腫瘤生物治療本科教學課件

1、腫瘤生物治療本科教學,1,腫瘤的生物治療,2010年9月,腫瘤生物治療本科教學,2,概念,腫瘤的傳統(tǒng)治療模式 手術(shù) 放射治療 化學治療 腫瘤生物治療：通過機體的防御機制、應用生物大分子（細胞、核酸、蛋白質(zhì)和肽）或小分子化合物調(diào)節(jié)機體生物反應的治療,腫瘤生物治療本科教學,3,腫瘤生物治療的進程,1894年：美國醫(yī)師Coley用細菌毒素治療肉瘤-腫瘤 生物治療的鼻祖 1986年：美國FDA批準基因工程重組干擾素上市- 腫瘤免疫治療起點 1997年：CD20單抗Rituximab上市 2001年：Glivec上市-分子靶點治療的起點 2009年：宮頸癌預防性疫苗Cervarix上市 2010年：前列

2、腺癌治療性疫苗Provenge上市 預計2010年CTLA-4單抗將上市,腫瘤生物治療本科教學,4,生物治療與免疫治療,21世紀之前，生物治療=免疫治療（非特異免疫刺激劑） “理論上的巨人，行動上的矮子” 分子生物學時代的腫瘤： 1）細胞內(nèi)外通訊調(diào)節(jié)腫瘤細胞基本生物學行為 2）導致信號通路紊亂的根本原因是癌基因突變/抑癌基因缺失或基因表達調(diào)控失常 3）腫瘤細胞的信號通路和正常細胞的信號通路存在一定的差異 21世紀 生物治療=干擾腫瘤生物學行為的治療 （分子靶點治療+免疫治療） “第4種腫瘤治療策略”,腫瘤生物治療本科教學,5,腫瘤生物治療的主要途徑,調(diào)節(jié)腫瘤細胞生物學行為： 增殖、凋亡、分化、

3、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移等 調(diào)節(jié)宿主的抗腫瘤免疫反應,腫瘤生物治療本科教學,6,腫瘤生物治療的特點,具有腫瘤特異性（高度選擇性） 作用機理及毒副作用與常規(guī)治療不同 不容易產(chǎn)生耐藥 毒副作用較小,腫瘤生物治療本科教學,7,腫瘤生物治療的分類,細胞因子 免疫效應細胞 腫瘤疫苗 單克隆抗體 基因治療 小分子靶點藥物 免疫刺激劑,腫瘤生物治療本科教學,8,細胞因子（cytokine, CK）由免疫細胞及其相關(guān)細胞合成分泌的一類低分子蛋白或糖蛋白的大家族，對于細胞間相互作用、細胞的生長和分化有重要調(diào)節(jié)作用。,腫瘤生物治療本科教學,9,CK的分類（按功能）,白細胞介素（interleukin, IL) 干擾素

4、(interferon, IFN) 腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony-stimulating factor,CSF) 生長因子（growth factor, GF) 趨化因子（chemokine),腫瘤生物治療本科教學,10,CK的抗腫瘤作用機制,誘導免疫效應細胞的激活、增殖與分化，增強免疫效應細胞的功能與活性 抑制腫瘤病毒的增殖和腫瘤細胞的分裂 促進腫瘤細胞抗原遞呈和共刺激分子表達 直接殺傷腫瘤細胞或誘導腫瘤細胞凋亡 抑制腫瘤血管生成，誘導腫瘤細胞分化,腫瘤生物治療本科教學,11,CK臨床應用舉例,IFN-：高危皮膚黑色素瘤的術(shù)

5、后輔助治療 IL-2：轉(zhuǎn)移性腎癌和黑色素瘤的姑息治療 EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11等：放化療后骨髓抑制的支持治療,腫瘤生物治療本科教學,12,CK的毒副反應,流感樣癥狀（多數(shù)CK）：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、肌痛、頭痛、乏力等 毛細血管滲漏綜合征（IL-2，IL-11）：低血壓、漿膜腔積液、組織水腫等 胃腸道反應（IFN）：惡心、食欲減退、嘔吐等 神經(jīng)精神癥狀（IFN）：抑郁、躁狂、人格改變等 血液學毒性（IFN）：白細胞減少，血小板減少，貧血 肝腎功能損害（IFN） 骨痛（G-CSF） 誘發(fā)自身免疫反應（IFN等）,腫瘤生物治療本科教學,13,免疫效應細胞,腫瘤生物治療本科教學,1

6、4,免疫效應細胞治療,過繼性免疫效應細胞治療，adoptive cellular immunotherapy,ACI 通過分離技術(shù)獲取患者自身免疫細胞，在細胞因子的誘導下，體外大量擴增出具有高度抗腫瘤活性的免疫細胞，再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，達到增強腫瘤患者的免疫功能和抗腫瘤的目的,腫瘤生物治療本科教學,15,免疫效應細胞分類,非特異性：NK,M,CIK,NKT等 特異性：CTL,TIL,B淋巴細胞等 中山大學腫瘤醫(yī)院生物治療中心開展的細胞免疫治療項目 CIK、DC、D-CIK、NK、DC-T,腫瘤生物治療本科教學,16,細胞因子誘導的殺傷細胞（cytokine induced killer cell

7、s, CIK）,人外周血單個核細胞在體外用多種CK（如抗CD3-McAb, IL-2,IFN-,IL-1等）共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群異質(zhì)細胞 兼具T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和NK細胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點 增殖速度快，殺瘤活性高，殺瘤譜廣，對多種耐藥腫瘤細胞同樣敏感 能以不同機制識別腫瘤細胞，通過直接的細胞質(zhì)顆粒穿透封閉的腫瘤細胞膜進行胞吐，達到對腫瘤細胞的裂解 能分泌IL-2、IL-6、IFN-等多種抗腫瘤的CK 對正常細胞無毒性作用，被認為是新一代抗腫瘤過繼免疫治療的首選方案,腫瘤生物治療本科教學,17,過繼細胞免疫治療臨床應用,原發(fā)性肝癌術(shù)后輔助治療，延長無病生存時間 晚期胃癌：與

8、化療聯(lián)合，提高有效率 晚期非小細胞肺癌：與化療聯(lián)合，提高療效，延長生存,腫瘤生物治療本科教學,18,細胞治療臨床研究的困難,個體化制備，難以產(chǎn)業(yè)化，缺乏投入 免疫方案的變量多（如抗原、佐劑、細胞因子、效應細胞類型等），難以確定最佳免疫方案進行III期臨床試驗 缺乏能指示臨床轉(zhuǎn)歸的(免疫)檢測指標，RECIST、WHO標準不適用 輔助治療，研究周期長,難以重復 現(xiàn)階段難以獲得高級別的循證醫(yī)學證據(jù),腫瘤生物治療本科教學,19,腫瘤疫苗,腫瘤生物治療本科教學,20,概念,腫瘤疫苗： 利用腫瘤抗原，通過主動免疫方式誘導機體產(chǎn)生特異性抗腫瘤效應,激發(fā)機體自身的免疫保護機制,達到治療腫瘤或預防復發(fā)的作用

9、屬于主動免疫治療,腫瘤生物治療本科教學,21,腫瘤疫苗分類,以樹突細胞（dendritic cell,DC)為載體的腫瘤疫苗 病毒疫苗 蛋白/多肽疫苗 DNA疫苗 抗獨特型抗體疫苗 全細胞腫瘤疫苗,腫瘤生物治療本科教學,22,DC疫苗在實體瘤治療中的策略（1）,腫瘤生物治療本科教學,23,DC疫苗在實體瘤治療中的策略（2）,DC細胞負載自體腫瘤抗原并與自體的淋巴細胞混合，刺激自體T細胞產(chǎn)生CTL,腫瘤生物治療本科教學,24,目前已批準上市的腫瘤疫苗,Cervarix （宮頸癌預防性疫苗） 2009（美國） Provenge （前列腺癌治療性疫苗）2010（美國） CIMAvaxEGF （肺癌治

10、療性疫苗） 2009（古巴） Oncophage(腎癌治療性疫苗） 2009（俄羅斯）,腫瘤生物治療本科教學,25,單克隆抗體,只識別一種表位(抗原決定簇)的抗體，來自單個淋巴細胞的克隆或一個雜交瘤細胞的克隆,腫瘤生物治療本科教學,26,抗體的基本結(jié)構(gòu),腫瘤生物治療本科教學,27,鼠源性單克隆抗體的人源化,人/鼠嵌合抗體（chimeric antibody） 人源化抗體 （humanized antibody） 全人抗體 （fully human antibody),腫瘤生物治療本科教學,28,抗腫瘤治療的抗體,非結(jié)合型抗體（裸抗體） 結(jié)合型抗體,腫瘤生物治療本科教學,29,非結(jié)合型抗體的抗腫

11、瘤作用機制,免疫效應：CDC,ADCC（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等） 阻斷和中和靶分子的生物學活性 （如貝伐單抗等） 干預信號傳導（如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等） 免疫調(diào)節(jié)（如CTLA-4單抗）,腫瘤生物治療本科教學,30,非結(jié)合型抗體臨床應用舉例,腫瘤生物治療本科教學,31,結(jié)合型抗體,“生物導彈”：由裸抗體與導向藥物結(jié)合而成 治療策略 放射免疫治療 抗體導向化療治療 免疫毒素治療 抗體導向酶前體藥物治療,腫瘤生物治療本科教學,32,結(jié)合型抗體臨床應用舉例,腫瘤生物治療本科教學,33,基因治療,腫瘤生物治療本科教學,34,概念,應用基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將外源基因?qū)肴梭w，直接修復和糾正腫瘤相關(guān)基因的結(jié)

12、構(gòu)和功能缺陷，或間接通過增強宿主的防御機制和殺傷腫瘤的能力，從而達到抑制和殺傷腫瘤細胞的目的。 目前只能用于人體體細胞 ！,腫瘤生物治療本科教學,35,基因治療的策略,抑癌基因治療 自殺基因治療 反義基因治療 耐藥基因治療 聯(lián)合基因治療 異種同源基因,腫瘤生物治療本科教學,36,基因治療臨床應用舉例,今又生：重組人p53腺病毒注射液 局部注射與放療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水 安柯瑞：重組人5型腺病毒注射液，溶瘤病毒 與化療聯(lián)合治療鼻咽癌 治療惡性胸腹水,腫瘤生物治療本科教學,37,小分子靶點藥物,腫瘤生物治療本科教學,38,腫瘤生物治療本科教學,39,多靶點多激酶抑制劑：索拉非尼 同時抑制

13、腫瘤細胞增殖和腫瘤血管生成,抑制：酪氨酸激酶受體VEGFR-2、 VEGFR-3、 PDGFR-b、 FLT-3和 c-KIT 絲氨酸/蘇氨酸激酶C-Raf (Raf-1)和B-Raf,腫瘤生物治療本科教學,40,小分子靶點藥物臨床應用舉例,腫瘤生物治療本科教學,41,免疫刺激劑,腫瘤生物治療本科教學,42,生物反應調(diào)節(jié)劑（Biological response modifiers, BRM）,一類具有廣泛生物學活性和抗腫瘤活性的生物制劑 作用機制：干擾細胞生長、轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)移的直接抗瘤作用，或激活免疫系統(tǒng)的效應細胞及其所分泌的因子 主要包括細胞或化學因子、細菌類生物反應調(diào)節(jié)劑、微生態(tài)型生物反應調(diào)

14、節(jié)劑、真菌多糖類生物反應調(diào)節(jié)劑等,腫瘤生物治療本科教學,43,BRM臨床應用舉例,卡介苗 （BCG） 能導致CK的分泌和DC的激活 臨床常通過皮膚劃痕法和皮內(nèi)注射法，膀胱腫瘤可采用膀胱內(nèi)灌注 短小棒狀桿菌（Corynebacterium Parvum, CP） G(+)厭氧桿菌，具有免疫佐劑的作用 激活M，增強溶酶體活性，誘導IFN和提高NK細胞活性 多糖類：香菇多糖、云芝多糖等 能刺激單核巨噬細胞的增殖，增強T和NK細胞活性 免疫組織和細胞提取物：胸腺素、轉(zhuǎn)移因子，免疫核糖核酸等 來源于免疫組織（胸腺、脾、淋巴結(jié)）和外周淋巴細胞 促進T細胞分化成熟和增強T 細胞對抗原的應答反應，增強CTL和NK細胞活性 協(xié)助T細胞功能低下者免疫功能的恢復，以及宿主抗病