術分析了 19例良性和10例惡性嗜鉻細胞瘤的基因，發(fā)現惡性腫瘤中染色體6q 的缺失率高達60%良性為21%兩者的差異有顯著性（P=0.0368）;惡性腫瘤染色體17p的缺失率是50%良性為21%提示染色體6q和 17p的缺失意味著惡性嗜鉻細胞瘤的可能性大。Gupta :3應用免疫組化方法對比研究了 30例良性和

10、20例惡性嗜鉻細胞瘤的拓撲異構酶Ha表達，惡性病例拓撲異構酶Ha 的過度表達顯著高于良性病例，P=0.012，說明此酶的過度表達可用 于嗜鉻細胞瘤惡性行為的預測。6結構蛋白：抑制素/激活素B B亞單位抑制素和激活素是兩種糖蛋白，有不同的亞單位組成。應用 免疫組化方法顯示，抑制素/激活素B B亞單位在正常腎上腺髓質中 強烈表達，皮質不表達。大部分良性嗜鉻細胞瘤（27/30 ）強或中度 陽性，惡性腫瘤陰性或弱陽性，兩者差異有顯著性。因此，抑制素/激活素B B亞單位不表達的嗜鉻細胞瘤往往是惡性的16。7信號遞質:肝素酶-1腫瘤細胞只有降解細胞外基質才能穿透組織屏障，發(fā)生轉移。硫酸乙酰肝素蛋白多糖是細

11、胞外基質的主要成分。肝素酶-1是一種糖苷內酶，特異性降解硫酸乙酰肝素蛋白多糖。Quiros : 17研 究了肝素酶-1在嗜鉻細胞瘤中的表達。應用原位雜交方法，惡性嗜 鉻細胞瘤的表達率是50%良性為21% P=0.11。應用免疫組化方法， 惡性嗜鉻細胞瘤的表達率是 80%良性為32% P=0.01。同時應用上 述兩種方法，所有惡性腫瘤均陽性表達，37%的良性腫 瘤陽性，P=0.001。說明惡性嗜鉻細胞瘤較高地表達肝素酶 -1，有助于診斷惡 性嗜鉻細胞瘤，預測其浸潤性。雖然上述的標記物具有鑒別良惡性嗜鉻細胞瘤的提示意義, 但是它們的敏感性和特異性普遍較低，缺乏如PSA那樣的診斷前列腺 癌的理想標記

12、物。因此，在將來的研究中一方面可聯(lián)合應用多種標記 物提高診斷惡性嗜鉻細胞瘤的臨床價值，另一方面需要繼續(xù)努力尋找 高敏的瘤標。參考文獻1 Clark MR ， Weya nt RJ， Wats on CG, et al.Prog no Stic markers in pheochromocytoma.Hum-Pathol，1998, 29( 5) :522-526.2 Brow n HM Komorowski RA Wils on SD, et al.Predict ingmetastasis of pheochromocytomas using DNA flow cytometry and i

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