生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑課件

1、生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,1,第六章 膽堿受體激動藥,膽堿受體激動藥與膽堿受體結(jié)合，激動受體，產(chǎn)生與遞質(zhì)乙酰膽堿相似的作用。按其對不同膽堿受體亞型的選擇性，可分為： 第一節(jié) M膽堿受體激動藥 乙酰膽堿 毛果蕓香堿 第二節(jié) N 膽堿受體激動藥 煙堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,2,膽堿酯類： 乙酰膽堿、卡巴膽堿、貝膽堿，醋甲膽堿,生物堿類： 毛果蕓香堿、檳榔堿、毒蕈堿,M膽堿受體激動藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,3,乙酰膽堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,4,M、N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿,M樣作用（小劑量） (1

2、)心血管系統(tǒng)：心率減慢（負性頻率），心搏力減弱，血管平滑肌擴張?？傂?yīng)使血壓下降(迷走神經(jīng))。 (2)平滑?。何改c道運動增加，小支氣管、膀胱、尿道及子宮收縮。虹膜括約肌收縮。 (3)腺體分泌：消化腺、唾液腺、胃腺、胰腺、腸腺、膽汁、汗腺、淚腺分泌增加,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,5,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,6,M、N膽堿受體激動藥：乙酰膽堿,N樣作用（大劑量） (1)NN受體激活：全部植物神經(jīng)節(jié)興奮，亦激活腎上腺素髓質(zhì)，釋放腎上腺素。 總效應(yīng)：副交感效應(yīng)占優(yōu)：胃腸道、泌尿道平滑肌收縮、腺體分泌增多； 交感效應(yīng)占優(yōu)：心縮力增強增快，小血管收縮，血壓上升

3、。 (2)NM受體激活：骨骼肌收縮,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,7,藥理作用,靜脈注射小劑量乙酰膽堿，產(chǎn)生興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維的作用：心率減慢、血管舒張、血壓下降、支氣管和胃腸道平滑肌興奮、瞳孔括約肌收縮、腺體分泌增加。 劑量增大，產(chǎn)生類似興奮全部植物神經(jīng)和運動神經(jīng)的作用；興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織，使之釋放腎上腺素。故在大劑量乙酰膽堿作用下，全部神經(jīng)節(jié)興奮的結(jié)果是胃腸道、膀胱等器官的平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強，小血管收縮，血壓升高。 無臨床應(yīng)用，常作藥理實驗工具藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,8,問題：給犬注射M受體 阻滯劑（阿托品）后，

4、 再注射大劑量Ach， 犬的血壓、心率將 有何改變,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,9,ACh ACh 阿托品 ACh ACh 2g 50g 2mg 50g 5mg,ACh對犬血壓的影響,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,10,毛果蕓香堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,11,眼的結(jié)構(gòu),眼球,眼球壁,內(nèi)容物,外膜,中膜,內(nèi)膜,角膜,鞏膜,虹膜,睫狀體,脈絡(luò)膜,視網(wǎng)膜,房水,晶狀體,玻璃體,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,12,眼球壁,眼球壁分為外膜，中膜和內(nèi)膜；外膜又可分為角膜和鞏膜，中膜分為虹膜，睫狀體和脈絡(luò)膜，內(nèi)膜只有一層視網(wǎng)膜

5、,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,13,眼球的內(nèi)容物包括房水，晶狀體和玻璃體,內(nèi)容物,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,14,視覺的形成,外界物體反射來的光線，經(jīng)過角膜、房水，由瞳孔進入眼球內(nèi)部，再經(jīng)過晶狀體和玻璃體的折射作用，在視網(wǎng)膜上能形成清晰的物象。物象刺激了視網(wǎng)膜上的感光細胞，這些感光細胞產(chǎn)生的神經(jīng)沖動，沿著視神經(jīng)傳入到大腦皮層的視覺中樞，就形成視覺,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,15,M膽堿受體激動藥毛果蕓香堿(pilocarpine，匹魯卡品,作用機制：直接激動M受體 藥理作用：對眼睛和腺體作用最明顯。 眼睛：縮瞳 降低眼內(nèi)壓 調(diào)節(jié)痙

6、攣 腺體(汗腺、唾液腺）：分泌增加,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,16,擬膽堿藥和抗膽堿藥對眼的作用 上：抗膽堿藥的作用 下：擬膽堿藥的作用 箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向,擬膽堿藥和抗膽堿藥對眼的作用 上：抗膽堿藥的作用 下：擬膽堿藥的作用 箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松馳的方向,2,M,瞳孔括約肌(M,瞳孔擴大肌(1,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,17,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,18,房水出路 (箭頭示房水回流方向,縮瞳后，擴大了前房角的空隙，使眼內(nèi)壓降低,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,19,調(diào)節(jié)痙攣,

7、睫狀肌M受體興奮,睫狀肌收縮,睫狀肌向眼中心部方向拉緊,懸韌帶松弛,晶狀體變凸,屈光度增大,近物清楚,遠物模糊稱調(diào)節(jié)痙攣,晶狀體,睫狀肌,懸韌帶,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,20,臨床應(yīng)用,1.青光眼 毛果蕓香堿是青光眼首選藥物。 特點：作用快、溫和、短暫，刺激性小，滲透性好。 2.虹膜炎 與擴瞳藥交替使用，防止虹膜與晶狀體粘連。 3.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治療頸部放療后的口腔干燥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,21,N膽堿受體激動藥,煙堿（Nicotine） 尼古丁， 由煙草中提取,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,22,煙堿是

8、煙葉(tobacco)中的主要成分。國產(chǎn)曬煙中含煙堿38%，經(jīng)加工制成烤煙后含煙堿12%。 煙堿在臨床上無實用價值，但在毒理上有很大的意義。煙堿劇毒，急性中毒死亡快,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,23,藥理作用,小劑量興奮神經(jīng)節(jié)N受體,大劑量抑制。 長期吸煙與許多疾病有關(guān)：腫瘤、高血壓、冠心病、潰瘍病、呼吸系統(tǒng)疾病等,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,24,第七章抗膽堿酯酶藥,膽堿酯酶(cholinesterase, ChE) 乙酰膽堿酯酶(AChE) 存在于膽堿能神經(jīng)末梢，紅細胞和肌組織中，可在膽堿能神經(jīng)末梢與效應(yīng)器接頭或突觸間隙終止ACh作用，其水解活性極高

9、。 假性膽堿酯酶 存在于神經(jīng)膠質(zhì)細胞，血漿及肝臟中，對ACh特異性較低，還能水解苯甲酰膽堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,25,膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程示意圖 Glu：谷氨酸 Ser：絲氨酸 His：組氨酸,第一步,第二步,第三步：水解,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,26,抗膽堿酯酶藥,易逆性抗膽堿酯酶藥 新斯的明(neostigmine) 難逆性抗膽堿酯酶藥 有機磷酸酯類,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,27,抗膽堿酯酶藥作用,易逆性抗膽堿酯酶藥,難逆性抗膽堿酯酶藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,28,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯

10、編：7第六章膽堿受體激動劑,29,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,30,新斯的明(neostigmine,作用機制：可逆性抑制膽堿酯酶(ChE)， 使ACh大量堆積。 藥理作用： 產(chǎn)生M樣和N樣作用 對腺體、眼、心血管及支氣管平滑肌作用弱，對骨骼肌興奮作用最強；其原因是：抑制AChE；直接激動骨骼肌N2； 促進運動神經(jīng)末梢釋放ACh,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,31,新斯的明,臨床應(yīng)用：重癥肌無力；手術(shù)后腹脹氣和尿潴留；陣發(fā)性室上性心動過速；非去極化型肌松藥過量中毒。 不良反應(yīng)：膽堿能危象 其它抗膽堿酯酶藥：毒扁豆堿（毒扁豆）、吡啶斯的明、酶抑寧、加蘭他敏（

11、石蒜科）、依酚氯銨、安貝氯銨、地美溴銨、哈伯因和他克林、石杉堿甲（96年批準上臨床，千層塔,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,32,雙眼去除動眼神經(jīng)后，左眼滴毛 果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認 為哪只眼的瞳孔會縮小,兔,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,33,難逆性抗膽堿酯酶藥有機磷酸酯類,殺蟲劑：敵百蟲、樂果、敵敵畏等 毒氣：沙林、梭曼、塔崩等 工業(yè)增塑劑 毒性作用機制：與膽堿酯酶（ChE）結(jié)合，持續(xù)抑制ChE，使體內(nèi)ACh大量堆積，產(chǎn)生一系列M樣和N樣癥狀。 中毒途徑：胃腸道、呼吸道、皮膚和粘膜,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,34,中毒表現(xiàn),急

12、性毒性： 輕癥：M樣癥狀為主：眼（瞳孔縮?。?、腺體（分泌增加）、呼吸系統(tǒng)（支氣管平滑肌收縮，呼吸困難）、胃腸道（嘔心，嘔吐，腹痛，腹瀉）、泌尿系統(tǒng)（大小便失禁）、心血管系統(tǒng)（心律減慢，血壓下降）。 中度中毒：M樣+N樣癥狀；N樣癥狀有肌束顫動，肌無力等。 重度中毒：M樣+N樣+CNS癥狀；CNS由興奮到抑制直至昏迷。 慢性中毒： 主要癥狀：神經(jīng)衰弱、腹脹、多汗、偶見肌束顫動及瞳孔縮小等,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,35,有機磷酸酯類中毒的防治,預(yù)防：加強管理 急性中毒解救： 消除毒物 使用解毒藥 及早、足量、反復(fù)使用阿托品(阿托品化) 同時使用ChE復(fù)活劑(中、重度中毒者)

13、 慢性中毒的治療,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,36,ChE復(fù)活劑,碘解磷定 藥理作用： 1、使磷?；疌hE游離，恢復(fù)活性。 2、與游離的有機磷酸酯結(jié)合，阻止它們繼續(xù)抑制ChE。與ChE結(jié)合，減少有機磷酸酯與ChE結(jié)合。 該藥T1/2=1小時，故應(yīng)每小時反復(fù)給藥。 氯磷定作用與碘解磷定相似，但副作用較小,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,37,膽 堿 酯 酶 復(fù) 活 劑,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,38,第八章抗膽堿藥,膽堿受體阻斷藥（cholinoceptor blocking drugs)能與膽堿受體結(jié)合而不產(chǎn)生或極少產(chǎn)生擬膽堿作用，卻妨

14、礙乙酰膽堿或膽堿受體激動藥與膽堿受體結(jié)合，從而拮抗擬膽堿作用。 分類： 受體選擇性不同分：M13、N1、N2膽堿受體阻斷藥； 用途不同分：平滑肌解痙藥，神經(jīng)節(jié)阻斷藥，骨骼肌松弛藥和中樞性抗膽堿藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,39,東莨菪堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,40,第一節(jié) 阿托品及阿托品合成代用品（M膽堿受體阻斷藥,1. 阿托品及阿托品類生物堿,阿托品,山莨菪堿,東莨菪堿,樟柳堿,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,41,阿托品藥理作用,阿托品可競爭性地拮抗乙酰膽堿，或其它M膽堿受體激動藥對M受體的激動作用。阿托品和乙酰膽堿均可和M受

15、體結(jié)合，不同的是阿托品與受體結(jié)合后，并不能激動受體，反而阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，因此阻斷了乙酰膽堿的活性。 抑制腺體的分泌（唾液腺、汗腺） 眼：瞳孔擴大，眼內(nèi)壓升高，調(diào)節(jié)麻痹。 松弛內(nèi)臟平滑肌 解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制 擴張血管改善微循環(huán)作用 中樞興奮作用,劑量,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,42,腺體,對唾液腺、呼吸道腺體分 泌抑制明顯,胃酸分泌作用弱，但哌侖西 平作用明顯,抑制汗腺分泌,用于全身麻醉前給藥 嚴重盜汗、流涎癥,臨床應(yīng)用,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,44,眼,阻斷瞳孔括約 肌M受體，a 受 體相對占優(yōu)勢 擴瞳，可持續(xù) 7-10日,阻斷睫狀

16、肌的M 受體調(diào)節(jié)麻痹 ，視近物不清 （可維持7 12日,可致眼內(nèi)壓,虹膜、睫狀體炎 驗光 配鏡（兒童,準確測出 晶狀體屈光度) 青光眼禁用,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,45,平滑肌,胃腸平滑肌 降低胃腸平滑肌的收縮幅度和頻率 蠕動 胃腸括約肌 幽門括約肌若處于收縮狀態(tài)，則可松弛 膀胱 膀胱逼尿肌松弛、三角肌收縮，減少排尿 輸尿管 作用弱，對輸尿管和腎絞痛效果差 膽管 對膽道系統(tǒng)作用不明顯 支氣管 作用弱,支氣管哮喘主要用擬腎上腺素藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,46,心臟,心率增快: 阻斷心臟M2受體,心率 加快， 青壯年增加更明顯（2mg 心率 35-

17、40次/分) 心率減慢？0.4-0.6mg 心率 4-8次/分。 阻斷了副交感神經(jīng)節(jié)后纖維突觸 前膜M1受體，抑制了負反饋效應(yīng)， 使Ach釋放增多,治療竇房阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯引起的緩慢型心律失常。如竇性心動過緩等,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,47,其他,阻斷M受體,解救磷酸酯類中毒和某些毒蕈中毒。 1-2mg 興奮延腦和大腦，4 mg 中樞興奮明顯，10 mg 以上，中樞中毒癥狀明顯,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,48,不良反應(yīng)及其防治,阿托品作用廣泛，當利用某一作用時,其他作用便可成為副作用。 一般治療量時，常見的副作用有口干、視力模糊、心悸等 過量中毒

18、時，上述癥狀加重，還會出現(xiàn)高熱、呼吸加快、煩躁不安、幻覺、驚厥等。 嚴重中毒時，出現(xiàn)昏迷、呼吸麻痹等。最小致死量成人為80-130mg。 誤服中毒量的顛茄果、曼佗羅果、洋金花或莨菪根莖等，也可出現(xiàn)上述中毒癥狀。 中毒解救除洗胃等排出胃內(nèi)藥物的措施外，可注射擬膽堿藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,49,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,50,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,51,山莨菪堿 作用與阿托品相似，稍弱，對胃腸道和血管平滑肌解痙作用選擇性較高，毒性低主要用于感染性休克和內(nèi)臟平滑肌絞痛。 東莨菪堿 外周作用與阿托品相似，對眼和腺體作用較阿托品

19、強，其特點是對中樞有較強的抑制作用，可用于暈動病、麻醉前給藥及震顫麻痹的治療,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,52,2. 阿托品的合成代用品,為克服阿托品不良反應(yīng)較多的缺點，通過對其結(jié)構(gòu)進行的改造，合成了一些副作用較少的代用品，主要有兩類： 擴瞳藥 后馬托品：適用于一般眼科檢查。 解痙藥 異丙托溴銨,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,53,哌侖西平（pirenzepine,哌侖西平是一選擇性M1受體阻斷藥，可選擇性地阻斷胃壁細胞上的M1受體，抑制胃酸分泌，但對M2、M3受體的阻斷作用較弱。用于治療消化性潰瘍,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,54,N

20、膽堿受體阻斷藥,N2膽堿受體阻斷藥又稱為骨骼肌松弛藥，簡稱肌松藥。肌松藥與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭的運動終板膜（突觸后膜）上的N2受體結(jié)合后，阻礙神經(jīng)肌肉接頭處的神經(jīng)沖動的正常傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，可作為麻醉輔助劑用于全身麻醉。應(yīng)用肌松藥后，可在較淺的全身麻醉下，獲得外科手術(shù)所需的肌肉松弛度，因此能減少全麻藥的用量。根據(jù)作用機制的不同，此類藥物可分為去極化型和非去極化型 兩類,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,55,N膽堿受體阻斷藥的常用藥,琥珀膽堿 （除極化型肌松藥,筒箭毒堿 （非除極化型肌松藥,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,56,N膽堿受體阻斷藥,除極化型肌松藥

21、作用機制：和神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜N2受體結(jié)合，產(chǎn)生與ACh相似的持久除極化，使突觸后膜的N2膽堿受體不能對ACh引起反應(yīng)，而引起骨骼肌松弛。 特點：先有短暫的肌震顫,很快轉(zhuǎn)為松馳；易產(chǎn)生快速耐受性；抗ChE藥不能對抗此類藥的肌松作用，反能加強；治療量無神經(jīng)節(jié)阻斷作用,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,57,作用機理,琥珀膽堿和N2受體結(jié)合,離子通道開放,Na+內(nèi)流引起終板膜去極化(類似Ach)，但去極化 時間長于Ach引起的去極化。？因為琥珀膽堿由 假性膽堿酯酶水解,水解速度慢（需0.12分鐘,而 水解Ach只需100s)。導(dǎo)致Na+通道持續(xù)開放和 持續(xù)去極化,此期降低琥珀膽堿濃

22、度可恢復(fù)對Ach的敏感性， 強的電刺激可使肌肉收縮,相阻斷,生理藥理學(xué)教學(xué)資料匯編：7第六章膽堿受體激動劑,58,相阻斷（去敏感阻滯，高頻電刺激也 不引起肌肉收縮,琥珀膽堿代謝慢，持續(xù)去極化未及時復(fù)極， 動作電位不能擴布,雖然N受體對Ach具有親和力，但Ach不能使 離子通道打開，其表現(xiàn)類似非去極化藥物引 起的作用（如筒箭毒箭）,特點： (1)初始短期肌束顫動而后肌肉麻痹 （肌肉癱瘓）：為什么,因為琥珀膽堿可激活N2受體，使離子 通道打開，引起終板膜去極化,因琥珀膽堿在突觸間隙分布不勻， 不能使運動終板膜同步去極化，其電位變 化也不能同步，不能產(chǎn)生擴布性動作電流,病人清醒時用有窒息感，應(yīng)先用硫噴妥鈉 麻醉后，再用琥珀膽堿,2)抗AchE藥，如新斯的明，不能拮抗其作用，即中毒時不能用新斯的明解救,琥珀膽堿由假性AcE水解，假性AchE分布廣， 但在神經(jīng)肌肉接頭處濃度低，代謝慢（0.1-2min） 而ACh為真性AchE水解（100秒），新斯的明 也抑制假性AchE，使琥珀膽堿濃度升高， 加重中毒,3)快速耐受性,4)治療劑量