放射性藥物及應(yīng)用

1、放射性藥物及應(yīng)用 radiopharmaceuticals and its applications,核素”-原子序數(shù)、原子質(zhì)量數(shù)、能級(jí)均相同的一類元素叫核素,同一元素可有多種核素 “核衰變”-不穩(wěn)定的原子會(huì)自行調(diào)整核子的比例，通過釋放射線帶走能量，從而達(dá)到穩(wěn)定，這一過程叫做核衰變。 “半衰期”-放射性核素的衰變是不斷減少原子核數(shù)，減少到原來的一半所需要的時(shí)間叫半衰期,放射性活度”放射性物質(zhì)的計(jì)量單位，表示放射性核素的衰變率，單位時(shí)間內(nèi)，放射性物質(zhì)核衰變的次數(shù)稱為放射性活度，通常用A表示。 放射性活度的單位 國際單位制（SI)貝可勒爾，簡稱貝可（Becqerel)，用符號(hào)Bq表示，1 Bq為1

2、秒內(nèi)1次衰變。核 醫(yī)學(xué)應(yīng)用中，以貝可為單位往往嫌小，常用兆貝可（M Bq)來描述活度的大小：1 M Bq=106 Bq 居 里（Curie)是最常用的放射性活度專用單位，記作Ci,在核醫(yī)學(xué)中，以居里為單位往往嫌大，常用的為毫居（m Ci)、微居（ Ci） 1 Ci=1103 m Ci=1106 Ci 1 Ci=3.71010 Bq 1m Ci=37MBq,放射性藥物（radiopharmaceutical） 是一種特殊的診斷和治療用的放射性藥物，它可以是單一核素，也可以是核素標(biāo)記的化合物。 放射性藥物是核醫(yī)學(xué)的兩大必備條件之一 放射性藥物與核醫(yī)學(xué)儀器共同組成核醫(yī)學(xué)的兩大支柱 核醫(yī)學(xué)的發(fā)展與兩大

3、支柱密切相關(guān),放射性藥物與普通藥物的區(qū)別,對(duì)體內(nèi)診斷用放射性藥物的要求,1.是單一射線發(fā)射體 無、粒子輻射，以達(dá)到既能有效地獲取示蹤信息，又避免更多的輻射損傷 2.光子能量在100250Kev,最佳能量是在150Kev 因?yàn)樾∮?00Kev射線大部分被組織吸收，影響體表測量，而大于360Kev則難以被準(zhǔn)直器阻截，導(dǎo)致探測效率和分辨率降低，防護(hù)也困難。 3.具有適合的有效半衰期 在滿足檢查所需要的時(shí)間的前提下，有效半衰期要短，應(yīng)用短半衰期的核素，檢查時(shí)可使用較高的放射性活度，有利于提高影像質(zhì)量和檢查結(jié)果的可靠性，同時(shí)減少病人的輻射量，也便于放射性廢物的處理,有效半衰期、生物半衰期和物理半衰期 核

4、數(shù)發(fā)揮作 用的一半時(shí)間。 核數(shù)通過生物代謝減少 一半的時(shí)間。 核數(shù)不受任何理 化因素干擾減少 一半的時(shí)間 1/Te=1/Tb+1/Tp Te-有效半衰期 Tb-生物半衰期 Tp-物理半衰期,4.靶與非靶（T/NT）比值要高 放射性藥物最重要的生物學(xué)性質(zhì)就是它所具有的選擇性濃聚到靶器官的能力，T/NT值高，表明靶器官對(duì)藥物特異性攝取率高，血液清楚快，定位性能好，對(duì)病灶的分辨能力也高。一般平面顯像T/NT約為5：1，斷層顯像T/NT約為2：1 5. 體內(nèi)、外穩(wěn)定性要好 6 容易得到（標(biāo)記、生產(chǎn)流程簡單,診斷用放射性藥物多采用發(fā)射光子的核素及其標(biāo)記物。例如我們最常用的99mTc核性能優(yōu)良，為純光子發(fā)

5、射體，能量140 keV，T1/2為6.02 h、方便易得、幾乎可用于人體各重要臟器的形態(tài)和功能顯像,醫(yī)用回旋加速器和其它各種正電子顯像儀器的問世及推廣應(yīng)用，11C、13N、15O和18F等短半衰期放射性核素的應(yīng)用也逐年增多，在研究人體生理、生化、代謝、受體等方面顯示出獨(dú)特優(yōu)勢,常用的正電子核素,主要血流灌注型顯像劑 核素 正電子顯像劑 用途 13N 13N-NH3 H2O 心、腦血流測定 15O 15O-H2O 腦血流量測定 15O 15O-CO2 血流測定 15O 15O-正丁醇 血流量測定 82R 82RbCl 心肌血流量測定 62Cu 62Cu-Cu(PTSM) 心、腦血流量測定,主要

6、代謝型顯像劑 核素 正電子顯像劑 用途 18F 18F-FDG 葡萄糖代謝 11C 11C-MET 氨基酸代謝 18F 18F-FET 氨基酸代謝 11C 11C-乙酸鹽 脂肪酸代謝 11C 11C-棕櫚酸鹽 脂肪酸代謝 11C 11C-胸腺嘧啶 核酸代謝 18F 18F-FLT 細(xì)胞增殖 11C 11C-膽堿 膽堿代謝 18F 18F-膽堿 膽堿代謝 15O 15O -O2 氧代謝 18F 18F -FMISO 乏氧顯像,主要結(jié)合型顯像劑（一） 核素 正電子顯像劑 用途 18F 18F-DOPA 多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)顯像 11C 11C-CIT 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像 18F 18F- -FP-CI

7、T 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像 11C 11C-SCH23390 多巴胺D1受體顯像 11C 11C -Raclopride 多巴胺D2受體顯像 11C 11C-MSP 多巴胺D2受體顯像 18F 18F-FMSP 多巴胺D2受體顯像 18F 18F-FESP 多巴胺D2受體顯像 11C 11C-McN5652 5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像 11C 11C-WAY100635 5-羥色胺受體顯像 18F 18F-Setoperone 5-羥色胺受體顯像 11C 11C-Flumazenil 苯并二氮卓受體顯像,主要結(jié)合型顯像劑（二） 核素 正電子顯像劑 用途 18F 18F -Flumazenil 苯并二氮

8、卓受體顯像 18F 18F-FES 雌激素受體顯像 11C 11C- Deprenyl 單胺氧化酶B活性顯像 11C S-11C CGP12177 腎上腺素能受體顯像 18F 18F-Carazolol 腎上腺素能受體顯像 11C 11C-東莨菪堿 乙酰膽堿能受體顯像 11C 11C-MQNB 乙酰膽堿能受體顯像 11C 11C-煙堿 乙酰膽堿能受體顯像 11C 11C-Carfentanil 阿片受體顯像 11C 11C-Diprenorphine 阿片受體顯像 18F 18F-Cyclofoxy 阿片受體顯像 18F 18F-Haloperidol 受體顯像,18F-FDG作用機(jī)理 2-1

9、8F-2-脫氧-D-葡萄糖(18F FDG)是最常用的代謝顯像劑，其代謝途徑與天然葡萄相似。 通過載體-傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)運(yùn)輸?shù)浇M織細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶作用下催化磷酸化，變成6-磷酸- 18F- 脫氧葡萄糖(18F-FDG- PO4)，但它不象6-磷酸-葡萄糖能繼續(xù)代謝，而較長時(shí)間滯留在組織細(xì)胞內(nèi)，在葡萄糖代謝平衡時(shí)，滯留量大體上與組織葡萄糖消耗量一致，因此，18F-FDG能反映體內(nèi)葡萄糖代謝狀態(tài),對(duì)治療用放射性藥物的要求,1 電離密度大的離子發(fā)射體 一般以半衰期較長的-射線為宜，因?yàn)?粒子在組織中的電離密度大，在局部組織中所產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)一般比相同物理當(dāng)量的X線和光子大的多，而射線既無明顯治療作用

10、，又增加防護(hù)的困難，不宜使用。 2 射線能量適當(dāng)?shù)?以保證它在靶組織內(nèi)既有一定的射程，又對(duì)稍遠(yuǎn)的正常組織不致造成明顯的損傷。粒子射程太短，電離密度太大，以致有效照射范圍太小，可能造成的局部損傷難以控制，故不能使用 3 定位性能好的,4.有效半衰期 治療用有藥物效半衰期不能太短，也不宜過長，以數(shù)小時(shí)或數(shù)天比較理想。 5. 非靶器官的放射性藥物清除快的 藥物聚集并滯留在病變部位，以保證靶器官有較高的輻射吸收劑量；治療用藥物靶/非靶比值越高越好，過低的靶/非靶比值不僅對(duì)原發(fā)病變達(dá)不到有效的治療，還有可能對(duì)骨髓或其他輻射敏感的器官/組織造成潛在的致命損傷,對(duì)體外分析用的放射性藥物的要求,1 發(fā)射低能射

11、線 2 半衰期較長 3 標(biāo)記方法不改變被標(biāo)記物原有的生物活性 4 放化純度高 5 穩(wěn)定性好,放射性藥物的生產(chǎn)與制備,放射性核 素生產(chǎn),放射性藥物,臨床應(yīng)用,質(zhì)量控制,標(biāo)記,常用的放射性核素的來源,由反應(yīng)堆（Reactor）生產(chǎn) 加速器（Accelerator）生產(chǎn) 核素發(fā)生器（Generator)生產(chǎn) 天然提煉,反應(yīng)堆（reactor）:主要工具,主要優(yōu)點(diǎn)：可制備的放射性核素品種多、活度大、成本低，富中子核素，有載體，價(jià)格低,是醫(yī)用放射性核素的主要來源 （1）從核燃料的裂變中分離提?。?35U裂變產(chǎn)物中提取），如99 Mo、90Sr、131I、137Cs、133Xe等 （2）利用反應(yīng)堆強(qiáng)大的中

12、子流輻照靶核，故最常用的核反應(yīng)為中子俘獲反應(yīng) 缺點(diǎn)：常伴有-衰變，不利于制備診斷用放射性藥物，核反應(yīng)產(chǎn)物與靶核大多數(shù)屬同一元素，化學(xué)性質(zhì)相同，難以得到高比活度的產(chǎn)品,加速器生產(chǎn),將帶電粒子（質(zhì)子、氘核、粒子）加速到一定能量，轟擊靶核而發(fā)生核反應(yīng)，從而獲得放射性核素，核素屬于貧中子核素，無載體，價(jià)格高 優(yōu)點(diǎn)：1.靶核與生成核的原子序數(shù)不同，故便于用化方法分離、無載體即為高比活度核素；2.由于入射離子是帶電粒子，所生成的都是缺中子核素，衰變時(shí)多是電子俘獲或發(fā)射正電子而不發(fā)射-離子，使用時(shí)有助于探測定位，病人接受輻射劑量小。 多為短壽(T1/2 10h)、超短壽(T1/21h) 核素,放射性核素發(fā)生

13、器,99Mo-99mTc發(fā)生器 188W-188Re發(fā)生器 82Sr-82Rb發(fā)生器 68Ge-68Ga發(fā)生器 81Rb-81mKr發(fā)生器 是一種從長T1/2的母體核素分離出短T1/2的子體核素的一種生產(chǎn)核素的裝置,特點(diǎn)：母體不斷轉(zhuǎn)化、用化學(xué)分離法獲取子體，子體不斷生長又不斷衰變，直至達(dá)到平衡，用合適的淋洗劑可定時(shí)從柱中獲得無載體子體核素；將這種從放射性核素母子體系中周期性地分離出放射性子體的裝置。又稱“母?！薄?99Mo-99mTc發(fā)生器 99Mo（T1/2=2.7d） 99mTc (T1/2=6h) 母體核素 子體核素,裂變型發(fā)生器：Al2O3 凝膠型發(fā)生器：ZrMoO3,放射性藥物的質(zhì)量

14、管理,質(zhì)量管理： 包括質(zhì)量保證（Quality assurance, QA）和質(zhì)量控制（Quality control, QC,物理性質(zhì)檢測,性狀：色澤、澄清度、有無沉淀； 放射性核純度：放射核素純度99 放射性核純度：指特定放射性核素的放射性占總放射性的百分?jǐn)?shù)。 測定方法： 能譜法； 屏蔽法 ； 半衰期法 放射性比活度：指某一純的元素或化合物中，單位質(zhì)量所含的放射性活度，單位是MBq/g(m Ci/ g,放射化學(xué)純度的測定,1.pH值 理想的pH值 2.化學(xué)純度 3.放射化學(xué)純度 所需的化學(xué)形式的放射性活度與樣品的總放射性活度之比值，同一放射性核素的其他化學(xué)形式的化合物都是放射化學(xué)雜質(zhì)；會(huì)增

15、加本底，減少靶組織的攝取，影響各項(xiàng)檢查結(jié)果，也可能使受檢者增加不必要的照射，最常用的檢測方法是紙層析法，一般要求防化純度95,4.載體含量 載體：是指放射性示蹤劑混合一起的同一化學(xué)形式的非標(biāo)記物質(zhì)，它載帶此示蹤劑參加生理生化過程，載體含量的多少反映了放射性藥物的比活度，載體含量過多即比活度過低，直接影響各項(xiàng)檢查結(jié)果。 5.穩(wěn)定性 影響穩(wěn)定性的原因：儲(chǔ)存過程中溶劑的化學(xué)因素或溫度，PH值等的變化以及光照、輻射分解等,生物學(xué)鑒定 (biological evaluation,1) 經(jīng)無菌處理（熱壓滅菌或過0.22m微 孔濾膜）后按藥典規(guī)定檢驗(yàn)合格 (2) 經(jīng)熱源試驗(yàn)（按藥典）合格 (3) 新藥需先

16、做動(dòng)物試驗(yàn)及臨床藥理基地試驗(yàn) 確認(rèn)合格 以上化學(xué)及生物學(xué)QC（現(xiàn)大多由核藥房進(jìn)行,洗脫液的質(zhì)量控制,1外觀呈無色透明液。 2.PH值4.5-7.5. 3.99Mo 含量測定。99Mo可增加對(duì)病人的輻射吸收劑量 、影響顯像質(zhì)量，其含量應(yīng)低于0.1%。 4Al含量測定。Al可影響放射性藥物的標(biāo)記和體內(nèi)分布，如可使某些放射性藥物在肝脾中濃聚，Al含量應(yīng)低于 10 g/ml。 5載體含量。載體99Tc可由 99Mo和 99mTc衰變產(chǎn)生，其含量隨淋洗時(shí)間間隔和洗脫液放置時(shí)間增長而增高。 6. 放化純度用快速紙層析法測定，應(yīng) 98,放射性藥物使用原則,正確的藥物 正確的病人 正確的劑量 正確的時(shí)間 正確

17、的途徑,放射性藥物的正確使用,1.正當(dāng)性的判斷 ；在決定是否給病人使用放射性藥物進(jìn)行診斷或治療時(shí)，首先要作出正當(dāng)性判斷，嚴(yán)格掌握核醫(yī)學(xué)診、治的適應(yīng)證； 2最優(yōu)化分析；若有幾種同類放射性藥物可供診斷檢查用，則選擇所致輻射吸收劑量最小者；對(duì)用于治療疾病的放射性藥物，則選擇病灶輻射吸收劑量最大而全身及緊要器官輻射吸收劑量較小者；盡量使用毒性低、半衰期短、輻射劑量小的核藥； 3 在保證顯像或治療的前提下使用放射性劑量必須盡量小。 （1）診斷檢查時(shí)盡量采用先進(jìn)的測量和顯像設(shè)備。 （2） 采用必要的保護(hù) 。 4.盡量采用保護(hù)措施如：促使顯像劑快速排出，可減少輻照時(shí)間等。 5.對(duì)小兒、孕婦、哺乳婦女、育齡婦

18、女應(yīng)用放射性藥物要從嚴(yán)考慮,小兒應(yīng)用原則 由于兒童對(duì)輻射較為敏感，所以一般情況下，放射性檢查不作為首選的方法。 小兒所用的放射性活度必須較成人為少。 一般可根據(jù)年齡、體重或體表面積按成人劑量折算，也可按年齡組粗算用藥量，即1歲以內(nèi)用成人用量的20% 30 、1 3 歲用 30% 50 、3 6歲用40% 70 、6 15歲用60% 90,育齡婦女應(yīng)用原則,原則上妊娠期應(yīng)禁用放射性藥物，未妊娠的育齡婦女在需要進(jìn)行放射性檢查時(shí)，要將檢查時(shí)間安排在妊娠可能性不大的月經(jīng)開始后的10天內(nèi)進(jìn)行，即世界衛(wèi)生組織提出的 “ 十日法則 ”。哺乳期婦女應(yīng)慎用放射性檢查。必要時(shí)可參考放射性藥物在乳汁內(nèi)的有效半減期，在用藥后的5 10個(gè)有效半減期內(nèi)停止哺乳,不良反應(yīng)及其防治