藥理學精品教學（汕頭大學）藥物代謝動力學課件

1、藥物代謝動力學Pharmacokinetics,彭青,學習目標,在本次課程結(jié)束時，每位同學能 列舉三種藥物跨膜轉(zhuǎn)運方式的各自特點；分析pH值對藥物簡單擴散的影響。 描述藥物的體內(nèi)過程；首過消除 說出藥物消除動力學一級和零級的特點； 列出藥代動力學參數(shù)F、Vd的計算公式及參數(shù)意義；說出參數(shù)t1/2、AUC、Css的含義和意義； 分析臨床維持量和負荷量給藥方法的適用條件，并說出兩者的關(guān)系,用藥,藥物在靶點的濃度,藥理作用,臨床反應(yīng),毒副作用,藥效,藥物代謝動力學 劑量-濃度,藥物效應(yīng)動力學 濃度-效應(yīng),為什么要知道藥代動力學,合理用藥以達最佳療效! 藥物的選擇 用量 給藥間隔 療程,藥動學內(nèi)容,藥

2、物體內(nèi)處置(ADME) 定性 吸收 (Absorption) 分布 (Distribution) 代謝 (Metabolism) 排泄 (Excretion) 體內(nèi)藥物濃度隨時間變化的動力學規(guī)律 定量,Elimination(消除): 代謝與排泄 Disposition(處置): 轉(zhuǎn)運與轉(zhuǎn)化,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(Drug Transport,Section 1,轉(zhuǎn)運模式,濾過(Filtration) 簡單擴散(Simple diffusion) 載體轉(zhuǎn)運(Carrier-mediated transport) 易化擴散(Facilitated diffusion) 主動轉(zhuǎn)運(Active tran

3、sport) 內(nèi)吞(Endocytosis) Drug Active metabolite(s); Pro-drug Drug,代謝步驟,相 (Phase ) 氧化、還原或水解，使藥物分子結(jié)構(gòu)中引入或暴露出極性集團； 微粒體代謝 細胞色素P450同工酶 (CYP450)：細胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng) 主要是肝（肝藥酶） 還包括胃腸道、肺、腎 非微粒體代謝 水解: 酯酶、酰胺酶 單胺氧化酶: 乙醇代謝: 脫氫酶 相 (Phase ) 結(jié)合內(nèi)源性葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸等，生成易溶于水且極性高的代謝物排出體外,代 謝,I期,II期,排泄,Relative contributions of various cyto

4、chrome P450 isoforms (A) and different phase II pathways (B) to metabolism of drugs inclinical use,Many drugs are metabolized by two or more of these pathways. Note that two pathways, CYP3A4/5 and UGT, are involved in the metabolism of more than 75% of drugs in use. DPYD, dihydropyrimidine dehydroge

5、nase; GST, glutathione-S-transferase; NAT, N-acetyltransferase; SULT, sulfotransferase; TPMT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase,藥物代謝酶,肝藥酶特點： 選擇性低 變異性大 酶活性易受外界因素影響 酶誘導劑：苯巴比妥(phenobarbital) 自身耐受 for 24-hourly administration (blue line), 672 mg. In each of the three cases,

6、the mean steady-state plasma concentration is 10 mg/L,Relationship between frequency of dosing and maximum and minimum plasma concentrations,定時、定量多次給藥時平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度與劑量成正比； 定時、定量多次給藥到達穩(wěn)態(tài)血藥濃度某一百分數(shù)所需時間取決于t1/2 ，到達穩(wěn)態(tài)濃度的時間為5個t1/2,藥代動力學重要參數(shù),Section 6,藥動學基本參數(shù)及其意義,反映藥物吸收的藥動學參數(shù) 曲線下面積(AUC) 生物利用度(F) 達峰時間(Tmax)和達峰濃度(

7、Cmax) 反映藥物分布的藥動學參數(shù) 表觀分布容積(Vd) 反映藥物消除的藥動學參數(shù) 消除速率常數(shù)(Ke) 半衰期(t1/2) 清除率(CL) 多次用藥的藥動學參數(shù) 穩(wěn)態(tài)濃度(Css) 波動度,1. 曲線下面積(Area under curve, AUC,反映一段時間內(nèi)藥物在血漿中相對累積量。 測量方法：一般要求計算3個以上消除半衰期的血漿濃度 梯形法(trapezoidal rule) 積分法(integral calculus) 參數(shù)法,95,梯形面積法 求AUC0t,2. 生物利用度(Bioavailability, F,用藥后進入全身血循環(huán)內(nèi)藥物的相對量，常用百分率表示。 Bioava

8、ilability是生物藥劑學（biopharmaceutics）的一項重要指標。是評價藥物制劑質(zhì)量的重要標志，也是選擇給藥途徑的參考指標之一,反映吸收相對量,絕對生物利用度 不同給藥方式吸收程度 相對生物利用度 不同制劑、廠家、批號之間吸收情況比較 生物等效性(bioequivalence,Routes of Administration, Bioavailability, and General Characteristics,三個藥廠生產(chǎn)的地高辛,Volume of distribution (表觀分布容積,理論上藥物均勻分布應(yīng)占有的體液容積。即當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物

9、按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積。 VdD/C0 藥物在體內(nèi)的分布并不均勻，Vd并非藥物在體內(nèi)占有的真實體液容積,了解藥物在體內(nèi)分布情況： 如70kg體重的正常人， Vd5L 表示大部分分布于血漿， Vd1020L 分布于全身體液中， Vd40L 分布到組織器官中， Vd 100L 則集中分布至某個器官內(nèi)或大范圍組織內(nèi)，如甲狀腺或骨骼、脂肪組織。 推測藥物的性質(zhì)： Vd越小，與血漿蛋白親和力越高； Vd越大，與組織蛋白親和力越高； 一般Vd越小藥物排泄越快， 而Vd越大排泄越慢，毒性可能更大。 計算用藥劑量：D=VdC 不同病人用同一制劑，由于不同Vd而血藥濃度不同。一般認為Vd與

10、體表面積成正比，故用體表面積計算藥量最為合適,意義,5. 一級消除速率常數(shù)（Ke,單位時間內(nèi)消除藥物的分數(shù)，體內(nèi)各種途徑消除藥物的總和。 含義：它不表示單位時間內(nèi)實際消除的藥量，而是體內(nèi)藥物瞬時消除的百分率,6. Half-life (t1/2,消除半衰期,血漿藥物濃度消除一半所需時間 First-order 一室模型：t1/20.693/Ke， 二室模型：t1/20.693/ t1/2與濃度無關(guān)，為恒定值 Zero-order t1/2 = 0.5 C0/Ke,t1/2的意義： 反映藥物消除快慢的程度，也反映體內(nèi)消除藥物的能力； 按t1/2的長短常將藥物分為5類，超短效為t1/2 1h，短效

11、為14h，中效為48h，長效為824h，超長效為 24h； 根據(jù)t1/2可確定給藥間隔時間,7. Clearance (CL,清除率,指單位時間內(nèi)整個機體或某個器官能消除多少容積血中所含的藥物，即單位時間消除的藥物表觀分布容積數(shù)。 反映肝腎功能,計算方法,CL A / AUC （A為體內(nèi)藥物總量） 一級消除動力學，恒比消除，故CL是恒定值 CL KeVd 零級消除動力學， RE以恒速消除，不隨C而變，故CL值可變,8. Steady-state concentration (Css,在恒定給藥間隔時間重復(fù)給藥時，如果給藥間隔時間（）短于藥物清除盡的時間，藥物可在體內(nèi)積累，隨給藥次數(shù)增加，當給藥

12、速度（RA）等于消除速度（RE）時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài),9. Fluctuation Range(波動度,波動度取決于給藥間隔時間 ， 越大波動越明顯?？赏ㄟ^調(diào)節(jié)來調(diào)節(jié)波動度。 對有效血藥濃度范圍很窄的藥物很重要，可根據(jù)所要求的波動率和藥物半衰期來考慮一個藥物適于靜滴或多次靜注,藥物劑量的設(shè)計和優(yōu)化,Section 7,Target concentration (靶濃度,有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css） 根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應(yīng)及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平,Maintenance dose (維持量,臨床多采用多

13、次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量,Maintenance dose (MD,To maintain SS , the dosing rate must equal to the rate of elimination. That is dosing rate = rate of elimination,TC : Target concentration,CLTCDosing interval,F,MD,Question,某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥? 加大劑量 縮短給藥間隔時間 其它方法,縮短給藥間隔時間,加大

14、劑量,Loading Dose (負荷量,Loading dose is dose required to achieve a specific plasma drug concentration level immediately with a single administration,即每隔一個t1/2給藥一次時，負荷量為維持量的2倍,首劑加倍,除少數(shù)t1/2特長或特短的藥物，或零級動力學藥物外，一般可采用每一個t1/2給予半個有效量（half dose at half-life interval）并將首次劑量加倍是有效安全、快速的給藥方法,不規(guī)律用藥的藥物濃度-時間曲線,個體化給藥方案,由于個體差異的存在以及臨床上影響藥物藥動學的各種因素的存在，給藥方案往往需要進行適當調(diào)整以適合于不同的個體，特別是對治療指數(shù)較低的藥物。