生物材料學-第七章 藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料

1、生物材料學,第七章 藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料,藥物控釋系統(tǒng)及其載體材料,緩控釋制劑釋藥原理 緩控釋制劑設(shè)計的影響因素 常用高分子材料在緩控釋領(lǐng)域中的應(yīng)用 磁靶向在緩控釋領(lǐng)域中的應(yīng)用,概述,藥物劑型的發(fā)展歷史： 第一代：膏丹丸散劑型； 第二代：片劑、注射劑和膠囊劑等劑型； 新一代：緩控釋劑型、靶向劑型。 作用：提高藥物療效、降低藥物毒副作用和減少藥源性疾病。,血藥濃度高的時候（峰），可能產(chǎn)生副作用甚至中毒現(xiàn)象；血藥濃度低的時候（谷），可能由于低于治療濃度而不能產(chǎn)生療效。,緩控釋制劑通過較持久的方式釋放藥物，使血藥濃度趨于平穩(wěn)，減少毒副反應(yīng)，較少用藥頻率，提高制劑的藥效和用藥安全度。,每隔數(shù)小時服

2、藥的血藥濃度示意圖 （A區(qū)域：適宜的治療濃度；B區(qū)域：可能發(fā)生中毒的區(qū)域）,緩釋制劑（ Sustained-release preparations ）：是指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑，其中藥物釋放主要是一級反應(yīng)速度過程。 控釋制劑（Controlled-release preparations）：是指藥物能在預(yù)定的時間范圍內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍內(nèi)的制劑。控釋制劑指在預(yù)定時間內(nèi)以零級或接近零級的速度釋放藥物。,緩控釋制劑的特點:,對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。 使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷

3、現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。 可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效。 不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。,緩控釋制劑的不足：,在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。 緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學參數(shù)而設(shè)計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案； 制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。,7-1 緩釋、控釋制劑釋藥原理,緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。 藥物以分子或微晶、微粒的形

4、式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑； 藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。 兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。,（一）溶出原理,溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達到長效作用。 具體方法： 1.制成溶解度小的鹽或酯 2.與高分子化合物生成難溶性鹽 3.控制粒子大小,以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種： 1.水不溶性包衣膜 2.含水性

5、孔道的包衣膜 3.骨架型的藥物擴散,（二）擴散原理,水不溶性高分子膜包衣的制劑：如乙基纖維素包衣的微囊或小丸制劑。釋放速度符合Ficks第一定律：dM/dt=ADKc/L A為面積；D為擴散系數(shù)；K為藥物在外膜與囊心之間的分配系數(shù)；L為包衣層厚度； c為膜內(nèi)外藥物的濃度差。,部分水溶性高分子膜包衣的制劑：如乙基纖維素與甲基纖維素混合組成的膜材。釋放公式為：dM/dt=ADc/L。這類藥物制劑釋放接近零級過程。,水不溶性骨架型制劑：通過骨架中許多彎彎曲曲的孔道擴散進行的。符合Higuchi方程：Q=DS(P/)(2A-SP)t1/2 Q單位面積在t時間的釋放量；D擴散系數(shù)；P骨架中孔隙率；S藥物

6、在釋放介質(zhì)中的溶解度；骨架中的彎曲率；A單位體積骨架中的藥物含量。,應(yīng)用擴散作用制備的膜控型緩控釋制劑一般均可獲得零級釋藥，缺點是這類制劑含藥量比較大。,水不溶性包衣膜,部分水溶性包衣膜,水不溶性骨架制劑,利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法：,1.包衣 2.制成微囊 3.制成不溶性骨架片劑 4.增加粘度以減少擴散速度（延長藥物釋放時間） 5.制成植入劑（藥效可達數(shù)月甚至數(shù)年） 6.制成乳劑（主要針對水溶性藥物）,釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴散過程，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成

7、空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動力學較難控制。,（三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合,（四）滲透壓原理,利用滲透壓原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。,（水不溶性聚合物）,（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）,（激光或高速機械鉆）,只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。 胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。 此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。,由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重

8、復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。 樹脂+藥物 + X- 樹脂+X- + 藥物- 樹脂- 藥物 + Y+ 樹脂- -Y+ + 藥物+,（五）離子交換作用,1. 理化因素 （1）劑量大小 一般0.51.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。 （2）pKa、解離度和水溶性 （3）分配系數(shù) 藥物要有一定的油/水分配系數(shù)，代表穿越細胞膜的能力 （4）穩(wěn)定性 如在胃中不穩(wěn)定，延長、推遲釋放,7-2 緩控釋制劑設(shè)計的影響因素,（1）生物半衰期 半衰期1h 或 半衰期24h 的藥物不適宜制成緩釋制劑。 （2）吸收 緩釋制劑的釋

9、藥速度必須比吸收速度慢。吸收半衰期要小于制劑在胃腸停留時間，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收很低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。 （3）代謝 在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。,2. 生物因素,緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為28h），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。 劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋或控釋制劑。 抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。,3. 藥物的選擇,4. 設(shè)計要求,（1）生物利用度(bioav

10、ailability) 緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%120%的范圍內(nèi)。 若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次。 可通過藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。,（2）峰濃度與谷濃度之比,緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分數(shù)表示。根據(jù)此項要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。,（3）緩控釋制劑的劑量計算,一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進行經(jīng)驗式的計算；

11、也可采用藥物動力學方法進行計算，但涉及因素很多，計算結(jié)果僅供參考。,(4) 緩釋、控釋制劑的輔料,緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。,骨架型阻滯材料有：,溶蝕性骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。 親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。 不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。,不溶性高分子材料 如乙基纖維素 腸溶性高分子，如纖維

12、醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。,包衣膜阻滯材料有：,增稠劑：,是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。,(5) 緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價,（一）體外釋放度試驗 1.釋放度試驗方法 根據(jù)中國藥典的規(guī)定進行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。 2.取樣點的設(shè)計 釋藥全過程的時間不應(yīng)低于給藥的時間間隔，且累積釋放率要求達到90%以上。 除另有規(guī)定外 ，從釋藥速率曲線圖中至少選出3個取樣點：1) t為開始0.51h(累積釋放率約30%)，用于考察藥物是否有突釋；2) t為中間時間點(累積釋放率約50

13、%)，用于確定釋藥特性；3)最后的取樣時間點(累積釋放率約75%)，用于考察釋藥量是否基本完全。,（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性,中國藥典規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。 單次給藥（雙周期交叉）試驗?zāi)康脑谟诒容^受試者于空腹狀態(tài)下服用緩釋、控釋藥物動力學特征。多次給藥是比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血濃和波動情況。,7-3 常用高分子材料在緩控釋中的應(yīng)用,一、天然高分子藥用材料 絲素蛋白：來源于蠶絲的天然高分子蛋白質(zhì)，其含量占蠶絲的70%-80%，含有18種氨基酸。具有特殊的多孔性網(wǎng)狀膜結(jié)構(gòu)使其具有優(yōu)良的吸附

14、及緩釋功能。 白蛋白：又稱血清蛋白，分子較小，呈球狀，能溶于水的蛋白質(zhì)。人或動物的血清白蛋白與藥物一起制成的一種制劑。多制成微球。 淀粉：淀粉微球主要用于癌癥的治療。,甲殼素和殼聚糖：制成載藥微球?qū)μ囟ㄆ鞴俸徒M織具有靶向性及對包裹在微球中的藥物具有緩釋和控釋效應(yīng)。 膠原和明膠 二、半合成高分子藥用材料 乙基纖維素 醋酸纖維素 羥丙基甲基纖維素,三、全合成高分子材料 非生物降解的高分子材料 硅橡膠 乙烯-醋酸乙烯共聚物（EVA） 可生物降解高分子材料 緩釋速率對藥物性質(zhì)的依賴性較小 釋放速度更為穩(wěn)定 適應(yīng)不穩(wěn)定藥物的釋放要求,聚丙烯酸樹脂：甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物等 硅酮彈性體 腸溶包衣材料

15、：聚醋酸乙烯苯二甲酸脂 交聯(lián)海藻酸鹽,7-4 靶向制劑,靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targeting drug system, TDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。 利用人體生物學特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向) 、毛細血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學環(huán)境(如：pH值) 和一些物理手段(如：磁場)，將藥物傳送到病變器官、組織或細胞。,一、概述,靶向制劑適用于：,藥劑學方面穩(wěn)定性低或溶解度??； 生物藥劑學方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）； 藥物動力學方面的半衰期短和

16、分布面廣而缺乏特異性； 臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細胞屏障等。,靶向制劑的四要素：,成功的靶向制劑應(yīng)具備定位、濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解四個要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達特定部位的靶組織、靶器官、靶細胞甚至細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當時間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無遺留的毒副作用。,靶向制劑的分類,按分布水平可分為三級。一級指到達靶組織或靶器官，二級指到達細胞，三級指到達細胞內(nèi)的特定部位。 按靶向性原動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑等。,二、被動靶向制劑(passive targeting preparati

17、on ),系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向的制劑。 狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞(尤其是肝的Kupffer細胞)攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。 乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動靶向制劑的載體。,（一）乳劑,乳劑靶向性特點在于它對淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。 乳劑中藥物的釋放機制主要有透過細胞膜擴散、通過載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^油膜或通過復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運等

18、。 乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對靶向性有影響。,（二）脂質(zhì)體,脂質(zhì)體進入體內(nèi)可被巨噬細胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細胞疾病。同時可明顯降低藥物的毒性。 脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細胞膜相似，能顯著增強細胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細胞水平上的作用機制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。,藥物制成微球后主要特點是緩釋長效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。 小于7m時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取，大于710 m的微球通常被肺的最小毛細血管

19、床以機械方式截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。 微球中藥物的釋放機制為擴散、材料的溶解和材料的降解。,（三）微球,納米粒子靜脈注射后，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%90%)、脾(2%10%)、肺(3%10%)，少量進入骨髓。有些納米粒子具有在某些腫瘤中聚集的傾向，有利于抗腫瘤藥物的應(yīng)用。 采用的聚合物材料和給藥途徑不同，納米粒子在體內(nèi)的分布與消除也不同。,（四）納米粒子,三、主動靶向制劑(active targeting preparation ),是用特殊和周密的生物識別設(shè)計，將藥物定向地運送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。包括修飾的藥物載體和前體藥物與藥物大分子復(fù)合物兩大類。

20、 修飾方法：表面修飾；連接特定的配體，連接單克隆抗體。,（一）修飾的藥物載體,1.修飾的脂質(zhì)體 （1）長循環(huán)脂質(zhì)體 （2）免疫脂質(zhì)體 （3）糖基修飾的脂質(zhì)體 2.修飾的納米乳 3.修飾的微球 4.修飾的納米球 （1）聚乙二醇修飾的納米球 （2）免疫納米球,（二）前體藥物和藥物大分子復(fù)合物,1.前體藥物（prodrug） 是活性藥物衍生而成的藥理惰性物質(zhì)，能在體內(nèi)經(jīng)化學反應(yīng)或酶反應(yīng)，使活性的母體藥物再生而發(fā)揮其治療作用。 前體藥物在特定的靶部位再生為母體藥物的基本條件：使前體藥物轉(zhuǎn)化的反映物或酶均應(yīng)僅在靶部位才存在或表現(xiàn)出活性；前體藥物能同藥物的受體充分接近；酶須有足夠的量以產(chǎn)生足夠量的活性藥物

21、；產(chǎn)生的活性藥物應(yīng)能在靶部位滯留，而不漏入循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生毒副作用。,1.前體藥物（prodrug）,（1）抗癌藥前體藥物 （2）腦部靶向前體藥物 （3）結(jié)腸靶向前體藥物,是指藥物與聚合物、抗體、配體以共價鍵形成的分子復(fù)合物，主要用于腫瘤靶向的研究。 藥物的大分子復(fù)合物借助ERP效應(yīng)（腫瘤血管對大分子物質(zhì)的滲透性增加以及大分子物質(zhì)滯留蓄積于腫瘤的增加）一旦藥物大分子復(fù)合物內(nèi)吞進入細胞，有可能在核內(nèi)低的pH環(huán)境或蛋白酶的作用下，聚合物降解，藥物釋放，發(fā)揮作用。,2. 藥物大分子復(fù)合物,四、物理化學靶向制劑,采用體外磁響應(yīng)導(dǎo)向至靶部位的制劑稱為磁性靶向制劑。 1.磁性微球 磁性微球可用一步法或兩步法制

22、備，一步法是在成球前加入磁性物質(zhì)，聚合物將磁性物質(zhì)包裹成球；兩步法先制備微球，再將微球磁化。 2.磁性納米囊,（一）磁性靶向制劑,栓塞靶向制劑主要指的是，以藥劑學手段，制備一含藥且質(zhì)量可控的微球、微囊、脂質(zhì)體等制劑，通過動脈插管，將其注入到靶區(qū)，并在靶區(qū)形成栓塞的一類靶向制劑。 栓塞的目的是阻斷對靶區(qū)的供血和營養(yǎng)，使靶區(qū)的腫瘤細胞缺血壞死；如栓塞含有抗腫瘤藥物，則具有栓塞和靶向性化療雙重作用。,（二）栓塞靶向制劑,熱敏靶向制劑，是指利用外部熱源對靶區(qū)進行加熱，使靶組織局部溫度稍高于周圍未加熱區(qū)，實現(xiàn)載體中藥物在靶區(qū)內(nèi)釋放的一類制劑。由于制劑中藥物的釋放是受熱控的，故而該類制劑從理論上講可以達到

23、隨時進行，也可以達到根據(jù)腫瘤生長狀況，進行控制治療的理想狀態(tài)。,（三）熱敏靶向制劑,1.熱敏脂質(zhì)體 熱敏脂質(zhì)體是一類被研究較多的熱敏靶向制劑。在相變溫度時，脂質(zhì)體中的磷脂雙分子層從膠晶態(tài)過渡到液晶態(tài)，從而大大增加脂質(zhì)體膜的通透性，加速藥物的釋放。 2.熱敏免疫脂質(zhì)體 在熱敏脂質(zhì)體膜上將抗體交聯(lián)，可得熱敏免疫脂質(zhì)體，在交聯(lián)抗體的同時，可完成對水溶性藥物的包封。這種脂質(zhì)體同時具有物理化學靶向與主動靶向的雙重作用。,1. pH敏感脂質(zhì)體 腫瘤間質(zhì)液的pH值顯著地低于周圍正常組織，故設(shè)計敏感脂質(zhì)體可達到靶向遞藥目的。 2. pH敏感的口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng),（四）pH敏感的靶向制劑,思考題,1.藥物緩釋

24、制劑和控釋制劑的差異是什么？ 2.緩控釋制劑釋藥主要原理是什么？ 3.緩控釋制劑設(shè)計時應(yīng)考慮的主要影響因素有那些？ 4.靶向制劑的特點及分類？,生物材料學,第八章 生物礦物及生物礦化原理,生物礦物及生物礦化原理,生物礦物的種類及功能 生物礦化原理,生物礦物材料,生物礦化材料是這種由生命系統(tǒng)參與合成的天然的生物陶瓷和生物高分子復(fù)合材料，如骨骼、牙齒、珍珠、貝殼和鹿角等。 雖然組成生物礦化材料的主要無機成分，既碳酸鈣、磷酸鈣、氧化硅和鐵氧化物，均廣泛存在于自然界中，甚至有的礦物質(zhì)(如方解石，羥基磷灰石等)從組成和結(jié)晶方式來看與巖石圈中相應(yīng)的礦物都是相同的，但是一旦受控于這種特殊的生命過程，便具有常

25、規(guī)的陶瓷材料不可比擬的優(yōu)點，如極高的強度、非常好的斷裂韌性、減震性能、表面光潔度以及許多特殊的功能。,材料、生物、化學和物理學家已經(jīng)開辟了一個模擬、適應(yīng)和控制生物系統(tǒng)的新的科學領(lǐng)域。其中很重要的一個方面就是在學習生物礦化材料合成方法的基礎(chǔ)上，研究并實施新的材料制備策略。而深入進行這些工作的一個重要的前提就是表征天然生物礦物的分級結(jié)構(gòu)及探索生物礦化的基本機理。 生物礦化材料的合成過程是細胞調(diào)制的過程。這種天然復(fù)合材料中的有機質(zhì)(主要是膠原纖維等)不僅有其結(jié)構(gòu)上的框架作用，更重要的是控制著無機礦物的成核和生長。,生物礦物是在特定生物條件下形成的，從而具有特殊的高級結(jié)構(gòu)和組裝方式。 不可溶的鈣鹽，例

26、如碳酸鹽和磷酸鹽，遍及整個生物世界，許多種沉淀物用作支撐結(jié)構(gòu)或者是特殊的硬組織，其中一些出現(xiàn)在動物的骨骼及其它堅硬部位處。 羥基磷灰石是骨和牙的主要無機成分。非脊椎動物，即軟體動物的外殼(外骨)由方解石和文石構(gòu)成。,8-1 生物礦物的種類與功能,生物器官中存在的主要無機固體,碳酸鈣,在生物界中存在的碳酸鈣礦物為文石和方解石等形式，它們都是典型的離子晶格結(jié)構(gòu)。方解石中Ca2+周圍有6個CO32-的氧配位，而文石則有9個。在自然界，文石不穩(wěn)定，常轉(zhuǎn)變?yōu)榉浇馐?文石為正交晶系結(jié)構(gòu)，晶胞參數(shù)為a0.494nm，b0.794nm，c0.572nm, CO32-平面垂直于軸，CaO距離為0.25nm。

27、方解石為單斜晶系，晶胞參數(shù)為a0.572nm，101.9，CaO距離為0.237nm。,生理功能,結(jié)構(gòu)支撐作用 作為平衡器官阻止線性加速度的變化-動物內(nèi)耳 具有雙倍反射白光的能力-三葉蟲 儲存鈣,磷酸鈣,生物礦物中最常見的是磷酸鈣類。最常見的是磷灰石類。代表為羥基磷灰石 ，簡稱HA它的OH被F取代時形成的是氟磷灰石 。除此之外，還有磷酸八鈣、磷酸二鈣、二水磷酸氫鈣等主要是Ca、P摩爾比和 質(zhì)子化以及 的羥基化不同。它們在不同條件下形成，能互相轉(zhuǎn)化。 生物HA的晶體由六面柱體的晶胞組成（六方晶系），a1=a2=0.9432nm，c=0.6881nm，a軸互成120夾角，a軸與c軸垂直,10個鈣離

28、子、6個磷酸根和兩個氫氧根離子構(gòu)成一個晶胞。沿軸向自上而下投影所得晶胞中央為OH-，周圍為6個 分兩層形成的兩個平行的三角形；在更外邊，又有6個 分兩層形成兩個平行的三角形。,生理功能,支撐作用-骨骼（活礦物） 儲鈣、供鈣 牙釉質(zhì)-長絲帶狀的羥基磷灰石晶體,氧化鐵與硫化鐵,1、氧化鐵 生物鐵氧化物廣泛分布，起著不同的作用。它們作為重要的無機補充物常用于催化劑和磁性介質(zhì)等方面。特別是化合物 與生物的關(guān)系密切。 2、硫化鐵 生命系統(tǒng)中有機硫化鐵礦物的生成，最近才為入們所考慮。許多硫化鐵礦物都和降硫細菌相關(guān)。許多產(chǎn)物是隨機形成的，或者是新陳代謝產(chǎn)物，如H2S與周圍環(huán)境中的Fe3+反應(yīng)生成硫化鐵。某些

29、種類的磁性細菌在富硫環(huán)境中能合成磁鐵礦晶體（Fe3S4）。,硅石類,一些藻類、海綿等都具有以硅酸為基本成份的礦化結(jié)構(gòu)，某些植物的纖維也含硅酸礦物。含硅的節(jié)結(jié)植物是動物不愛吃的。增強植物的耐磨性。 二氧化硅及其水合物(通常稱為硅酸)有晶型和無定型兩大類。 生物硅往往處于非晶形態(tài)，包括溶膠、凝膠等形式。這些無定型硅石有別于玻璃態(tài)，所以稱為微無定型硅石。 在生物體內(nèi)的硅石顆粒極小(直徑小于5nm)，被塑造成各種形式。像硅藻一樣的許多單胞有機體形成這種生物礦物的骨骼。,礦化生物材料的成分,生物大分子和礦物相在納米以上的各級尺度形成混合或復(fù)合結(jié)構(gòu)。 通常還有含有羧基，磷酸根，硫酸根等，這些帶電基團使得大

30、分子能夠在溶液中和礦物離子或固相表面相互作用。 蛋白質(zhì)、糖蛋白、多糖,在絕大多數(shù)主要非脊椎動物中都發(fā)現(xiàn)了鈣化組織。其中最簡單，最具代表性的是貝殼和珍珠。作為一種典型的天然生物礦化材料，其構(gòu)成含有令人類佩服的特殊的組裝方式，因而具有強韌性的最佳配合。對其結(jié)構(gòu)和性能的研究將指導(dǎo)仿生材料的研制。,天然生物礦物,貝殼與珍珠,貝殼（Shell）,大硨磲貝,硨磲飾品,貝殼的顏色,特征 1. 化學組成：主要為碳酸鈣及少量有機質(zhì)。2. 結(jié)構(gòu)：與珍珠相似，具典型的層狀結(jié)構(gòu)。3. 光澤：許多貝殼內(nèi)側(cè)有珍珠光澤。4. 透明度：微透明至不透明。5. 顏色：白色、黃色、橙色、褐色、玫瑰色。,貝殼成分：碳酸鈣（占95%）

31、、貝殼素（少量）; 貝殼構(gòu)造 : (1)角質(zhì)層：由貝殼素構(gòu)成，薄而透明，有色澤。保護鈣質(zhì)不被酸溶解。 (2)棱柱層：厚，由柱狀的碳酸鈣晶體構(gòu)成，呈方解石構(gòu)造。 (3)珍珠層：片狀的碳酸鈣構(gòu)成，晶體呈文石結(jié)構(gòu)，有珍珠光澤。,SEM，TEM分析表明貝殼由角質(zhì)層、棱柱層和珍珠層組成。 角質(zhì)層是貝殼的最外層，很薄，由殼質(zhì)蛋白組成，棱柱層緊貼于角質(zhì)層內(nèi)側(cè)，由垂直于貝殼殼面的極細的棱柱狀方解石組成，小棱柱彼此平行，組裝成整個棱柱層。 從珍珠層的橫斷面的形貌照片可以看出，珍珠層是由一些小平板狀的結(jié)構(gòu)單元平行累積而成，這些平板板面平行于貝殼殼面，每層厚度約50nm，小平板之間為指導(dǎo)礦化的有機物。珍珠層是貝殼層

32、里面的一層，主要由文石結(jié)晶而成。（占95）,Laraia等人對貝殼的顯微硬度進行了考察，這種高度有序的層狀結(jié)構(gòu)與文石能形成片狀結(jié)構(gòu)有關(guān)，也是珍珠層外觀的由來。這種文石晶片層與有機質(zhì)層交替排列，組成三維疊層結(jié)構(gòu)，有機層的厚度約為3050nm。,珍珠的結(jié)構(gòu),各種顏色的珍珠,珍珠是由珍珠貝或其他一些貝類外套膜的一部分細胞分泌的珍珠質(zhì)包裹著一個核心累積而成的，為圓形或其他形狀。 與貝殼珍珠層成分相似。主要由碳酸鈣和殼角蛋白組成。 人工珍珠的碳酸鈣比天然珠的多，但缺少碳酸鎂。,特征：1化學成分：CaCO3 文石為主，少量方解石。 C、H化合物，蛋白質(zhì)，以極少量水。2常見顏色：白色至淺黃色、粉紅色、淺綠色

33、、 淺藍色、黑色等。,3光澤：珍珠光澤，珍珠層越厚，光澤越強。,珍珠光澤,4. 珍珠表面具有疊瓦狀構(gòu)造； 內(nèi)部：同心放射層狀構(gòu)造。,珍珠表面的疊瓦狀構(gòu)造,5形態(tài)：珍珠具有各種形態(tài)，圓形、橢圓形、水滴形和異形,珍珠的不同形態(tài),圓形珍珠,橢圓形珍珠,變形珍珠,異形珍珠,6摩氏硬度：3.5-4 硬度低，耐磨性差。7相對密度：海水珍珠2.61-2.85；淡水珍珠2.66-2.78很少超過2.748紫外熒光：天然珍珠：無熒光，僅有少數(shù)澳大利亞的淡水珍珠有熒光；養(yǎng)殖珍珠：有強的熒光，淺藍、黃色、綠色、粉紅色等。9其它：X-射線照相、勞埃衍射顯六方對稱衍射圖像；遇酸起泡；過熱灼燒變成黃、褐色；表面觸摸有砂感

34、。,珍珠由類似于貝殼珍珠層的疊片累積結(jié)構(gòu)。微觀結(jié)構(gòu)模式的差別僅在于在貝殼的珍珠層中是沿貝殼的殼面鋪排構(gòu)成層的，而珍珠中珍珠層包圍核心鋪排成層。貝殼珍珠層之所以得名，是因為它也具有珍珠光澤。,骨,骨是最復(fù)雜的生物礦化系統(tǒng)之一。其無機成分主要是羥基磷灰石和碳酸磷灰石等，約占總重量的65；有機成分主要是I型膠原纖維，約占總重量的24；其余為水。骨骼主要有松質(zhì)骨和密質(zhì)骨兩種。上圖是長骨結(jié)構(gòu)的示意圖，兩端稱為骨骺，由松質(zhì)骨構(gòu)成，中間稱為骨干，由密質(zhì)骨構(gòu)成。圖示為其橫裁面?？v截面為礦化膠原纖維的取向排列。松質(zhì)骨的結(jié)構(gòu)為三維的骨小梁框架。,長骨的構(gòu)成：骨干、骨骺，表面覆蓋骨膜和關(guān)節(jié)軟骨；內(nèi)為骨髓腔，骨髓充填

35、其中 骨干 = 密質(zhì)骨 + 少量松質(zhì)骨 密質(zhì)骨：環(huán)骨板、哈弗斯系統(tǒng)、間骨板 穿通管：橫向穿行于骨板的管道，與骨干長軸垂直，內(nèi)含血管、神經(jīng)和結(jié)締組織,長骨結(jié)構(gòu),長骨結(jié)構(gòu)模式圖,圖 長骨的結(jié)構(gòu),骨中礦物相,一般認為骨中礦物相為羥基磷灰石。目前在骨中發(fā)現(xiàn)的相主要是羥基磷灰石(HA)， 但含有CO32-,Cl-，F(xiàn)-，Na+，Mg2+等雜質(zhì)離子。其中CO32- 的含量較高，它可取代OH-或PO43-的位置而成為a型或b型碳酸磷灰石(CHA)，一般骨中這兩相同時存在。 另外，在骨中還發(fā)現(xiàn)了非晶磷酸鈣(ACP)、磷酸八鈣(OCP)、透磷酸鈣(DCPD)、磷酸氫鈣(DCP)和六方碳酸鈣。,骨是一種復(fù)合材料,

36、成熟骨的主要部分是由羥基磷灰石晶體緊密地嵌入膠原基體中而構(gòu)成的，因此可能把骨看作一個在基體中含有晶體的雙相復(fù)合材料，但其具有復(fù)雜性，這是由于骨中有空洞，以便于為骨和骨髓細胞輸送必要的營養(yǎng)。,骨的性質(zhì)具有明顯的特性：強而不脆，硬而柔韌，質(zhì)輕卻足以支撐組織，強度高確程多孔形貌，穩(wěn)定卻在不斷再生等等，這些相矛盾的要求是通過骨中的分級結(jié)構(gòu)共同作用產(chǎn)生的一種從分子到宏觀可見尺度的分級結(jié)構(gòu)得以滿足的，一般來說，這些結(jié)構(gòu)基元包括： 第一級：1nm，原膠原蛋白纖維，納米晶體（HA） 第二級：100nm，膠原纖維/納米晶體組裝體 第三級：1um，膠原纖維束 第四級：10um，膠原纖維束/骨細胞（骨單位）的同心層

37、狀結(jié)構(gòu)； 第五級：1mm，骨單位組成的各種微觀結(jié)構(gòu) 第六級：1mm,骨的宏觀結(jié)構(gòu)。 骨具有復(fù)雜的分級結(jié)構(gòu)，圖所示為人類密質(zhì)骨的分級結(jié)構(gòu)。,牙,牙齒的結(jié)構(gòu),在脊椎動物的其它主要生物礦物中（如牙齒），極少出現(xiàn)高的拉伸力，牙齒應(yīng)該具有硬的表面，用于咬食和咀嚼，它還應(yīng)該足夠耐用(強韌性)，以維持動物的生命。 人類的牙齒是一個相當基本的生物礦物，具有牙本質(zhì)以及琺瑯質(zhì)（牙釉質(zhì)）外殼。牙本質(zhì)與骨在各種成分上都類似，琺瑯質(zhì)含有更多的礦物。牙本質(zhì)類似骨。它的結(jié)構(gòu)比骨更均勻一致，但晶體更細，約2nm50nmx 25nm 。牙本質(zhì)充滿了細管，細管由高鈣化區(qū)包圍，位于自由取向的晶體基體上，而晶體嵌在粘多糖和膠原中，膠

38、原為片狀，其位向平行于牙本質(zhì)的表面。,剖面觀察,牙釉質(zhì)（Enamel）,是人體中最硬的組織，覆蓋在牙冠表面是由無數(shù)密集的釉柱和少量柱間質(zhì)組合而成。呈乳白色、略透明、質(zhì)堅硬，能耐受強大的嚼力。無機鹽約占96，其中主要成分是磷酸鈣、碳酸鈣等。無血管神經(jīng), 無自身修復(fù)能力.,牙本質(zhì)（Dentin）,是構(gòu)成牙齒的主體部分，牙本質(zhì)鈣化程度和硬度比牙釉質(zhì)稍低，色淡黃，不透明。主要成分是羥磷灰石。 有牙本質(zhì)細胞 , 有修復(fù)能力。 牙本質(zhì)最內(nèi)層有一容納牙髓的腔，稱為髓腔(Pulp cavity)。,牙骨質(zhì),羥磷灰石, 與牙周膜連接,牙髓（Cementum）,牙髓組織位于牙齒內(nèi)部的牙髓腔內(nèi)。 牙髓腔的外形與牙體

39、形態(tài)大致相似, 牙冠部髓腔較大，稱髓室。 牙根部髓腔較細小，稱根管，根尖 部有小孔，稱根尖孔。 牙髓組織主要包含神經(jīng)、血管，淋 巴和結(jié)締組織。,根尖孔,牙髓腔,牙本質(zhì),氟與生物礦化,氟在生物礦化中的作用 降低牙釉質(zhì)的溶解性 改善牙的形態(tài)發(fā)育 增強釉質(zhì)晶體的防齲能力 促進牙釉質(zhì)再礦化 影響發(fā)育期釉質(zhì)晶體的礦化,蛋殼,蛋殼由方解石構(gòu)成，約占96-98的體積百分比，其余是有機的水合物物質(zhì)。 但是殼材料的形貌是復(fù)雜的，從力學上講是不可思議的。Rehkugler測出蛋殼的剛度為10-20GPa，大約是石灰石的1/3.有機物質(zhì)擴展分布于整個殼材料。 礦物的斷裂面沿殼的厚度方向變化。錐形的表面層的結(jié)構(gòu)像貝殼

40、的棱柱層結(jié)構(gòu)。盡管方解石晶體的方向是高度有序的，但在蛋殼的主要厚度層，斷裂表面似乎更無規(guī)律，看來有可能是斷裂平面通過有機材料的分布而得到增強。錐形的尖部連著一層膜，這層膜高度纖維化。,蛋殼的結(jié)構(gòu),J. L. Arias, Marterials Characterization 50 (2003 ) 189,生物體內(nèi)存在多種成礦離子(如Ca2+、PO43-等)，在特殊反應(yīng)介質(zhì)中，在細胞參與和基質(zhì)指導(dǎo)下，此類離子形成生物礦物并與基質(zhì)共組裝成具有特定高級結(jié)構(gòu)的硬組織的過程稱為生物礦化(biomineralization)。,8-2 生物礦化機理,生物礦化三大原則,生物礦化發(fā)生于特定的亞單元隔室或微環(huán)

41、境中，晶體只能在特定的功能位點上成核、長大；隔室尺度由細胞分泌的有機基質(zhì)的空間分布決定，通常這些有機基質(zhì)作為礦物生長的模板。 特定的生物礦物具有確定的晶粒尺寸和晶體學取向，這是由有機基質(zhì)的預(yù)構(gòu)造及其化學性質(zhì)決定。 宏觀上的生長是通過大量生長單元的組裝堆砌而實現(xiàn)的。,生物礦化有兩種形式，一種是正常的生物礦化，包括各種生物礦物的正常形成(如以羥基磷灰石為礦物組分的骨、牙和以碳酸鈣為礦物成分的蛋殼、珍珠層、耳石等等)；另一種是異常礦化，對人來講，稱為病理性礦化。 兩種礦化的化學本質(zhì)很相似，其差別只在于前者是在一定部位進行，并按規(guī)定的組成、結(jié)構(gòu)和程度完成的，而后者是在不應(yīng)該形成礦物的部位礦化，即所謂異

42、位礦化，如膽結(jié)石、尿結(jié)石等;或礦化進行的程度過高、過低，如牙石、齲齒等。從生物控制論的角度看，正常礦化是受控過程，而病理性礦化是失控過程。,人體為復(fù)雜的生物體系，其組成和存在狀態(tài)非常復(fù)雜，生物礦化過程常發(fā)生在特殊的隔室內(nèi)及有機基質(zhì)上，在細胞的參與下，基質(zhì)對礦化進行指導(dǎo)(具體表現(xiàn)在有機或生物大分子和無機離子在界面上的相互作用)，在分子水平上的對無機礦物晶體成核、生長、微組裝的精細調(diào)控過程。在生物礦化中礦物晶體的形成具體可以分為四個階段:,生物礦化過程,在礦物沉積前構(gòu)造一個有組織的反應(yīng)環(huán)境，該環(huán)境決定了無機物成核的位置。 有機基質(zhì)的預(yù)組織是生物礦化的模板前提，預(yù)組織原則是指有機基質(zhì)與無機相在分子識

43、別之前將識別無機物的環(huán)境，組織的愈好，則它們的識別效果愈佳，形成的無機相愈穩(wěn)定。該階段是生物礦化進行的前提。,1、有機基質(zhì)的預(yù)組織,1894年，E. Fisher根據(jù)酶與底物作用的特點最早提出分子識別的概念及著名的鎖與鑰匙原理。分子識別可理解為底物與受體選擇性結(jié)合，并具有專一性功能的過程?；パa性和預(yù)組織是決定分子識別過程的兩個關(guān)鍵性因素，分子識別過程可引起體系電學、光學性質(zhì)及構(gòu)象的變化，也可引起化學性質(zhì)的變化，這些變化意味著化學信息的存儲、傳遞及處理。在己形成的有機基質(zhì)組裝體(底物)的控制下，無機物(受體)從溶液中在有機/無機界面成核。其中的分子識別表現(xiàn)為有機基質(zhì)分子在界面處通過晶格幾何特征、

44、靜電勢相互作用、極性、立體化學互補、氫鍵相互作用、空間對稱性和形貌等方面影響和控制無機物的成核的部位、結(jié)晶物質(zhì)的選擇、晶形、取向及形貌等。,2、界面分子識別,無機相通過晶體生長進行組裝得到亞單元，同時形貌、大小、取向和結(jié)構(gòu)受有機基質(zhì)分子組裝體的控制。 由于實際生物體內(nèi)的礦化過程中有機基質(zhì)是處于動態(tài)的，所以在時間和空間上也受有機基質(zhì)分子組裝體的調(diào)節(jié)。在許多生物體系中，分子構(gòu)造的第三個階段即通過化學矢量調(diào)節(jié)賦予了生物礦化物質(zhì)具有獨特的結(jié)構(gòu)和形態(tài)的基礎(chǔ)。,3、生長調(diào)制,在細胞參與下亞單元組裝成更高級的結(jié)構(gòu)。該階段是造成天然生物礦化材料與人工材料差別的主要原因，而且是復(fù)雜超精細結(jié)構(gòu)在細胞活動中進行最后

45、的修飾的階段。,4、細胞加工-外延生長,硅的礦化,硅藻(diatom)是海洋生物界各類生物中SiO2含量最豐富的生物之一 。,植物中硅的乳突形態(tài),賴氨酸四肽誘導(dǎo)合成的硅納米粒子,Silaffin 1A 中賴氨酸殘基上連接的多胺衍生物結(jié)構(gòu),硅藻的掃描電鏡圖,鐵蛋白,Where nature finished producing its own species, man begins, using natural things and with the help of this nature, to create an infinity of species. Leonardo da Vinci,

46、思考題,1、生物體中的碳酸鈣以那些形式存在？它的結(jié)構(gòu)特征是什么？ 2. 什么叫生物礦化。生物礦化分為幾個階段。 3.以骨為例，說明天然生物材料的分級結(jié)構(gòu)特征。,生物材料學,第九章 生物相容性,生物相容性,生物學環(huán)境 單細胞過程 材料在生物體內(nèi)的反應(yīng) 宿主反應(yīng),生物相容性 生物材料相容性是指材料與人體之間相互作用后產(chǎn)生的各種復(fù)雜的生物、化學、物理等反應(yīng)的一種概念。例如，木刺刺入肉體會產(chǎn)生疼痛、紅腫、發(fā)炎，若木刺含有毒物則會引起機體中毒，含有致癌物則可產(chǎn)生癌變。因此，生物材料首先要解決的問題或者衡量其性能優(yōu)劣的問題就是相容性。長期以來，人們致力于這方面研究，一方面是用各種方法來改善材料的相容性，另

47、一方面研究了材料(即異物)在與人體接觸中的各種生理、生化反應(yīng)，進行分類并闡明其作用機制。 在人們了解上述反應(yīng)和機理后，為了保證材料在使用中，尤其是在植入體后能安全使用，并對機體無損害，就必須制定各種醫(yī)用材料的測試方法、使用標準和相應(yīng)的法規(guī)。 1992年國際標準化組織(1SO)制定并發(fā)布了醫(yī)用裝置的生物學評價標準(1S0109931992)，現(xiàn)已被各國采用。我國醫(yī)療器械生物學評價標準GBT16886于1997采用了上述國際標準，從而保證了我國生物醫(yī)學材料和醫(yī)療器械使用時的安全性。,生物相容性主要包括： 對人體無毒，無刺激，無致畸、致敏、致突變或致癌作用； 生物相容性好，在體內(nèi)不被排斥，無炎癥，無慢性感染，種植體不致引起周圍組織產(chǎn)生局部或全身性反應(yīng)，最好能與骨形成化學結(jié)合，具有生物活性； 無溶血、凝血反應(yīng)等。,9-1 生物學環(huán)境,生物學環(huán)境指處于生物系統(tǒng)中的生物醫(yī)用材料周圍的情況和條件，包括與其接觸的體液、有機大分子、酶、