《分子免疫學(xué)》PPT課件

1、分子免疫學(xué),Molecular Immunology,一、概念,免疫的基本概念 傳統(tǒng)概念抗感染免疫 （機(jī)體的保護(hù)性生理反應(yīng)） 免疫的新概念：免疫是機(jī)體識別和排除抗原性異物的功能。 -識別“我與”或“非我” (自我穩(wěn)定) - 排除非己的抗原性異物 - 對自身物質(zhì)形成免疫耐受 -有時(shí)也能造成病理損傷,1.免疫與免疫系統(tǒng) 免疫（immune)：機(jī)體對外源異物（微生物、蛋白質(zhì)、多糖等大分子物質(zhì)）的反應(yīng)，其結(jié)果無論是生理的或病理的。 免疫器官：（由兩部分組成） 胸腺（thymus) 和骨髓(bone marrow)及腔上囊(又稱法氏囊，bursa of fabricius)稱一級器官（中樞免疫器官）；外

2、周淋巴組織稱二級器官（外周免疫器官） ，如各淋巴結(jié)、脾臟等。 免疫細(xì)胞：淋巴細(xì)胞和協(xié)同免疫反應(yīng)的其他細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞等。 免疫分子：抗體、細(xì)胞因子、補(bǔ)體。 免疫系統(tǒng)：由參與免疫反應(yīng)的器官、組織、細(xì)胞、分子組成,中樞免疫器官,外周免疫器官,細(xì)胞因子 補(bǔ)體 抗體,骨髓 胸腺 腔上囊,淋巴結(jié) 脾臟 骨髓 哈德氏腺 黏膜相關(guān)淋巴組織,T、B淋巴細(xì)胞 殺傷性細(xì)胞 輔佐細(xì)胞 粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞,A.胸腺切面皮質(zhì)與髓質(zhì)，皮質(zhì)區(qū)內(nèi)深染色的為未成熟的T細(xì)胞； B.胸腺結(jié)構(gòu)模式圖：結(jié)締組織構(gòu)成小梁，將胸腺分隔為多個(gè)小葉,胸腺結(jié)構(gòu)圖,法氏囊（Bursa of Fabricius,淋巴結(jié) 淋巴結(jié)被膜外側(cè)有數(shù)條輸入淋巴管

3、，門處有動、靜脈神經(jīng)和輸出淋巴管。實(shí)質(zhì)分為皮質(zhì)和髓質(zhì)。靠近被膜的淺層皮質(zhì)區(qū)有生發(fā)中心（左）。右圖顯示生發(fā)中心的顯微結(jié)構(gòu),免疫系統(tǒng)的生理功能,免疫防御（immunological defence）: 機(jī)體排斥外源性抗原異物的能力。 免疫自穩(wěn)（immunological homeostasis）: 機(jī)體識別和清除自身衰老殘損組織、細(xì)胞的能力，是機(jī)體籍以維持正常內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要機(jī)制。 免疫監(jiān)視（immunological surveillance）: 機(jī)體殺傷和清除異常突變細(xì)胞的能力，機(jī)體籍以監(jiān)視和抑制惡性腫瘤在體內(nèi)生長,免疫系統(tǒng)三大功能及其表現(xiàn) 功能 正常表現(xiàn) 免疫防御(immunologic 抗

4、感染 defense) 免疫穩(wěn)定(immunologic 消除炎癥或衰老細(xì)胞 homeostasis) 免疫監(jiān)視(immunologic 控制癌變細(xì)胞 surveilance,機(jī)體免疫功能,免疫防御,自我穩(wěn)定,免疫監(jiān)視,正常免疫：防御病原微生物的侵害和中和其毒素 異常免疫：反應(yīng)過高引起變態(tài)反應(yīng)，過低引起免疫缺陷病 正常免疫：清除體內(nèi)自然衰老或損傷的細(xì)胞 異常免疫：識別紊亂造成自身免疫疾病 正常免疫：清除復(fù)制錯誤或突變細(xì)胞 異常免疫：功能失調(diào)時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞癌變或持續(xù)性感染,2. 免疫力的構(gòu)成,先天性免疫（innate immunity）（天然免疫） 機(jī)體在進(jìn)化過程中形成的、與生具來的防御能力。 獲得

5、性免疫（adaptive immunity）（特異性免疫） 機(jī)體在與環(huán)境斗爭過程中獲得的、習(xí)得性的免疫能力,天然免疫是在機(jī)體接觸微生物或異物前機(jī)體內(nèi)就存在的。在接觸外來異物后既不增強(qiáng)其功能，也不具有特異性，這種蜜意稱天然免疫，是一種機(jī)體的防御機(jī)能，如設(shè)置物理性障礙、血和組織中的吞噬細(xì)胞及天然殺傷細(xì)胞的作用,特異性免疫，又稱獲得性免疫。是當(dāng)機(jī)體接觸外來異物后誘導(dǎo)或刺激而產(chǎn)生的。具有高度的特異性，在再次接觸該有關(guān)外來異物后可明顯增加其反應(yīng)強(qiáng)度。 能引起特異性免疫的外來異物稱免疫原或抗原。而將機(jī)體接觸外界抗原被刺激后產(chǎn)生的特異免疫的反應(yīng)過程叫免疫作用,天然免疫和特異(獲得)免疫的特點(diǎn),天然免疫與獲得

6、性免疫的比較,天然免疫 獲得性免疫 存在情況 所有動物 僅脊椎動物 特異針對性 無 有 習(xí)得記憶性 無 有 區(qū)別選擇性應(yīng)答 無 有 基本功能性組成 屏障、清除作用 體液免疫抗體 吞噬作用、 細(xì)胞免疫T細(xì)胞 非特異性抗感染作用 自穩(wěn),皮脂分泌,淚液,唾液,皮膚屏障,臘質(zhì)分泌,汗液,胃酸、消化酶,腸道菌群,粘膜屏障,溶菌酶,排泄物 （沖洗作用,天 然 免 疫,體液免疫,細(xì)胞免疫,T細(xì)胞,T細(xì)胞,T細(xì)胞,獲 得 性 免 疫,3、兩類特異免疫及兩類淋巴細(xì)胞,1）體液免疫 通過B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體來識別和清除抗原，主要是對付細(xì)胞外病源體及其分泌毒素的防御機(jī)制。由于抗體存在于液體中故稱為體液免疫,2）細(xì)胞免疫

7、 通過T細(xì)胞來識別和清除被病毒感染的宿主細(xì)胞或變異的細(xì)胞。 由此可見機(jī)體的特異免疫主要由兩類形態(tài)相似而功能不同的淋巴細(xì)胞（B 細(xì)胞和T細(xì)胞）來執(zhí)行,4、特異免疫反應(yīng)的主要特性,特異性 多樣性 辨別自己與異己 記憶 自身調(diào)控作用,5.抗體產(chǎn)生的學(xué)說和免疫系統(tǒng)的研究,1900年Ehrilich的抗體生成的側(cè)鏈學(xué)說：抗毒素分子是細(xì)胞表面的一種受體，外毒素進(jìn)入機(jī)體后與之結(jié)合，刺激細(xì)胞產(chǎn)生更多的抗毒素分子，這些分子自細(xì)胞表面脫落進(jìn)入血液，即是抗體。 1955年Jerne的天然抗體選擇學(xué)說：在機(jī)體循環(huán)內(nèi)存在著很低濃度的針對各種抗原的抗體，當(dāng)機(jī)體接觸某一抗原是，此抗原即與相應(yīng)的特異抗體反應(yīng)，形成的抗原抗體復(fù)

8、合物可刺激更多細(xì)胞產(chǎn)生針對該抗原的特異性抗體,1959年Burnet綜合上述兩個(gè)學(xué)說的關(guān)鍵：細(xì)胞抗原受體和抗原抗體選擇性結(jié)合，提出了抗體形成的克隆選擇學(xué)說：外來抗原選擇具有互補(bǔ)結(jié)構(gòu)的受體淋巴細(xì)胞，使之激活、增殖和產(chǎn)生特異性抗體，而在發(fā)育過程中針對自身抗原的克隆則被抑制和消除。 抗體獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)學(xué)說：機(jī)體免疫系統(tǒng)是一個(gè)建立在識別自身抗原基礎(chǔ)上來識別外來抗原的系統(tǒng)，抗體分子的可變區(qū)（v）結(jié)構(gòu)域具有雙重特性，它通過抗原結(jié)合部位與抗原結(jié)合，又借助于獨(dú)特型決定簇引發(fā)免疫應(yīng)答,Burnet克隆選擇學(xué)說,體內(nèi)存在無數(shù)抗原特異性淋巴細(xì)胞克隆 胚胎期與自身成分反應(yīng)的淋巴細(xì)胞被“禁忌”形成耐受 出生后淋巴細(xì)胞遇到相

9、應(yīng)抗原發(fā)生特異應(yīng)答，并形成記憶 禁忌細(xì)胞突變可導(dǎo)致自身免疫,通過以上眾多的研究：建立了中樞免疫器官（胸腺、法式囊）、外周免疫器官（脾、淋巴結(jié)）、免疫活性細(xì)胞（T、B細(xì)胞）和免疫活性介質(zhì)（抗體、淋巴因子、補(bǔ)體）等組成的免疫系統(tǒng)概念。 認(rèn)識到免疫系統(tǒng)具有抗感染、免疫穩(wěn)定和免疫監(jiān)視等一系列生理功能，了解到無保護(hù)反應(yīng)、免疫耐受性和自身免疫等異常免疫現(xiàn)象，獲得了對免疫系統(tǒng)的免疫機(jī)能的全面認(rèn)識,6.免疫反應(yīng)的三個(gè)階段與免疫反應(yīng)的主要分子,1）識別階段 指骨髓或胸腺發(fā)育而成的具有特異細(xì)胞表面受體的B細(xì)胞或T細(xì)胞與外源抗原的特異識別和結(jié)合。執(zhí)行體液免疫的B細(xì)胞在其表面具有各特異性不同的Ig分子，能與體液中游離

10、形式的抗原進(jìn)行特異性結(jié)合。執(zhí)行細(xì)胞免疫的T細(xì)胞，則通過其表面TCR（ T細(xì)胞抗原受體）與提呈在細(xì)胞表面的抗原片段結(jié)合。 T細(xì)胞不能與游離的抗原結(jié)合，該抗原必須先由一類抗原提呈細(xì)胞（APC）作用，主要是巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞，加工成抗原片段，并由抗原提呈細(xì)胞的MHC（主要組織相容性復(fù)合體）類或類分子提呈，T細(xì)胞才能與之結(jié)合。 在此階段，關(guān)鍵是識別自己與異己， Ig、TCR、MHC是三類主要分子,2）活化階段 淋巴細(xì)胞在識別抗原后發(fā)生兩種主要變化，首先是增殖，使對抗原特異的細(xì)胞克隆擴(kuò)大，其次是從識別功能的淋巴細(xì)胞分化成具有消除抗原功能的淋巴細(xì)胞。 如：B細(xì)胞識別某一抗原后能增殖分化成能分泌同

11、種抗體的漿細(xì)胞群；T細(xì)胞則根據(jù)抗原的不同可分化成殺傷這些病毒感染細(xì)胞和突變或腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒或殺傷性T細(xì)胞（Tc）。 淋巴細(xì)胞的活化至少需要兩種信號：信號1為識別抗原；信號2是APC或其他輔助細(xì)胞表面抗原作為配體與淋巴細(xì)胞表面某些分化抗原（CD）結(jié)合產(chǎn)生共刺激；在活化階段還需多種細(xì)胞因子的作用,3）效應(yīng)階段 體液免疫通過抗體而發(fā)揮效應(yīng)，能消除再次入侵的抗原，補(bǔ)體系統(tǒng)參與并促進(jìn)抗原的消除。 T細(xì)胞中的Tc能殺傷靶細(xì)胞，TH (輔助性T細(xì)胞)則分泌一系列的細(xì)胞因子，促進(jìn)B細(xì)胞增殖和分泌，并增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的功能及刺激炎癥反應(yīng)。 其中Ig、TCR、MHC是免疫識別及免疫反應(yīng)的特異分子，補(bǔ)體系統(tǒng)及細(xì)胞因子

12、雖然不是免疫特異性的，但它們也參與免疫反應(yīng),二、免疫球蛋白（immunoglobulin,Ig） 免疫球蛋白是指具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)上與抗體相似的球蛋白。免疫球蛋白可分為分泌型和膜型兩類。前者主要存在于體液中，具有抗體（主要是-球蛋白）的各種功能；后者是B細(xì)胞膜上的抗原受體,免疫球蛋白具有蛋白質(zhì)的通性，不耐熱、在60-70即變性；能被多種蛋白水解酶水解；免疫球蛋白可被中性鹽沉淀，常用50%飽和硫酸銨或硫酸鈉就可以從血清中提取出來,一）免疫球蛋白的結(jié)構(gòu),1免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu),2. 免疫球蛋白的其他成分,3免疫球蛋白的類型,四肽鏈結(jié)構(gòu)： 各類Ig的基本單位都是四條肽鏈的對稱結(jié)構(gòu)，包括兩條相同的

13、重鏈（H鏈）和兩條相同的輕鏈(L鏈）。兩條重鏈間、兩條輕鏈間及重鏈和輕鏈間都是由二硫鍵相連，即“Y”字形單體的基本結(jié)構(gòu),1免疫球蛋白的基本結(jié)構(gòu),在研究Ig的結(jié)構(gòu)與功能時(shí)，常用酶解法降解，用木瓜蛋白酶將IgG初步水解時(shí)，可斷裂成3個(gè)片段，即兩個(gè)Fab片段和一個(gè)Fc片段,1）重鏈 由450-550個(gè)氨基酸組成。在重鏈上結(jié)合有不同量的糖，所以Ig屬于糖蛋白。根據(jù)重鏈抗原性不同可將其分為五類：鏈、鏈、鏈、鏈和鏈，由它們所組成的Ig分別稱為IgM（ 鏈）、IgG（ 鏈）、IgA（ 鏈）、IgE（ 鏈）、IgD（ 鏈）。 2）輕鏈 各含214個(gè)氨基酸組成，根據(jù)輕鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)和抗原性的差異分為和兩型，但一個(gè)

14、Ig分子中兩條輕鏈必須是相同的,VL,VH,VL,VH,CH1,CH1,CH2,CH3,CH3,CL,CL,CH2,可變區(qū)與恒定區(qū) 1)可變區(qū) 在多肽鏈的N端，約110個(gè)氨基酸組成，占輕鏈的1/2，占重鏈的1/4，這個(gè)區(qū)的氨基酸排列順序隨抗原特異性的不同而有所變化，所以稱可變區(qū)（V區(qū)）。 在V區(qū)某些區(qū)域氨基酸組成及排列順序比V區(qū)其他部位更易變化,如輕鏈的第24-34、50-56、89-97位；重鏈的第31-37、50-65、95-102位，這些區(qū)域稱為高變區(qū)（HVR），高變區(qū)實(shí)際上就是特異性抗原與Ig結(jié)合的位置，由于這些高變區(qū)與抗原表位互補(bǔ)，故又稱互補(bǔ)決定區(qū)。V區(qū)的其他部位變化較少，與維持V區(qū)

15、空間結(jié)構(gòu)有關(guān),2）恒定區(qū) 在多肽鏈的C端，即輕鏈的另1/2，重鏈的另3 /4區(qū)該區(qū)氨基酸數(shù)目、種類、順序量都比較穩(wěn)定，故稱恒定區(qū)（C區(qū)）。 同一類型的Ig的恒定區(qū)氨基酸組成較穩(wěn)定，但不同類別的Ig恒定區(qū)差異還是很大的。恒定區(qū)不僅是Ig的骨架，且參與免疫應(yīng)答的啟動與效應(yīng)，也有許多重要的生物學(xué)活性,功能區(qū) Ig多肽鏈分子可以折疊成幾個(gè)由鏈內(nèi)二硫鍵連接的球形結(jié)構(gòu)。IgG、IgA、IgD 的重鏈上有4個(gè)球形結(jié)構(gòu)，分別為VH、CH1、CH2、CH3。IgM和IgE有5個(gè)球形結(jié)構(gòu)，即多一個(gè)CH4。 輕鏈上可見有VL和CL兩個(gè)球形結(jié)構(gòu)，每一個(gè)球形結(jié)構(gòu)由約110個(gè)氨基酸殘基組成。 以IgG為例：VH和VL是抗

16、原結(jié)合部位，CH1為遺傳標(biāo)記所在，CH2是補(bǔ)體結(jié)合點(diǎn)所在，并參與補(bǔ)體活化，CH3與細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合。 在各類的Ig相應(yīng)的功能區(qū)中，約有1/3的氨基酸序列是相同的，這種結(jié)構(gòu)的相似性指出這些功能區(qū)最初可能是由同一基因編碼,補(bǔ)體結(jié)合部位,Fc受體結(jié)合部位,鉸鏈區(qū) 在CH1和CH2之間，有一個(gè)可轉(zhuǎn)動的鉸鏈區(qū)，由2到5個(gè)鏈間二硫鍵和CH1尾和CH2頭小段肽鏈組成，約30個(gè)氨基酸殘基。當(dāng)Ig與抗原結(jié)合時(shí)，該區(qū)可轉(zhuǎn)動，以使可變區(qū)的抗原結(jié)合部位盡量與不同距離的2個(gè)抗原表位配合，起彈性和調(diào)節(jié)作用，另一方面有利于Ig分子變構(gòu)，暴露Ig的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)，該區(qū)的柔性與該區(qū)含較多的脯氨酸殘基有關(guān)，加之次區(qū)多二硫鍵，

17、螺旋結(jié)構(gòu)難以形成，而成伸展?fàn)顟B(tài)，此區(qū)也易與各種蛋白酶接近，易水解,結(jié)合鏈(J鏈) J鏈的分子量約20Kd，內(nèi)含10%的糖，富含半胱氨酸，由漿細(xì)胞合成。J鏈可連接Ig單體形成多聚體。5個(gè)單體IgM由一條J鏈連接成五聚體；2個(gè)單體IgA由一條J鏈連接成二聚體，故J鏈?zhǔn)瞧鸱€(wěn)定多聚體的作用，IgG、IgE、IgD為單體，無J鏈。 J鏈的成分相同，即只有一種J鏈。它以二硫鍵形式共價(jià)結(jié)合在Ig的重鏈上。 分泌片（secretory piece,SP） SP為分子量約60-70Kd的多肽鏈，含6%的糖，是分泌型IgA分子上的一個(gè)輔助成分。在分泌型IgA二聚體上的分泌片是由上皮細(xì)胞合成分泌。IgA與J鏈在漿細(xì)

18、胞內(nèi)連接，在通過黏膜上皮細(xì)胞時(shí)，分泌片以非共價(jià)鍵形式結(jié)合到二聚體上，一起被分泌到黏膜表面。分泌片的功能是保護(hù)IgA不受環(huán)境中酶的影響，并介導(dǎo)IgA的轉(zhuǎn)運(yùn),2.免疫球蛋白的其他成分,3免疫球蛋白的類型,免疫球蛋白可分為類、亞類、型、亞型等 類：免疫球蛋白類的區(qū)分是根據(jù)其重鏈C區(qū)的理化性質(zhì)及抗原性的差異，在同種系所有的個(gè)體內(nèi)的免疫球蛋白可分為IgM（ 鏈）、IgG（ 鏈）、IgA（ 鏈）、IgE（ 鏈）、IgD（ 鏈）五大類，因此重鏈決定免疫球蛋白的種類。 亞類：同一種類免疫球蛋白，又根據(jù)其重鏈恒定區(qū)的微細(xì)結(jié)構(gòu)、二硫鍵位置及數(shù)目、抗原特性的不同，可分為亞類。人的IgG有4個(gè)亞類， IgA有2個(gè)亞類

19、， IgM有2個(gè)亞類， IgE和IgD未發(fā)現(xiàn)亞類。 型：根據(jù)輕鏈恒定區(qū)的抗原性不同，可分為和兩型。任何種類的免疫球蛋白均有兩型輕鏈分子。如IgG的分子式為（ ）2或（ ）2 。 亞型：依據(jù)型輕鏈N端恒定區(qū)上氨基酸排列順序的差異，可分為若干亞型， 型輕鏈無亞型,五種類型的Ig中，IgG、IgE、IgD為單體形式存在。 IgM以五聚體存在，單體通過J鏈相連，主要存在于血液中，是在對入侵抗原作最初次免疫反應(yīng)的早期產(chǎn)生的，主要抑制、凝集入侵的細(xì)菌。 IgA有單體和二聚體等形式，血清中主要是單體，分泌型IgA為二聚體，主要存在于唾液、眼淚、初乳和鼻、支氣管、胃腸道的分泌液中。分泌型IgA的兩個(gè)單體與一條

20、J鏈和一個(gè)分泌片組成。分泌型IgA具有抗病毒和細(xì)菌作用，并具有抗蛋白酶的水解作用。 IgD存在于B細(xì)胞表面，抗原結(jié)合部位類似IgM，其功能尚不清楚。 IgG是血液中最豐富的免疫球蛋白，也是B細(xì)胞“記憶”引發(fā)再次免疫反應(yīng)中的主要抗體，IgG也是唯一能通過胎盤而進(jìn)入胎兒的抗體。 IgE與過敏反應(yīng)有關(guān),IgG多為單體，是唯一能通過胎盤的抗體 據(jù)重鏈（鏈）免疫原性，IgG分4個(gè)亞類,1）IgG,IgG1、IgG2和IgG3能通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體 血清含量最高(75%85%),也是丙種球蛋白的主要成分 半衰期較長（1624d） 主要的抗感染抗體(具有抗菌、抗病毒、中和毒素和免疫調(diào)理作用) 參與II、II

21、I型超敏反應(yīng),IgG的特點(diǎn),為五聚體，是分子量最大的Ig，稱巨球蛋白。 IgM激活補(bǔ)體、結(jié)合抗原、免疫調(diào)理作用比IgG強(qiáng) 天然血型抗體是IgM,2）IgM,IgM是個(gè)體發(fā)育中最早產(chǎn)生的抗體，胚胎晚期已能合成，新生兒臍帶血中若IgM水平升高，提示胎兒曾有宮內(nèi)感染 IgM是抗原刺激后出現(xiàn)最早的抗體，半衰期短，故檢測IgM水平可用于傳染病的早期診斷。 mIgM是B細(xì)胞抗原受體（BCR）的主要成分 也可參與II、III型超敏反應(yīng),IgM的特點(diǎn),分為血清型和分泌型兩種。 血清型IgA主要由腸系膜淋巴組織中的漿細(xì)胞產(chǎn)生，為單體。而分泌型IgA（sIgA）是由呼吸道、消化道、泌尿生殖道等處的固有層中漿細(xì)胞產(chǎn)

22、生，為雙體、三體或多體。 sIgA主要存在于唾液、淚液、以及呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜表面的分泌液中,3)IgA,IgA的特點(diǎn),參與皮膚粘膜的局部抗感染作用 初乳中含有高濃度的sIgA-母乳喂養(yǎng) 通過替代途徑激活補(bǔ)體 參與型超敏反應(yīng),sIgA的合成和主要作用部位在黏膜,IgD是B細(xì)胞的重要表面標(biāo)志 B細(xì)胞的分化過程中首先出現(xiàn)mIgM，mIgD的出現(xiàn)標(biāo)志著B細(xì)胞成熟 對防止免疫耐受有一定作用,4)IgD,血清中含量最低 可與肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞上的高親和力Fc受體（FcR）結(jié)合，引起型超敏反應(yīng) FcR分布于巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞,5)IgE,二）免疫球蛋白的生物學(xué)活性,V區(qū)的功能:

23、識別和結(jié)合特異性抗原，中和外毒素 C區(qū)的功能： 1）激活補(bǔ)體:IgM,IgG1-3（經(jīng)典途徑）; IgA（旁路途徑） 2）結(jié)合細(xì)胞表面的Fc受體發(fā)揮調(diào)理作用、ADCC作用、介導(dǎo)I型超敏反應(yīng) 3）穿過胎盤和黏膜選擇性傳遞,三）免疫球蛋白的免疫原性,免疫球蛋白的不同結(jié)構(gòu)區(qū)其免疫原性不同： 同種型（isotype）：種屬特異性標(biāo)志 同種異型（allotype）：個(gè)體特異性標(biāo)志 獨(dú)特型（idiotope）：免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),同種型(isotype):同一物種內(nèi)所有個(gè)體共同具有的Ig抗原特異性結(jié)構(gòu),同種型Ig的抗原決定簇存在于CH、CL 據(jù)CH的不同，Ig分類、亞類; 據(jù)CL的不同，Ig分型、亞型,同種異型

24、（allotype)：同一物種內(nèi)不同個(gè)體間的Ig免疫原性的差別,獨(dú)特型（idotype)：同一個(gè)體內(nèi)不同B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的Ig其超變區(qū)各自具備獨(dú)特的抗原決定簇結(jié)構(gòu),四）免疫球蛋白的生物合成,免疫球蛋白的合成步驟： 須有抗原的刺激和抗原提呈細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞等多種免疫細(xì)胞的相互作用，抗原選擇相應(yīng)的B細(xì)胞克隆，使之激活、增殖，最后分化為漿細(xì)胞，合成分泌型Ig。 1）在DNA轉(zhuǎn)錄及mRNA剪接后，攜帶遺傳信息的mRNA移至粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的核糖體，重、輕鏈分別其上合成。 2)重鏈與輕鏈匯集于粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，裝配成四鏈結(jié)構(gòu)。 3)形成的免疫球蛋白分子向細(xì)胞膜移動，在移動中加糖，形成完整的免疫球蛋白，分泌到細(xì)

25、胞外,五）免疫球蛋白基因的遺傳控制,現(xiàn)已知人類的B細(xì)胞有三個(gè)Ig基因庫：重鏈（H）基因庫，輕鏈（L） 、基因庫，基因分別存在14號、2號、22號染色體上；小鼠是12、6、16染色體上,編碼Ig的基因十分獨(dú)特，它不是一個(gè)基因決定一條肽鏈，而是多個(gè)基因決定一條肽鏈。這些基因在胚胎期是多片段遠(yuǎn)離的，需經(jīng)過重組,重鏈的基因主要是V/D/J片段重組形成重鏈的V區(qū)編碼序列；輕鏈?zhǔn)荲/J重組形成輕鏈的V區(qū)編碼序列。然后再與C基因片段連接形成完整的Ig的mRNA序列。所以Ig的多樣性是表現(xiàn)在V區(qū)， V區(qū)又是由不同片段組合而成,造成抗體多樣性的原因有外因和內(nèi)因。外因是自然界中千變?nèi)f化的抗原分子及其抗原決定簇；但

26、內(nèi)因更重要，胚系Ig基因庫有數(shù)以百計(jì)的V基因，以及眾多的D基因、J基因和C基因，在重排過程中，這些基因就會存在極端多樣性的組合,三、補(bǔ)體系統(tǒng),Complement, C,補(bǔ)體：是存在于正常人和動物血清中的一組與免疫相關(guān)并具有酶活性的蛋白質(zhì)。 補(bǔ)體系統(tǒng)：參與補(bǔ)體激活的各成分、調(diào)節(jié)補(bǔ)體的各種因子及補(bǔ)體受體所組成,補(bǔ)體系統(tǒng)的組成,補(bǔ)體的固有成分：參與經(jīng)典激活途徑的成分（C1-C4），C1又分C1q、C1r、C1s三個(gè)亞單位 ；參與旁路激活途徑的成分（D、B因子等）；參與MBL途徑的成分（MBL，絲氨酸蛋白酶）；末端通路成分（C5-C9）。 參與調(diào)節(jié)的成分（C1抑制物、I因子、P因子、H因子、C4結(jié)合

27、蛋白、MCP、DAF等）。 補(bǔ)體受體：CR1-5、C3aR、C2aR、C4aR,MBL:甘露糖聚合凝集素（mannan-binding lectin,補(bǔ)體的激活,在生理情況下，大多數(shù)血清補(bǔ)體成分以酶前體的形式存在。 補(bǔ)體的激活過程是一系列擴(kuò)大的連鎖反應(yīng)。 經(jīng)典途徑:由抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動。 旁路途徑:由病原微生物等提供接觸表面，而從C3開始激活。 MBL途徑:由MBL結(jié)合至細(xì)菌啟動,一） 經(jīng)典途徑,啟動階段-C1活化 活化階段-C3 、C5轉(zhuǎn)化酶的形成 效應(yīng)階段-共同末端通路,C1q分子的C端球形結(jié)構(gòu)是與Ig上的補(bǔ)體結(jié)合位點(diǎn)相結(jié)合的部位，它的啟動可使C1r構(gòu)型改變，成為具有活性的C1r

28、并誘導(dǎo)C1s的活化，成為具有酯酶活性的C1s,在 Ca+存在下可啟動補(bǔ)體活化的經(jīng)典途徑,1. 啟動階段-C1活化（C1s,1 識別階段,C1活化為C1酯酶,2. 活化階段-C3和C5轉(zhuǎn)化酶的形成,C1進(jìn)一步活化C4、C2,C3轉(zhuǎn)化酶的形成,C3轉(zhuǎn)化酶,a,C4b2a,C4b2a,C5轉(zhuǎn)化酶的形成,C3 - C4b2a C3a + C3b C3b + C4b2a C4b2a3b C4b2a3b = C5轉(zhuǎn)化酶,攻膜復(fù)合體（MAC）的形成,12-15個(gè)C9插入靶細(xì)胞膜，溶解靶細(xì)胞 激活位置不同，形成產(chǎn)物不同,3. 效應(yīng)階段-MAC,二）替代途徑,啟動階段-C3轉(zhuǎn)化酶 激活階段-C5轉(zhuǎn)化酶 效應(yīng)階段

29、-共同末端通路,經(jīng)典和旁路途徑的主要區(qū)別,比較項(xiàng)目,經(jīng)典途徑,旁路途徑,激活物,補(bǔ)體固有成份,所需離子,C3轉(zhuǎn)化酶,C5轉(zhuǎn)化酶,生物學(xué)作用,IgM/IgG13與抗原形成的免疫復(fù)合物,細(xì)菌脂多糖、肽聚糖、酵母多糖和凝聚的IgG4/IgA等,C1C9,C3、B、D、P因子和C5C9,Ca+、Mg,Mg,C4b2a,C3bBb(P,C4b2a3b,C3bnBb(P,在特異性體液免疫的效應(yīng)階段起作用,參與非特異性免疫，在感染早期起作用,三）補(bǔ)體活化的MBL途徑,MBL,病原體甘露糖殘基,絲氨酸蛋白酶,C4,C2,MASP2,C4a + C4b,C2a + C2b,C4b2b C3轉(zhuǎn)化酶,MBL:甘露糖

30、聚合凝集素（mannan-binding lectin） 感染最早期肝細(xì)胞合成的急性反應(yīng)蛋白 MASP:MBL結(jié)合的絲氨酸蛋白酶,補(bǔ)體激活的MBL途徑,C4,C2,C4b2a is C3 convertase; it will lead to the generation of C5 convertase,MASP,MASP2,補(bǔ)體活化的調(diào)節(jié),補(bǔ)體激活過程中的一些中間產(chǎn)物極不穩(wěn)定，成為級聯(lián)反應(yīng)的重要自限因素。 C3 轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶不穩(wěn)定 C3b,C4b,C5b不穩(wěn)定,一）補(bǔ)體的自身調(diào)控,二）調(diào)節(jié)因子的作用,按其作用特點(diǎn)可分為三類： 防止或限制補(bǔ)體在液相中自發(fā)激活的抑制劑 抑制或增強(qiáng)補(bǔ)體對底

31、物正常作用的調(diào)節(jié)劑 保護(hù)機(jī)體組織細(xì)胞免遭補(bǔ)體破壞作用的抑制劑 三個(gè)環(huán)節(jié)：C1活化、C3轉(zhuǎn)化酶形成、MAC組裝 (C1INH、H、I、DAF、C4bp、HRF、CD59等,補(bǔ)體受體,補(bǔ)體受體（CR）：表達(dá)與細(xì)胞表面能與某些補(bǔ)體成分或補(bǔ)體片段特異性結(jié)合的糖蛋白分子 各種C片段的受體：CR1-CR5，C3aR，C5aR,CR1（CD35）：C3b、C4b的受體，分布于血細(xì)胞調(diào)理作用 CR2（CD21）：C3d、C3dg、EB病毒的受體，主要分布于B細(xì)胞-鼻咽癌,補(bǔ)體的生物學(xué)作用,溶菌、溶細(xì)胞作用 免疫調(diào)理作用 清除免疫復(fù)合物 介導(dǎo)炎癥反應(yīng) 參與免疫調(diào)節(jié),四、細(xì)胞因子,指由免疫細(xì)胞和某些非免疫細(xì)胞經(jīng)刺

32、激而合成、分泌的一類生物活性物質(zhì)，多為多肽或糖蛋白來作為細(xì)胞間信號傳遞分子，主要介導(dǎo)和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)、刺激造血功能、并參與組織修復(fù)等,細(xì)胞因子分類,1.介導(dǎo)天然免疫的細(xì)胞因子（來源單核吞噬細(xì)胞） 型干擾素（干擾素-、干擾素-）；腫瘤壞死因子（TNF）； 白細(xì)胞介素（IL-1、IL-6、IL-8) 2.介導(dǎo)特異免疫效應(yīng)功能的因子（主要由活化后的T細(xì)胞產(chǎn)生） IL-2、IL-4、轉(zhuǎn)化生長因子、 -干擾素 3.刺激造血的因子（激落刺激因子） IL-3和一些刺激因子,五、黏附分子,黏附分子(AM)：由細(xì)胞產(chǎn)生的、介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸、識別、結(jié)合、激活和移行等分子的統(tǒng)稱。

33、 特點(diǎn)：位于細(xì)胞表面或細(xì)胞基質(zhì)中的糖蛋白；以配體-受體結(jié)合的形式發(fā)揮作用；參與細(xì)胞的識別、活化和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等,黏附分子的分類,整合素家族（integrin family） 選擇素家族（selectin family) 免疫球蛋白超家族( Ig superfamily) 鈣黏蛋白家族(cadherin family) 未歸類的黏附分子,整合素家族,由兩條鏈經(jīng)非共價(jià)鍵連接組成的異二聚體，是一組位于細(xì)胞表面的糖蛋白受體 至少16 種亞單位和8種亞單位，以亞單位可將整合素家族分為8個(gè)組。 一種整合素可分布于多種細(xì)胞，同一種細(xì)胞也往往有多種整合素的表達(dá)。表達(dá)水平可隨細(xì)胞分化和生長狀態(tài)發(fā)生改變,選擇素家族,家族各成員