糖尿?。―M）的藥物治療課件

1、糖尿?。―M）的藥物治療,1,糖尿病（DM）的藥物治療,糖尿?。―M）的藥物治療,2,第一部分：DM的分型及病理,糖尿病（DM）的藥物治療,3,DM的分型,型DM (Insulin Dependent DM, IDDM) 型DM (Non-insulin Dependent DM, NIDDM) 型DM,糖尿?。―M）的藥物治療,4,型DM,占DM患者總數(shù)的10%。 發(fā)病年齡早，可提前到青少年期。 胰腺的細(xì)胞壞死，造成Insulin合成和釋放的停止。 這種病理改變主要多是由于自身免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。 以外源性Insulin的替代療法為主要治療手段,糖尿病（DM）的藥物治療,5,型DM,占DM患者總

2、數(shù)的85-90%。 發(fā)病年齡在35歲以上，與遺傳相關(guān)。 主要是由于靶組織對(duì)Insulin的抵抗，可伴有不同程度Insulin分泌水平的改變。 新發(fā)患者以非藥物治療首選，轉(zhuǎn)至口服降糖藥，中晚期患者加用Insulin,糖尿?。―M）的藥物治療,6,型DM,DM患者總數(shù)的5%。 由于營(yíng)養(yǎng)不良、藥物、代謝疾病等繼發(fā)引起的。 妊娠期DM也屬于型DM，治療以Insulin首選,糖尿?。―M）的藥物治療,7,DM的病理,DM 是一種代謝紊亂綜合癥：影響糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝。 糖代謝異常：高血糖，高滲透壓，乳酸生成增加。 脂肪代謝異常：高血脂、高脂蛋白血癥、酮體生成增加。 蛋白質(zhì)代謝異常：合成下降、分解增加、

3、酮體生成增加。 血管系統(tǒng)造成損害。 大血管損害：動(dòng)脈粥樣硬化累及心腦血管 小血管損害：局部微循環(huán)受損（腎、眼、神經(jīng),糖尿?。―M）的藥物治療,8,第二部分：三類口服降糖藥的臨床應(yīng)用,促進(jìn)Insulin分泌的藥物：Insulin secretagogue Insulin增敏劑：Insulin sensitizer -葡萄糖苷酶抑制劑：-Glucosidase inhibitor,糖尿?。―M）的藥物治療,9,第一類：促進(jìn)Insulin分泌的藥物,磺脲類 : Sulfonylureas 美格替耐類：Meglitinide analogs,糖尿病（DM）的藥物治療,10,I. 磺脲類 : 藥理作用,

4、阻止位于-細(xì)胞表面ATP敏感的K+通道，引發(fā)去極化，激活Ca2+通道。 Ca2+進(jìn)入-細(xì)胞，介導(dǎo)胞吐作用，釋放Insulin。 直接抑制胰高血糖素的釋放，從而下降同Insulin相抵抗的作用,糖尿病（DM）的藥物治療,11,磺脲類 : 適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),II型DM患者（早期、非肥胖體型首選） 可單獨(dú)使用，或聯(lián)合用藥。 磺胺類藥物過敏史患者，磺脲類藥物可能交叉過敏，應(yīng)避免。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應(yīng)：低血糖反應(yīng)，體重增加,糖尿?。―M）的藥物治療,12,磺脲類 : 藥物的相互作用及繼發(fā)性失效,糖皮質(zhì)激素、雌激素

5、降低Insulin受體的敏感性。 TH、Glucagon、Growth hormone 對(duì)抗Insulin的作用。 氯霉素、磺胺類藥物抑制代謝磺脲類藥物的肝酶，同時(shí)應(yīng)用時(shí)可延緩磺脲類藥物的代謝，低血糖發(fā)生率相對(duì)提高。 與青霉素、磺胺類藥物同時(shí)應(yīng)用時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白，游離的磺脲類藥物濃度增加，藥效增強(qiáng)，低血糖發(fā)生率相對(duì)提高。 繼發(fā)性失效: 當(dāng)患者在藥效穩(wěn)定一段時(shí)間后，逐漸減弱，甚至消失。多由于-細(xì)胞喪失的逐漸加重,糖尿?。―M）的藥物治療,13,第一代磺脲類藥物,Tolbutamide(甲苯磺丁酸，甲糖寧，-） 短效降糖藥，t1/2:4-6 hrs，經(jīng)肝代謝后，90 %經(jīng)腎排出。 對(duì)老年患者比較安

6、全，低血糖發(fā)生率低。 每日總量不超過2.0 g，以0.5 g 分次口服。 Chlorpropamide(氯磺苯酸） 最長(zhǎng)效的第一代磺脲類藥物，t1/2:32 hrs，70-80 %經(jīng)肝代謝，20-30 %以原型經(jīng)腎排出。 低血糖發(fā)生率高，特別是肝腎受損者。老年患者最好不用。 每日0.25 g，晨服,糖尿?。―M）的藥物治療,14,第二代磺脲類藥物,Glyburide(格列本脲，優(yōu)降糖） 降糖效果明顯，t1/2:10 hrs，經(jīng)肝代謝后，分別以50 %從膽汁和腎臟排出。 低血糖發(fā)生率高，特別是肝腎受損者。肝腎受損者禁用。 起始量為2.5 mg，每日總量5-10mg， 分次口服。 Glipizid

7、e(格列吡嗪，美吡達(dá)） t1/2:2-4 hrs， 90 %經(jīng)肝代謝，10 %以原型經(jīng)腎排出。 低血糖發(fā)生率低于Glyburide。肝腎受損者禁用。 起始量為5 mg，每日總量15mg， 分次口服。 Glyquidone(格列喹酮，糖適平） 最短效的第二代磺脲藥物，t1/2:1.5 hrs，經(jīng)肝代謝后，95 %從膽汁排出，5 %從腎臟排出。 低血糖發(fā)生率低。適于腎功受損者。 每日總量低于150 mg， 分次口服,糖尿?。―M）的藥物治療,15,第三代磺脲類藥物,Glimepiride(格列美脲） 短效磺脲藥物，t1/2:5 hrs，從肝臟、腎臟排出。 低血糖發(fā)生率低。肝腎受損者禁用。 起始量為

8、1 mg，每日總量低于4 mg。是磺脲類藥物中以最小劑量達(dá)到降糖效果的藥物,糖尿?。―M）的藥物治療,16,II. Meglitinide analogs :藥理作用,這類藥物與磺脲類藥物相似：阻止位于-細(xì)胞表面ATP敏感的K+通道，引發(fā)去極化，激活Ca2+通道。 Ca2+進(jìn)入-細(xì)胞，介導(dǎo)胞吐作用，釋放Insulin。 但是，這類藥物占據(jù)K+通道的位點(diǎn)更廣泛，因此，關(guān)閉K+通道的能力更強(qiáng)，釋放Insulin的效果更明顯。特別適用于餐后高血糖的控制,糖尿?。―M）的藥物治療,17,Meglitinide analogs : 適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),II型DM患者餐后高血糖的控制。 常聯(lián)合用藥，

9、 很少單獨(dú)用藥。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應(yīng)：低血糖反應(yīng)（多集中于肝臟受損者,糖尿病（DM）的藥物治療,18,Meglitinide analogs : 藥物的相互作用,糖皮質(zhì)激素、雌激素降低Insulin受體的敏感性。 TH、Estrogen、Glucagon、Growth hormone 對(duì)抗Insulin的作用。 藥物經(jīng)肝臟CYP3A4代謝， 因此與CYP3A4抑制劑同用時(shí)（酮康唑，紅霉素），應(yīng)適當(dāng)減量，以防低血糖。與CYP3A4誘導(dǎo)劑同用時(shí)（卡馬西平，利福平），應(yīng)適當(dāng)加量,糖尿?。―M）的藥物治療,19,Meg

10、litinide analogs,Repaglinide(瑞格列奈，諾和龍） t1/2:1 hr，餐前30分內(nèi)服藥。 低血糖發(fā)生率低。 起始量為0.25 mg/餐，最大量低于4 mg/餐（注意肝功損害）。 Nateglinide(那格列奈） t1/2:1 hr，餐前15-30分內(nèi)服藥。對(duì)正常人無效。 低血糖發(fā)生率最低。在重建餐后Insulin的正常分泌上優(yōu)于Repaglinide?？捎糜谀I功受損患者。 起始量為60 mg/餐，最大量為120mg/餐,糖尿?。―M）的藥物治療,20,第二類： Insulin增敏劑,雙胍類 : Biguanides 噻唑烷二酮類：Thiazolidinedione

11、s （TZD,糖尿?。―M）的藥物治療,21,I.雙胍類 : 二甲雙胍（Metformin）的藥理作用,Insulin增敏作用： 下降肝臟和腎臟Glucose的生成。 延緩腸道Glucose的吸收。 增加靶組織對(duì)Glucose的攝取和利用。 降低血脂、脂蛋白（在用藥后4-6周明顯）。 降低食欲，減輕體重,糖尿病（DM）的藥物治療,22,I.Metformin :適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),可用于DM高危人群的預(yù)防用藥。 II型DM患者（早期，肥胖體型首選），可單獨(dú)或聯(lián)合用藥。 可用于對(duì)Insulin有抗藥性的II型DM患者。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用。

12、 肝腎功能受損者禁用。 Metformin (二甲雙胍） t1/2:1.5-3 hrs，不經(jīng)肝臟代謝，直接以原型經(jīng)腎臟排出。 不發(fā)生低血糖發(fā)應(yīng)。 起始量為500 mg/日，最大量為1500 mg/日（注意肝損害）。 不良反應(yīng)：乳酸酸中毒，GI反應(yīng)，Vit-B12缺乏,糖尿?。―M）的藥物治療,23,II.噻唑烷二酮類（TZD）：藥理作用,Insulin增敏作用：TZD是PPAR-受體的激動(dòng)劑. PPAR-(peroxisome proliferator-activated receptor-)氧化物增殖活化受體 亞型。位于靶細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)。 TZD與受體結(jié)合，調(diào)節(jié)參與靶細(xì)胞內(nèi)脂肪及糖代謝、In

13、sulin介導(dǎo)的信息傳遞、脂肪組織分化等 的基因表達(dá)。 -促進(jìn)脂肪細(xì)胞對(duì)Insulin的敏感性轉(zhuǎn)化。 -抑制脂肪細(xì)胞產(chǎn)生Insulin抵抗的相關(guān)性物質(zhì)。 -提高GluT4的表達(dá)。 -提高HDL。 -促進(jìn)皮下脂肪的聚積,糖尿?。―M）的藥物治療,24,II.噻唑烷二酮類（TZD） :適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),可用于Insulin抵抗的II型DM患者，可單獨(dú)或聯(lián)合用藥。 I型DM患者和孕婦禁用。 II型DM患者出現(xiàn)并發(fā)癥，或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)禁用。 肝腎功能受損者禁用。 不良反應(yīng)：肝功損害，增加體重，輕度水鈉儲(chǔ)留,糖尿?。―M）的藥物治療,25,II.噻唑烷二酮類（TZD,Pioglitazone(吡格列

14、酮） 經(jīng)CYP2C8和CYP3A4代謝，t1/2長(zhǎng)，每日一次給藥，劑量控制在15-45 mg/日 。 可單獨(dú)給藥，或同Metformin，Sulfonylureas，Insulin合用。 有減低甘油三酯的作用。 Rosiglitazone(羅格列酮） 經(jīng)CYP2C8和CYP2C9代謝，t1/2長(zhǎng)，每日一次給藥，劑量控制在2-8 mg/日 。 可單獨(dú)給藥，或同Metformin，Sulfonylureas合用。與Insulin合用，產(chǎn)生水腫。 與Pioglitazone相比，更易產(chǎn)生藥物的相互作用,糖尿病（DM）的藥物治療,26,第三類： -葡萄糖苷酶抑制劑,糖尿病（DM）的藥物治療,27,藥理

15、作用,通過抑制Glucose的腸道吸收來降糖： 通過可逆性抑制位于小腸細(xì)胞絨毛刷表面的-葡萄糖苷酶來減低由低聚糖到葡萄糖的轉(zhuǎn)變。 只有葡萄糖才可以經(jīng)腸道吸收。 用于控制餐后血糖，不影響蛋白質(zhì)和脂肪的吸收,糖尿病（DM）的藥物治療,28,適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),用于II型DM的預(yù)防，特別是糖耐量異常的個(gè)體。 早期II型DM患者， 可單獨(dú)用藥， 也可與Sulfonylureas, TZD, 合用。 可與Insulin合用， 治療 I型DM和中晚期II型DM患者。 不良反應(yīng)：GI -不能用于嚴(yán)重GI功能紊亂的患者。 -最好不與Metformin合用,糖尿病（DM）的藥物治療,29,具體藥物,Aca

16、rbose(阿卡波糖，拜糖平） t1/2： 3 hrs，藥物代謝由腸道細(xì)菌完成 。 不僅抑制-葡萄糖苷酶，還抑制- 胰淀粉酶。 25-100 mg餐前口服。 GI副作用明顯。 Miglitol(米格列醇） t1/2： 3 hrs，藥物可吸收入血，以原型經(jīng)腎臟排出 。 25-100 mg餐中服。 GI付作用小,糖尿?。―M）的藥物治療,30,第三部分：DM的Insulin治療,糖尿病（DM）的藥物治療,31,C-Peptide,A-chain,B-chain,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,S,Connecting peptide,Insulin,HOOC,NH2,NH2,NH2,C

17、OOH,COOH,Proinsulin,A-chain,B-chain,1,5,10,15,20,25,30,1,5,10,15,20,1,5,10,15,20,25,30,1,5,10,15,20,Insulin,糖尿病（DM）的藥物治療,32,Insulin 結(jié)構(gòu)：51AAs，A和B鏈。 t1/2:5 mins 分泌：餐后高血糖-ATP升高-刺激分泌 降解：外源性Insulin 60 %經(jīng)腎臟排出，40 %經(jīng)肝臟排出。 受體：酶聯(lián)膜受體。 生理作用：調(diào)節(jié)糖，脂肪，蛋白質(zhì)代謝,糖尿病（DM）的藥物治療,33,Insulin的劑型及給藥方式,速效： Lispro，Glulisine，Aspar

18、t，Huamn insulin recombinant inhaled。 短效：human regular insulin 中效 （NPH）：Insulin與Protamine形成聚合物。 長(zhǎng)效： extended zinc insulin，Glargine insulin 混合型：中效與速效（或短效）以70：30或75：25混合。 S.C. -便攜式筆樣注色器 -持續(xù)給藥的insulin泵 吸入式給藥,糖尿?。―M）的藥物治療,34,Insulin治療:適應(yīng)癥、禁忌癥和不良反應(yīng),I型 DM 首選。 中晚期II型DM，口服降糖藥無效，或出現(xiàn)并發(fā)癥。 妊娠DM 年老合并嚴(yán)重腎病的DM患者禁用In

19、sulin。 低于7歲的I型DM兒童，以常規(guī)Insulin首選，insulin泵禁用,糖尿?。―M）的藥物治療,35,Insulin治療方案,I型 DM ： 強(qiáng)化治療：目標(biāo)為恢復(fù)正常血糖 -早中晚三餐前短效Insulin+睡前中效Insulin -早中晚三餐前速效Insulin+早晚中效Insulin -早中晚三餐前速效Insulin+早長(zhǎng)效Insulin -持續(xù)insulin泵，三餐前加量 常規(guī)治療：目標(biāo)為恢復(fù)接近正常血糖 -每日insulin皮下注射兩次，通常早晚（短效Insulin+中效Insulin） II型 DM ： 補(bǔ)充療法：中期患者，在口服降糖藥治療的同時(shí)，加用Insulin -早或晚加用一支長(zhǎng)效，或早晚各用一支中效Insulin 替代療法：全部停用口服降糖藥，改用Insulin -也可分強(qiáng)化治療和常規(guī)治療，見I型DM的治療方案。 Insuli