妊娠性高血壓臨床用藥

1、妊娠性高血壓的降壓治療療,鄭建鵬 2015.8.1,妊娠高血壓的定義,妊娠高血壓： BP14090mmHg ，妊娠期出現(xiàn)，并于產(chǎn)后12周內(nèi)恢復(fù)正常；尿蛋白（）； 患者可伴有上腹部不適或血小板減少。產(chǎn)后方可確診。 子癇前期： 妊娠20周后出現(xiàn) BP14090mmHg ，且尿蛋白300mg24h或（）。 可伴有上腹部不適、頭痛、視力模糊等癥狀。 子癇： 子癇前期孕產(chǎn)婦抽搐，且不能用其他原因解釋。 慢性高血壓病并發(fā)子癇前期： 高血壓婦女妊娠20周以前無(wú)蛋白尿，若20周以后出現(xiàn)尿蛋白300mg24h； 或妊娠20周前突然出現(xiàn)尿蛋白增加、血壓進(jìn)一步升高、或血小板 減少（10010 9 L） 妊娠合并慢性

2、高血壓病： 妊娠前或妊娠20周前檢查發(fā)現(xiàn)血壓升高，但妊娠期無(wú)明顯加重； 或妊娠20周后首次診斷高血壓并持續(xù)到產(chǎn)后12周以后,發(fā)病機(jī)制,妊娠高血壓子癇前期主要發(fā)病機(jī)理在于滋養(yǎng)葉細(xì)胞浸潤(rùn)能力下降，血管重塑障礙，胎盤(pán)缺血、氧化應(yīng)激，細(xì)胞凋亡、釋出微顆粒和抗血管因子，血管內(nèi)皮系統(tǒng)性損傷，最后導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣，血壓增高,有指征降壓,降壓治療的目的： 預(yù)防子癇、心腦血管意外和胎盤(pán)早剝等嚴(yán)重母胎并發(fā)癥，以降低母胎病率和死亡率。 降壓治療的難點(diǎn)： 在于確定降壓藥物使用的時(shí)機(jī)和降壓治療的目標(biāo)血壓，做到降低孕婦風(fēng)險(xiǎn)，但不影響胎兒及新生兒,JNC-7（美國(guó)高血壓預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)估與治療全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第7次報(bào)告）與N

3、HBPEP（美國(guó)高血壓教育計(jì)劃妊娠期高血壓工作組報(bào)告）血壓分類(lèi)比較,重度高血壓： 收縮壓160mmHg和（或）舒張壓110mmHg應(yīng)降壓治療。 非重度高血壓： 收縮壓140mmHg和（或）舒張壓90mmHg的患者可使用降壓治療。 孕婦無(wú)并發(fā)臟器功能損傷: 目標(biāo)血壓則收縮壓應(yīng)控制在130-155mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80-105mmHg： 孕婦并發(fā)臟器功能損傷: 目標(biāo)血壓則收縮壓應(yīng)控制在130-139mmHg，舒張壓應(yīng)控制在80-89mmHg。 降壓過(guò)程力求下降平穩(wěn)，不可波動(dòng)太大，且血壓不可低于13080mmHg，以保證子宮胎盤(pán)血流灌注,妊娠重度高血壓急診患者降壓分為三段（三步走）： 第一目標(biāo)

4、：快速降壓。30-60分鐘將血壓 降至安全水平 （建議1小時(shí)內(nèi)平均動(dòng)脈壓迅速下降，但不超過(guò)降壓治療 前平均動(dòng)脈壓的25%，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為最初1小時(shí)內(nèi)降血壓 降低約10%，隨后2-4小時(shí)進(jìn)一步降血壓降低10-15%， 2-3天將血壓降至正常水平。 第二目標(biāo)：第一目標(biāo)達(dá)到后，應(yīng)放慢降壓速度，減慢 靜脈給藥速度，加用口服降壓藥，逐漸將血壓降至第二目標(biāo)。 在降壓治療后有2-6小時(shí)將血壓降至約160（100-110） mmHg，并根據(jù)患者的基礎(chǔ)血壓和具體病情適當(dāng)調(diào)整。 第三目標(biāo)：若患者可耐受降壓治療第二目標(biāo)達(dá)到的血壓 且其臨床情況穩(wěn)定，在以后的24-48小時(shí)逐步降低血壓至正常， 即達(dá)到高血壓控制的第三目標(biāo)

5、,妊娠重度高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)（收縮壓160mmHg和（或） 舒張壓110mmHg）明顯低于非妊娠重度高血壓標(biāo)準(zhǔn)， 但其本身是一種急性高血壓，因此可以借鑒非妊娠重度 高血壓急診的降壓方案，首先使血壓降到安全水平，進(jìn) 而降至目標(biāo)血壓水平。但為預(yù)防降壓過(guò)快或降壓過(guò)低影 響子宮胎盤(pán)血流量，使胎兒受累，因此目標(biāo)血壓應(yīng)高于 非妊娠重度高血壓患者，并且在快速降壓過(guò)程中應(yīng)提倡 同時(shí)胎心監(jiān)護(hù)。應(yīng)謹(jǐn)慎使用降壓藥物，既要防止血壓過(guò) 高（ 160110mmHg），也要避免血壓過(guò)低（120 80mmHg,選擇降壓藥的原則： 妊娠高血壓疾病血流動(dòng)力學(xué)變化的特征， 用藥宜選用降低后負(fù)荷、不影響心排量和 前負(fù)荷以及重要臟器血液灌

6、注量，不影響 胎兒的藥物 降壓藥主要作用機(jī)理： 擴(kuò)張血管（小動(dòng)脈），降低外周血管后負(fù) 荷 ；擴(kuò)張靜脈或利尿，減少回心血量，降 低前負(fù)荷；降低心排量,藥物FDA分級(jí) 甲基多巴（B)：7.5年孕婦子代隨訪(fǎng)資料的降壓藥物 拉貝洛爾（C）：非選擇性的B-阻斷劑，具有血管a l- 受體阻斷功能 硝苯地平（ C ）優(yōu)先選用長(zhǎng)效劑型：雖然產(chǎn)科臨床常用 短效劑型，但美國(guó)FDA未批準(zhǔn)用于高血壓治療。 尼卡地平（ C ）：二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑 胼苯噠嗪 （ C ）：曾廣泛應(yīng)用于妊娠中后期慢性高血 壓的治療，不過(guò)現(xiàn)在已被其他副作用更小的藥物所替代。 B受體阻滯劑（ C ）：阿替洛爾可導(dǎo)致臨床上明顯的胎兒 生長(zhǎng)

7、受限和胎兒重量下降 ACE-IARBs(D):使胎兒腎臟灌注減少，可引起胎兒出現(xiàn) 類(lèi)似potters綜合表現(xiàn),常用降壓藥： 拉貝洛爾（首選）、酚妥拉明、硝苯地平、硝普鈉 5%GS 500ml iv gtt 拉貝洛爾 100mg 根據(jù)血壓調(diào)整滴速， 最大用量不超過(guò)200mg日， 心衰、肺水腫患者禁用 拉貝洛爾 100mg 口服 Q8h 5%GS 500ml iv gtt 酚妥拉明 25-50mg 硝酸甘油 10-20mg 根據(jù)血壓調(diào)整滴速 硝苯地平 10mg 口服 Q8h ， 最大用量不超過(guò)60mg日 硝普鈉 產(chǎn)前不用，用于產(chǎn)后。 5%GS 500ml iv gtt 硝普鈉 25mg 根據(jù)血壓調(diào)

8、整滴速，用藥不宜超過(guò)72小時(shí) 施慧達(dá) 5mg 口服 Qd 尼群地平 10mg 口服 Q8h,一般不推薦擴(kuò)容治療 過(guò)去認(rèn)為對(duì)于子癇前期患者擴(kuò)張血容量可能增加母體和子宮 胎盤(pán)循環(huán)，減少抗高血壓藥的使用，改善母兒結(jié)局。近年隨機(jī) 對(duì)照研究認(rèn)為備漿擴(kuò)容治療早發(fā)型子癇前期患者并沒(méi)有改善母 兒結(jié)局。 研究顯示擴(kuò)容治療（包括淀粉類(lèi)物質(zhì)、白蛋白和各種液體） 可增加血管外液體量，帶來(lái)一些嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，如肺水腫、 腦水腫等。子癇前期婦女的死亡與過(guò)度水化有關(guān)，其中肺水腫 是母體死亡的重要原因。 為防止擴(kuò)容帶來(lái)的靜脈壓升高，在超過(guò)500ml的擴(kuò)容治療時(shí)， 需給孕婦安裝Swan-Ganz導(dǎo)管或中心靜脈壓導(dǎo)管來(lái)檢測(cè)患者

9、心 血管動(dòng)力學(xué)。這又給患者帶來(lái)不必要的精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 除非有嚴(yán)重的液體丟失（如嘔吐、腹瀉、分娩失血），一 般不推薦擴(kuò)容治療。 為減少產(chǎn)時(shí)和產(chǎn)后液體超負(fù)荷的風(fēng)險(xiǎn)，避免肺水腫，限制液 體攝入是明智的，可改善患者轉(zhuǎn)歸。通常情況下，靜脈或口服 液體攝入量（包括生理鹽水、平衡液和注入藥物的液體）應(yīng)限 于80ml h或1ml kg h,拉貝洛爾,藥效學(xué)：本品為兼有受體及受體阻滯劑作用的降壓藥。對(duì)1及2無(wú)選擇作用，其阻斷受體和受體的相對(duì)強(qiáng)度，口服時(shí)為1:3，靜脈注射時(shí)為1:7。與單純受體阻滯劑不同，能降低臥位血壓和周?chē)茏枇Γ话悴唤档托妮敵隽炕蛎看涡牟隽?。?duì)臥位患者心律無(wú)明顯變化，對(duì)立位及運(yùn)動(dòng)時(shí)心率

10、則減慢。其降壓效果比單純阻滯劑為優(yōu)。原理是阻斷腎上腺素受體，放緩竇性心律，減少外周血管阻力。這種藥物特別對(duì)治療妊娠高血壓綜合征有著療效,拉貝洛爾,用法：50mg150mg口服，34次/天。靜脈注射：初始劑量20mg,10min后如未有效降壓則劑量加倍，最大單次劑量80mg，直至血壓被控制，每天最大總劑量220mg。靜脈滴注：50mg100mg加入5%GS 250ml500ml，根據(jù)血壓調(diào)整滴速，待血壓穩(wěn)定后改口服。 注意事項(xiàng)：常見(jiàn)有眩暈、乏力、幻覺(jué)、胃腸道障礙等。兒童、孕婦及哮喘、腦溢血患者忌用靜注。注射液不能加入葡萄糖鹽水中作靜注或靜滴,硝苯地平,藥理作用： 1. 硝苯地平選擇性抑制心肌細(xì)胞

11、膜的鈣內(nèi)流，阻斷心肌細(xì)胞興奮- 收縮偶聯(lián)，減弱心肌收縮力減少心肌能量及氧的消耗，通過(guò)防止鈣超負(fù)荷直接保護(hù)心肌細(xì)胞。 2.抑制血管，支氣管和子宮平滑肌的興奮-收縮偶聯(lián)，擴(kuò)張全身血管（包括肺、肝、腎、腦、股及腸系膜動(dòng)脈）和冠脈。其擴(kuò)張血管平滑肌的機(jī)制較復(fù)雜。1）阻止鈣內(nèi)流；2）阻礙細(xì)胞壁內(nèi)鈣的釋放；3）阻斷血管膜上-腎上腺能受體；4）抑制磷酸二酯酶的活性；5）與鈣調(diào)節(jié)素相作用；6）激活Na+，K+ -ATP酶；7）激活鈣離子泵； 3.抑制血小板聚集 硝苯地平在濃度50ug/ml時(shí)能抑制ADP和膠原誘導(dǎo)的人血小板聚集,硝苯地平,硝苯地平的不良反應(yīng)發(fā)生頻率較高，（據(jù)5008名病人統(tǒng)計(jì)，副反應(yīng)發(fā)生率17

12、%）但易于耐受，且隨劑量的減小輕，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭暈及頭痛，其次有發(fā)熱感，面朝紅，足部水腫及液體潴留等，這些實(shí)際上是廣泛性的血管擴(kuò)張影響。不良反應(yīng)一般在用藥后1.2周出現(xiàn)，以后逐漸消退，一般副作用發(fā)生后不需停藥。 此外，有低血壓（3.4%），一過(guò)性腦缺血發(fā)作（0.3%），低血壓的發(fā)生與劑量有關(guān)（主要見(jiàn)于100mg/日）。長(zhǎng)期用藥對(duì)血象，血沉，腎功能均無(wú)影響，少數(shù)病人在體力負(fù)荷時(shí)有肌酸激酶輕度到中度升高，但沒(méi)有心肌缺血的證據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有潛在的致畸胎影響，因此育齡婦女在服藥階段宜避孕。另外，少數(shù)報(bào)道硝苯地平可引起肝炎、高血糖，因體外試驗(yàn)它可抑制大鼠胰腺 的細(xì)胞分泌，此外，硝苯地平應(yīng)避免用于主動(dòng)脈

13、狹窄和左室攝血障礙的病人。 用法：5mg10mg口服，34次/天，24h總量不超過(guò)60mg。緊急時(shí)舌下含服10mg，起效快，但不推薦常規(guī)使用,尼莫地平,二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑?？蛇x擇性擴(kuò)張腦血管。用法：20mg60mg口服，23次/天；靜脈滴注： 20mg40mg加入5%葡萄糖溶液250ml，每天總量不超過(guò)360mg,尼卡地平,二氫吡啶類(lèi)鈣離子通道阻滯劑。用法：口服初始劑量2040mg tid。靜脈滴注1mg/h起，根據(jù)血壓變化每10分鐘調(diào)整劑量,酚妥拉明,腎上腺素能受體阻滯劑。用法：10mg20mg溶入5%GS 100ml200ml，以10g/min靜脈滴注。必要時(shí)根據(jù)降壓效果調(diào)整,甲基

14、多巴,甲基多巴曾為妊娠高血壓的首選藥物，一些妊娠高血壓降壓治療的臨床試驗(yàn)多以此藥作為對(duì)照。迄今，已有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)證明在妊娠三個(gè)月后使用甲基多巴降壓有效，并且經(jīng)長(zhǎng)期（長(zhǎng)達(dá)7年）隨訪(fǎng)，孕婦及胎兒是安全的。甲基多巴在腦干轉(zhuǎn)化為甲基去甲腎上腺素及甲基腎上腺素，激動(dòng)中樞突觸后膜2受體，降低外周交感張力，使血壓下降。其優(yōu)點(diǎn)是增加腎血流，尤其適用于腎功能不良的妊娠患者,甲基多巴,用法：常用量250500mg口服，每日23次，以后根據(jù)病情酌情增減，最高不超過(guò)2g/日。 不良反應(yīng)：鼻塞、口干、嗜睡、頭暈、肝功能異常。 禁忌： 1活動(dòng)性肝臟疾病，如急性肝炎活動(dòng)性肝硬化。 2直接抗球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽(yáng)性,甲

15、基多巴的不良反應(yīng),1直接抗球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽(yáng)性、溶血性貧血、肝功能異?？赡芘c服用甲基多巴密切相關(guān)，偶可致死亡。因此，用藥前和用藥過(guò)程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)、Coombs試驗(yàn)和肝功能。若發(fā)生溶血性貧血應(yīng)立即停藥，通常貧血很快好轉(zhuǎn)，否則應(yīng)使用皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療。該類(lèi)病人不能再次使用甲基多巴。直接抗球蛋白(Coombs)試驗(yàn)陽(yáng)性在停用甲基多巴數(shù)周或數(shù)月后可轉(zhuǎn)為正常。2如果直接和間接抗球蛋白(Coombs)試驗(yàn)均陽(yáng)性，主側(cè)交叉配血將出現(xiàn)問(wèn)題，應(yīng)請(qǐng)教血液學(xué)或輸血專(zhuān)家解決。3由于甲基多巴主要通過(guò)腎臟排除，腎功能不全者慎用。4須定期檢查肝功能，尤其在用藥的頭23個(gè)月內(nèi)。發(fā)現(xiàn)問(wèn)題立即停藥者體溫和肝功能可

16、恢復(fù)。該類(lèi)病人不能再次使用甲基多巴。甲基多巴慎用于有肝臟疾病和肝功能不全的病人。5服用甲基多巴出現(xiàn)水腫或體重增加的病人，可用利尿劑治療。一旦水腫進(jìn)行性加重或有心衰跡象應(yīng)停服本品。6透析過(guò)程中甲基多巴被排出體外，將偶有血壓回升現(xiàn)象。7患有嚴(yán)重雙側(cè)腦血管病者，若服藥過(guò)程中發(fā)生不自主性舞蹈癥，須立即停藥。8甲基多巴可以影響下列試驗(yàn)室的檢查值：磷酸鎢酸鹽法測(cè)尿酸；苦味酸鹽法測(cè)肌酐；比色法測(cè)SGOT。9甲基多巴可使熒光法測(cè)定尿樣本中的兒茶酚胺假性升高，干擾嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷。10嗜鉻細(xì)胞瘤者慎用,硝酸甘油,作用于氧化亞氮合酶，可同時(shí)擴(kuò)張動(dòng)脈和靜脈，降低前后負(fù)荷，主要用于合并心力衰竭和急性冠脈綜合征時(shí)高血壓急癥的降壓治療。起始劑量510g/min靜脈滴注，每510分鐘增加滴速至維持劑量205