臨床試驗(yàn)分期

1、.藥物臨床試驗(yàn)藥物臨床試驗(yàn)是指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的臨床、藥理和/或其他藥效學(xué)方面的作用、不良反應(yīng)和/或吸收、分布、代謝及排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的安全性和有效性。藥物臨床試驗(yàn)一般分為I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)和藥物生物等效性試驗(yàn)以及人體生物利用度。概述藥物臨床試驗(yàn)是確證新藥有效性和安全性必不可少的步驟。進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)需要多種專業(yè)技術(shù)人員的合作。一個(gè)好的臨床研究隊(duì)伍不僅應(yīng)包括醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、藥理學(xué)、生物學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)等專業(yè)人員，還應(yīng)包括非醫(yī)學(xué)專業(yè)的但富有經(jīng)驗(yàn)的文檔管理人員。為了充分發(fā)揮這些人員的作用，他們應(yīng)當(dāng)充分了解藥物臨床試驗(yàn)的研究過

2、程和有關(guān)的法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)和原則。由于藥物臨床研究的方法、手段、目的的特殊性，例如，需要人類受試者的參與、藥物臨床試驗(yàn)的資料和結(jié)果需要經(jīng)過藥品監(jiān)督管理部門的審批等，藥物臨床研究與一般的科學(xué)研究不同，需要滿足更多的條條框框，遵循更多的原則?？梢灾v，一個(gè)富有臨床治療經(jīng)驗(yàn)的好醫(yī)生，未必就是一個(gè)合格的臨床研究者。準(zhǔn)備和正在參與臨床研究的醫(yī)生及有關(guān)人員應(yīng)當(dāng)首先了解開展臨床研究的基本原則、理念和法規(guī)要求，才能保證在將來(lái)的工作中處于主動(dòng)地位。概括地講，所有藥物臨床試驗(yàn)必須遵循下列三項(xiàng)基本原則：倫理道德原則；科學(xué)性原則；GCP與現(xiàn)行法律法規(guī)。分期試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，為新藥人體試驗(yàn)的

3、起始期，又稱為早期人體試驗(yàn)。I期臨床試驗(yàn)包括耐受性試驗(yàn)和藥代動(dòng)力學(xué)研究，一般在健康受試者中進(jìn)行。其目的是研究人體對(duì)藥物的耐受程度，并通過藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，了解藥物在人體內(nèi)的吸收、分布、消除的規(guī)律，為制定給藥方案提供依據(jù)，以便進(jìn)一步進(jìn)行治療試驗(yàn)。人體耐受性試驗(yàn)(clinical tolerance test) 是在經(jīng)過詳細(xì)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，觀察人體對(duì)該藥的耐受程度，也就是要找出人體對(duì)新藥的最大耐受劑量及其產(chǎn)生的不良反應(yīng)，是人體的安全性試驗(yàn)，為確定II期臨床試驗(yàn)用藥劑量提供重要的科學(xué)依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究( clinical pharmacokinetics) 是通過研究藥物在人體內(nèi)的吸

4、收、分布、生物轉(zhuǎn)化及排泄過程的規(guī)律，為II 期臨床試驗(yàn)給藥方案的制訂提供科學(xué)的依據(jù)。人體藥代動(dòng)力學(xué)觀察的是藥物及其代謝物在人體內(nèi)的含量隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程，這一過程主要通過數(shù)學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行定量描述。藥代動(dòng)力學(xué)的基本假設(shè)是藥物的藥效或毒性與其所達(dá)到的濃度（如血液中的濃度）有關(guān)。I 期臨床試驗(yàn)一般從單劑量開始，在嚴(yán)格控制的條件下，給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)（10100例）經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人），然后仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度、排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用，以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)和耐受性。通常要求志愿者在研究期間住院，每天對(duì)其進(jìn)行24h的密切監(jiān)護(hù)。

5、隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加，給藥的劑量可逐漸提高，并可以多劑量給藥。II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)為治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。本期臨床研究重點(diǎn)在于藥物的安全性和療效。應(yīng)用安慰劑或已上市藥物作為對(duì)照藥物對(duì)新藥的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，在此過程中對(duì)疾病的發(fā)生發(fā)展過程對(duì)藥物療效的影響進(jìn)行研究；確定III期臨床試驗(yàn)的給藥劑量和方案；獲得更多的藥物安全性方面的資料。III期臨床試驗(yàn)治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)

6、目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。本期試驗(yàn)的樣本量要遠(yuǎn)大于比前兩期試驗(yàn)，更多樣本量有助于獲取更豐富的藥物安全性和療效方面的資料，對(duì)藥物的益處/風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，為產(chǎn)品獲批上市提供支撐。該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對(duì)照試驗(yàn)（random control trial, RCT)。臨床試驗(yàn)將對(duì)試驗(yàn)藥物與安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性。III期臨床試驗(yàn)的目標(biāo)是：增加患者接觸試驗(yàn)藥物的機(jī)會(huì)，既要增加受試者的人數(shù)，還要增加受試者用藥的時(shí)間；對(duì)不同

7、的患者人群確定理想的用藥劑量方案；評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物在治療目標(biāo)適應(yīng)癥時(shí)的總體療效和安全性。該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。IV期臨床試驗(yàn)一種新藥在獲準(zhǔn)上市后，仍然需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究，在廣泛使用條件下考察其療效和不良反應(yīng)。上市后的研究在國(guó)際上多數(shù)國(guó)家稱為“ IV期臨床試驗(yàn)”。在上市前進(jìn)行的前三期臨床試驗(yàn)是對(duì)較小范圍、特殊群體的病人進(jìn)行的藥品評(píng)價(jià)，病人是經(jīng)過嚴(yán)格選擇和控制的，因此有很多例外。而上市后，許多不同類型的病人將接受該藥品的治療。所以很有必要重新評(píng)價(jià)藥品對(duì)大多數(shù)病人的療效和耐受性。在上市后的IV期臨床研究中，數(shù)以千計(jì)的經(jīng)該藥品治療的病人的研究數(shù)據(jù)被收集并進(jìn)行分析。在上市前的臨床

8、研究中因發(fā)生率太低而沒有被發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)就可能被發(fā)現(xiàn)。這些數(shù)據(jù)將支持臨床試驗(yàn)中巳得到的數(shù)據(jù)，可以使藥廠讓醫(yī)生能夠更好地和更可靠地認(rèn)識(shí)到該藥品對(duì)“普通人群” 的治療受益-風(fēng)險(xiǎn)比。正規(guī)的IV期臨床試驗(yàn)是藥品監(jiān)管部門所要求的，其研究結(jié)果要求向藥品監(jiān)管部門報(bào)告。但是新藥的開發(fā)廠商，特別是其市場(chǎng)拓展或銷售為了促銷的目的往往會(huì)組織一些所謂的播種研究（seeding study)或市場(chǎng)研究(marketing trial), 主要目的是通過這些研究讓更多的醫(yī)生了解其新產(chǎn)品并鼓勵(lì)醫(yī)生處方，為此，他們經(jīng)常要將剛上市新藥和同類競(jìng)爭(zhēng)藥品相比較，這樣的研究往往在試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)、實(shí)施及研究結(jié)果評(píng)價(jià)和報(bào)道上不夠規(guī)范和科學(xué)，

9、在許多國(guó)家是被藥品法規(guī)明令禁止的。進(jìn)行上市后研究的另一目的是進(jìn)一步拓寬藥品的適應(yīng)癥范圍。在產(chǎn)品許可證中清楚地限定了藥品的適應(yīng)癥，該藥品也可能用于除此之外的其他適應(yīng)癥，但必須首先有臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。例如，一種治療關(guān)節(jié)炎疼痛的新藥，可進(jìn)行用其治療運(yùn)動(dòng)損傷、背痛、普通疼痛等的臨床試驗(yàn)來(lái)拓寬其適應(yīng)癥范圍。如果這些試驗(yàn)表明在治療這些病癥時(shí)確實(shí)有效，那么就可以申請(qǐng)?jiān)黾釉撍幤返倪m應(yīng)癥。這種研究就拓寬了藥品的使用范圍，從而可以增加該藥品潛在的市場(chǎng)和銷售額。在有的國(guó)家將這種新適應(yīng)癥的臨床研究也歸為“ IV期臨床試驗(yàn)” ，但也有國(guó)家將其稱為“III期臨床試驗(yàn)B” (Phase IIIB) , 那么相應(yīng)的第一適應(yīng)癥的

10、III期臨床試驗(yàn)就被稱為“ III期臨床試驗(yàn)A” (Phase IIIA)。生物等效性試驗(yàn)用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。準(zhǔn)備條件進(jìn)行藥物臨床試驗(yàn)必須有充分的科學(xué)依據(jù)。在進(jìn)行人體試驗(yàn)前，必須周密考慮該試驗(yàn)的目的及要解決的問題，應(yīng)權(quán)衡對(duì)受試者和公眾健康預(yù)期的受益及風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)期的受益應(yīng)超過可能出現(xiàn)的損害。選擇臨床試驗(yàn)方法必須符合科學(xué)和倫理要求。進(jìn)行臨床試驗(yàn)前，必須提供試驗(yàn)藥物的臨床前研究資料，包括處方組成、制造工藝和質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果。所提供的臨床前資料必須符合進(jìn)行相應(yīng)各期臨床試驗(yàn)

11、的要求，同時(shí)還應(yīng)提供試驗(yàn)藥物已完成和其它地區(qū)正在進(jìn)行與臨床試驗(yàn)有關(guān)的有效性和安全性資料。臨床試驗(yàn)藥物的制備，應(yīng)當(dāng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。所有研究者都應(yīng)具備承擔(dān)該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長(zhǎng)、資格和能力，并經(jīng)過培訓(xùn)。臨床試驗(yàn)開始前，研究者和申辦者應(yīng)就試驗(yàn)方案、試驗(yàn)的監(jiān)查、稽查和標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及試驗(yàn)中的職責(zé)分工等達(dá)成書面協(xié)議4。藥物臨床試驗(yàn)的準(zhǔn)備條件概括如下：獲得CFDA審批的藥品臨床試驗(yàn)批件 符合規(guī)范的藥檢報(bào)告 內(nèi)容齊備的研究者手冊(cè)具有資格的藥物臨床研究機(jī)構(gòu)合格的研究人員規(guī)范化設(shè)計(jì)的新藥臨床試驗(yàn)方案制定可操作的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（簡(jiǎn)稱SOP）規(guī)范內(nèi)容法規(guī)規(guī)范為了促進(jìn)各國(guó)臨床試驗(yàn)規(guī)范化的發(fā)展，1996年在日本

12、召開的ICH會(huì)議制訂出了第一個(gè)ICH文件，這個(gè)文件不僅將美國(guó)、歐洲和日本的法規(guī)結(jié)合在一起，也將北歐國(guó)家、澳大利亞、加拿大和世界衛(wèi)生組織的規(guī)范包含在內(nèi)。ICH文件是全球性的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則。在規(guī)范化法規(guī)的指導(dǎo)下，臨床試驗(yàn)既保護(hù)了受試者的安全，又科學(xué)地證明了新藥的有效性。1998年3月2日，中華人民共和國(guó)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(試行)出臺(tái)，于1999年9月1日正式實(shí)施。又于2003年9月1日重新頒布并改名為藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。我國(guó)藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范的制定，也參照了WHO(世界衛(wèi)生組織)和ICH的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則，其中各項(xiàng)要求基本實(shí)現(xiàn)與國(guó)際接軌。這一規(guī)范的頒布，必將促進(jìn)我國(guó)藥品臨床試驗(yàn)盡快達(dá)到

13、國(guó)際水平，推動(dòng)我國(guó)的新藥盡快走向世界。程序規(guī)范1新藥臨床研究必須由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（簡(jiǎn)稱CFDA）審查批準(zhǔn)。2必須在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)可的“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)”進(jìn)行。3必須由有資格的醫(yī)學(xué)專家主持該項(xiàng)臨床試驗(yàn)。4必須經(jīng)獨(dú)立倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)，確認(rèn)該項(xiàng)研究符合倫理原則，并對(duì)臨床試驗(yàn)全過程進(jìn)行監(jiān)督以及確保受試者的合法權(quán)益。5所有患者參加新藥臨床研究前，都有充分的知情權(quán)，并簽署知情同意書。6抗腫瘤藥物的臨床研究，通常選擇經(jīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的患者。7進(jìn)行臨床研究的新藥應(yīng)免費(fèi)提供給受試者。受試者保障為確保臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益，須成立獨(dú)立的倫理委員會(huì)，并向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局備案。倫理委員

14、會(huì)應(yīng)有從事醫(yī)藥相關(guān)專業(yè)人員、非醫(yī)藥專業(yè)人員、法律專家及來(lái)自其他單位的人員，至少五人組成，并有不同性別的委員。倫理委員會(huì)的組成和工作不應(yīng)受任何參與試驗(yàn)者的影響。試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；試驗(yàn)中發(fā)生嚴(yán)重不良事件，應(yīng)及時(shí)向倫理委員會(huì)報(bào)告。在藥物臨床試驗(yàn)的過程中，必須對(duì)受試者的個(gè)人權(quán)益給予充分的保障，并確保試驗(yàn)的科學(xué)性和可靠性。受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對(duì)科學(xué)和社會(huì)利益的考慮。倫理委員會(huì)與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。重要意義對(duì)于藥品來(lái)說，臨床試驗(yàn)的重要性要遠(yuǎn)大于臨床前的實(shí)驗(yàn)研究（但臨床前研究也很重要，

15、因?yàn)樗麄兌际切滤庨_發(fā)中不可缺少的環(huán)節(jié)），因?yàn)樗幤返淖罨緦傩?有效性及安全性最終都是靠它檢驗(yàn)的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，國(guó)外研究一個(gè)一類新藥從基礎(chǔ)研究開始直到獲得承認(rèn)、生產(chǎn)上市，一般需要10年以上的時(shí)間，每個(gè)新藥的平均開發(fā)費(fèi)用約為12億美元，而其中，所花的費(fèi)用及時(shí)間70%以上是花在臨床研究上，可見臨床試驗(yàn)的重要性。新藥的臨床研究十分重要。一方面新藥藥效的評(píng)價(jià)，因試驗(yàn)動(dòng)物不同有所差異；在動(dòng)物身上的反應(yīng)和在人體上的反應(yīng)有所不同。另一方面，在動(dòng)物和人體上的毒性反應(yīng)亦有所不同?？梢哉f，無(wú)論從有效性和安全性，還是從資金投入上講，臨床試驗(yàn)都非常重要。一個(gè)新藥的確定，最終還是需要依靠人做試驗(yàn)。所以，臨床試驗(yàn)必須更為慎重，防

16、止嚴(yán)重毒副作用發(fā)生，也要防止生產(chǎn)無(wú)效甚至有害的藥品。存在問題體制改革從上世紀(jì)中葉起，隨著醫(yī)學(xué)和行為學(xué)研究中許多問題的不斷發(fā)現(xiàn)，保護(hù)醫(yī)學(xué)研究受試者逐漸進(jìn)入公眾視野。其中最著名的莫過于美國(guó)“塔斯基吉梅毒試驗(yàn)”。自1932年起，美國(guó)公共衛(wèi)生署以免費(fèi)治療梅毒為名，將500名完全不知情的非洲裔黑人當(dāng)做試驗(yàn)對(duì)象，秘密研究梅毒對(duì)人體的危害。實(shí)際上，這些受試者沒有得到任何治療。這一項(xiàng)目直到1972年被媒體曝光才終止。當(dāng)時(shí)，參與試驗(yàn)的患者中已有28人直接死于梅毒，大約100人因梅毒并發(fā)癥而死亡，40人的妻子受到傳染，19名子女在出生時(shí)就染上梅毒。1964年公布的赫爾辛基宣言則被視為臨床研究倫理道德規(guī)范的基石。其中規(guī)定：“醫(yī)學(xué)研究只有在受試人群能夠從研究的結(jié)果中受益時(shí)才能進(jìn)行。”中國(guó)現(xiàn)狀從世紀(jì)90年代開始，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)項(xiàng)目劇增，一項(xiàng)研究涉及的受試者少則幾十名，多則上萬(wàn)名。數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年有800多種新藥進(jìn)行人體試驗(yàn)，涉及人群約50萬(wàn)人。